蔣劉霞+傅國(guó)勝+壽曄

[基金項(xiàng)目] 國(guó)家自然科學(xué)基金（81070163/H0206）

[摘要] 目的 探討曲美他嗪對(duì)經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）術(shù)相關(guān)心肌缺血再灌注損傷及預(yù)后的影響。 方法 選擇94例擇期PCI術(shù)冠心病患者，隨機(jī)分為研究組和對(duì)照組，各47例，研究組在對(duì)照組常規(guī)治療基礎(chǔ)上于術(shù)前3d開始口服曲美他嗪至術(shù)后維持，比較兩組手術(shù)前后血清cTnI、CK-MB、MDA、CRP水平，術(shù)后12個(gè)月隨訪心血管不良事件發(fā)生情況。結(jié)果 兩組術(shù)后血清cTnI、CK-MB、MDA、CRP水平均顯著升高（P ＜0.05），但研究組術(shù)后各時(shí)點(diǎn)血清cTnI、CK-MB、MDA、CRP水平均顯著低于對(duì)照組（P ＜0.05）。經(jīng)Kaplan-Meier生存曲線法計(jì)算，研究組和對(duì)照組術(shù)后12個(gè)月無心血管不良事件，生存率分別為85.23%和64.39%（P ＜0.05）。研究組患者無明顯不良反應(yīng)。 結(jié)論 曲美他嗪對(duì)PCI術(shù)缺血再灌注造成的心肌損傷有保護(hù)作用，可減少近期心血管不良事件發(fā)生，長(zhǎng)期服用安全性好。

[關(guān)鍵詞] 曲美他嗪；經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療；缺血再灌注；心肌損傷；預(yù)后

[中圖分類號(hào)] R541[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A[文章編號(hào)] 1673-9701（2014）19-0004-04

Effect of trimetazidine for PCI were related myocardial ischemia-reperfusion injury and prognosis

JIANG Liuxia1 FU Guosheng2 SHOU Ye3

1.Dispensary for Western Medicine, Zhejiang Chinese Medical University Third Affiliated Hospital, Hangzhou 310005, China; 2.Department of Cardiology, Sir Run Run Shaw Medicine Affiliated to Medical College of Zhejiang University, Hangzhou 310016, China; 3.Department ofFunctional Check, Zhejiang Provincial Tongde Hospital, Hangzhou 310000, China

[Abstract] Objective To investigate the effect of trimetazidine on PCI, myocardial ischemia and reperfusion-related injury and prognosis. Methods A total of 94 cases of coronary heart disease patients undergoing elective PCI were randomly divided into study group and the control group , 47 cases in the control group, the study group on the basis of conventional therapy before surgery 3d start giving oral trimetazidine to maintain postoperative two groups were compared before and after surgery serum cTnI, CK-MB, MDA, CRP levels and after 12 months follow-up of cardiovascular adverse events were observed. Results The postoperative serum cTnI, CK-MB, MDA, CRP levels were significantly higher (P ＜0.05), but the study group at all time points in the postoperative serum cTnI, CK-MB, MDA, CRP levels were significantly lower in the control group (P ＜0.05). The Kaplan-Meier survival curve method , the study group and the control group after 12 months without cardiovascular adverse event rates were 85.23% and 64.39% , study group had no adverse cardiovascular event-free survival were significantly higher (P ＜0.05). Study group patients with no significant adverse reactions. Conclusion Trimetazidine has a protective effect on PCI myocardial ischemia-reperfusion injury, reducing the near future to improve the prognosis of cardiovascular adverse events , long-term use good security.

[Key words] Trimetazidine; Percutaneous coronary intervention; Ischemia-reperfusion; Myocardial injury; Prognosis

冠心病是全球致死率最高的疾病，我國(guó)冠心病的發(fā)病率逐年升高，其所導(dǎo)致的心血管不良事件甚至死亡嚴(yán)重威脅患者的生命健康。經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）是治療冠狀動(dòng)脈狹窄、阻塞所導(dǎo)致疾病的有效手段，但缺血再灌注引起的心肌損傷是常見的并發(fā)癥，并可能增加預(yù)后心血管不良事件及死亡的危險(xiǎn)性[1]。曲美他嗪是歐洲心臟學(xué)會(huì)專家組建議的一種具有抗心絞痛作用的哌嗪類衍生物，對(duì)心肌損傷具有潛在保護(hù)作用[2]。本研究對(duì)長(zhǎng)期服用曲美他嗪對(duì)PCI術(shù)后心肌缺血再灌注損傷及術(shù)后12個(gè)月內(nèi)心血管不良事件發(fā)生的影響進(jìn)行觀察，探討曲美他嗪的心肌保護(hù)作用。

