吳　磊，陸　超，居文政

（1.南京中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院；2.南京中醫(yī)