1資料與方法

1.1一般資料

選擇2009年7月~2011年7月在浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第三醫(yī)院擇期行PCI術(shù)的冠心病患者。納入標(biāo)準(zhǔn)符合穩(wěn)定性心絞痛、不穩(wěn)定性心絞痛診斷；CCS心絞痛分級(jí)Ⅱ~Ⅳ級(jí)；冠狀動(dòng)脈造影提示單支或多支血管病變，至少1處狹窄≥75%；知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)前肌鈣蛋白（cTnI）＞0.03μg/L；術(shù)前已使用曲美他嗪；不能耐受氯吡格雷或阿司匹林；急性心肌梗死；先天冠狀動(dòng)脈畸形或先天性心臟病；既往風(fēng)濕性心臟病、肥厚型心肌病、Ⅲ~Ⅳ級(jí)心力衰竭；合并惡性腫瘤、急性感染、肝腎功能不全、精神障礙。剔除標(biāo)準(zhǔn)：未能成功完成PCI術(shù)患者。符合標(biāo)準(zhǔn)納入患者94例，年齡39~73歲，平均（57.93±8.37）歲，男62例，女32例。

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1.2分組及治療方法

依據(jù)服藥不同分為研究組和對(duì)照組各47例，兩組均接受常規(guī)抗凝、抗血小板、硝酸酯、他汀類、ACEI/ARB、β受體阻滯劑、鈣離子拮抗劑等藥物治療，治療組在此基礎(chǔ)上于PCI術(shù)前3d口服曲美他嗪（施維雅(天津)制藥有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20055465）20mg/次，3次/d，PCI術(shù)后長(zhǎng)期口服曲美他嗪20mg/次，3次/d。對(duì)照組僅常規(guī)治療。

1.3研究方法

兩組患者在PCI術(shù)前、術(shù)后6h、12h、24h分別抽取空腹外周靜脈血3mL,采用化學(xué)發(fā)光酶聯(lián)免疫法檢測(cè)血清cTnI、肌酸激酶同工酶（CK-MB），酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清丙二醛（MDA）、C反應(yīng)蛋白（CRP）。收集兩組臨床基線資料，包括年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)（BMI）、合并糖尿病、高血壓、高脂血癥及冠心病家族史、吸煙、心絞痛分型、CCS心絞痛分級(jí)、左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、左室舒張末內(nèi)徑（LEVDd）、左室收縮末內(nèi)徑（LVESd）。術(shù)后隨訪12個(gè)月，觀察藥物不良反應(yīng)，以再發(fā)心絞痛、心肌梗死或死亡等心血管不良事件為終點(diǎn)。

1.4診斷標(biāo)準(zhǔn)

穩(wěn)定性心絞痛診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)2007年中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)制定的“慢性穩(wěn)定性心絞痛診斷與治療指南”[3]。不穩(wěn)定性心絞痛診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)2007年中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)制定的“不穩(wěn)定性心絞痛和非ST段抬高心肌梗死診斷與治療指南”[4]。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

數(shù)據(jù)采用SPSS18.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)數(shù)資料用相對(duì)數(shù)表示，采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料進(jìn)行方差齊性檢驗(yàn)，正態(tài)分布計(jì)量資料用（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)，非正態(tài)分布采用中位數(shù)（Me）表示，采用非參數(shù)檢驗(yàn)，隨訪期間心血管無不良事件生存率采用Kaplan-Meier生存曲線法計(jì)算，組間比較采用Log-rank檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組臨床基線資料比較

兩組患者年齡、性別、BMI、心絞痛分型、CCS心絞痛分級(jí)、LVEF、LEVDd、LVESd、冠心病家族史、糖尿病、高血壓、高脂血癥、吸煙等臨床基線資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組臨床基線資料比較

2.2兩組PCI術(shù)前后血清cTnI、CK-MB、MDA、CRP比較

兩組術(shù)后血清cTnI水平均顯著升高（P＜0.05），但研究組在術(shù)后各時(shí)點(diǎn)血清cTnI水平均顯著低于對(duì)照組（P＜0.05），見表2。

兩組術(shù)后血清CK-MB水平均顯著升高（P＜0.05），但研究組在術(shù)后各時(shí)點(diǎn)血清CK-MB水平均顯著低于對(duì)照組（P＜0.05），見表3。

表3 兩組血清CK-MB水平比較（x±s,U/L,n=47）

兩組術(shù)后血清MDA、CPR水平均顯著升高（P＜0.05），但研究組在術(shù)后各時(shí)點(diǎn)血清MDA、CPR水平均顯著低于對(duì)照組（P＜0.05），見表4~5。

表5 兩組血清CRP水平比較（x±s,mg/L,n=47）

2.3兩組術(shù)后心血管不良事件發(fā)生率比較

研究組術(shù)后隨訪12~15個(gè)月，對(duì)照組術(shù)后隨訪12~14個(gè)月，術(shù)后12個(gè)月內(nèi)研究組8例發(fā)生心血管不良事件，其中再發(fā)心絞痛8例，無心肌梗死或死亡病例，對(duì)照組17例發(fā)生心血管不良事件，其中再發(fā)心絞痛14例，3例心肌梗死，無死亡病例。經(jīng)Kaplan-Meier生存曲線法計(jì)算，研究組和對(duì)照組術(shù)后12個(gè)月無心血管不良事件，生存率分別為85.23%和64.39%（χ2=5.323，P＜0.05），見圖1。

圖1 兩組生存曲線比較

2.4藥物安全性

研究組患者曲美他嗪耐受性良好，3例出現(xiàn)輕微腹脹，自行緩解，余患者無明顯不適。

3討論

冠心病患者存在1支或多支血管狹窄、阻塞導(dǎo)致心肌細(xì)胞供血不足，引起心絞痛、心肌梗死等一系列臨床癥狀，甚至猝死。PCT術(shù)通過介入的手段擴(kuò)張血管，放置支架以改善心肌血液循環(huán)，但書中球囊擴(kuò)張和支架放置過程中導(dǎo)致狹窄支和鄰近支閉塞或痙攣，擴(kuò)張壓力過大或造成血管壁損傷可能造成短暫的心肌缺血和微循環(huán)障礙，再通后還原性輔酶Ⅰ、Ⅱ氧化及黃嘌呤氧化反應(yīng)產(chǎn)生大量氧自由基，極易形成再灌注損傷導(dǎo)致心肌細(xì)胞壞死，炎癥反應(yīng)損傷也是機(jī)制之一[5-7]。實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)可見心肌損傷標(biāo)志物如cTnI、CK-MB等水平升高，發(fā)生率約為15%[8]，這種升高將在術(shù)后一段時(shí)間內(nèi)回落，心功能、心電圖并不見明顯改變，也無臨床癥狀，但心肌損傷標(biāo)志物升高的患者術(shù)后再發(fā)心血管不良事件死亡均較未升高患者明顯增加，影響中、長(zhǎng)期預(yù)后[9]。

曲美他嗪是一種哌嗪類衍生物，可以通過抑制長(zhǎng)鏈脂肪酸氧化、刺激葡萄糖氧化、改變心肌細(xì)胞有氧代謝途徑，提高氧利用率，增加三磷酸腺苷生成效率，通過減少鈣在線粒體內(nèi)積聚，抑制Ca2+平升高引起的線粒體腫脹，并促使自由基清除酶活力提高，抑制過氧化反應(yīng)，穩(wěn)定線粒體膜結(jié)構(gòu)，從而保護(hù)線粒體結(jié)構(gòu)和功能的完整，在細(xì)胞水平發(fā)揮心肌保護(hù)作用[10,11]。臨床上可應(yīng)用于心絞痛、心肌梗死、缺血性心肌病、慢性充血性心力衰竭等冠心病治療，改善心肌缺血癥狀，提高心功能，并可應(yīng)用于介入手術(shù)中。

研究組穩(wěn)定性及不穩(wěn)定性心絞痛患者在PCI術(shù)前給予曲美他嗪口服，提前儲(chǔ)備心肌抗缺氧能力，術(shù)后仍持續(xù)給藥，以保證藥物作用的維持，結(jié)果顯示，研究組和對(duì)照組臨床基線資料具有可比性，在不同治療方案下，研究組患者術(shù)后血清心肌損傷標(biāo)志物cTnI、CK-MB水平雖然仍呈現(xiàn)升高趨勢(shì)，但升高幅度遠(yuǎn)低于對(duì)照組，并且術(shù)后6h升高趨勢(shì)放緩，兩組術(shù)后12h血清CK-MB水平已逐漸回落，但研究組依然維持低于對(duì)照組的顯著優(yōu)勢(shì)。曲美他嗪術(shù)前提前服用及術(shù)后維持應(yīng)用在術(shù)后早期獲得了良好的心肌保護(hù)效果，心肌細(xì)胞壞死現(xiàn)象明顯減輕。

MDA是脂質(zhì)過氧化代謝產(chǎn)物，具有顯著的毒性作用，是反應(yīng)自由基水平和細(xì)胞損傷程度的指標(biāo)之一，PCI術(shù)后由于大量氧自由基產(chǎn)生，脂質(zhì)迅速發(fā)生過氧化反應(yīng)，MDA水平顯著升高[12]。本研究結(jié)果顯示，研究組血清MDA水平升高幅度顯著低于對(duì)照組，術(shù)后12h自由基清除能力明顯提高，MDA水平明顯下降。表明曲美他嗪在心肌缺血再灌注過程中改善心肌氧利用途徑，減少自由基的產(chǎn)生從而抑制MDA等毒性代謝產(chǎn)物生成，減少再灌注損傷，術(shù)后持續(xù)用藥能有效提高自由基清除效率，促進(jìn)心肌細(xì)胞恢復(fù)[13]。CRP是炎癥性反應(yīng)的主要標(biāo)志物，CRP參與動(dòng)脈粥樣硬化過程和冠心病的形成過程，并可以反應(yīng)急性損傷等急性反應(yīng)的發(fā)生及強(qiáng)度。有研究顯示，曲美他嗪能降低心絞痛患者CRP水平[14]。PCI術(shù)后，研究組血清CRP水平升高得到明顯的遏制，較對(duì)照組存在顯著優(yōu)勢(shì)。表明曲美他嗪有效減輕心肌細(xì)胞損傷程度。

心肌缺血再灌注損傷與預(yù)后有關(guān)，患者在心肌血運(yùn)重建后仍需抗心絞痛藥物治療，控制心絞痛癥狀的發(fā)生，曲美他嗪是一種有效的抗心絞痛藥物。國(guó)外臨床研究顯示，PTCA術(shù)后服用曲美他嗪，能減少心絞痛發(fā)作次數(shù)，也可減少PCI術(shù)后心絞痛發(fā)生率[16]。本研究在術(shù)后12個(gè)月的隨訪中發(fā)現(xiàn)，研究組持續(xù)長(zhǎng)期服用曲美他嗪，再發(fā)心絞痛累計(jì)發(fā)生率明顯低于對(duì)照組，并無更嚴(yán)重的心肌梗死或死亡病例，對(duì)照組不僅有較高的再發(fā)心絞痛累計(jì)發(fā)生率，還有3例發(fā)生心肌梗死。兩組術(shù)后12個(gè)月無心血管不良事件生存率比較，研究組顯著高于對(duì)照組，分別為85.23%和64.39%。表明曲美他嗪術(shù)后長(zhǎng)期服用能有效維持對(duì)心肌的保護(hù)作用，減少缺血性心臟事件的發(fā)生[17,18]，改善PCI術(shù)預(yù)后?？傊浪簩?duì)PCI術(shù)缺血再灌注造成的心肌損傷有保護(hù)作用，可減少近期心血管不良事件發(fā)生，長(zhǎng)期服用安全性好。

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（收稿日期：2013-11-22）

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（收稿日期：2013-11-22）

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（收稿日期：2013-11-22）

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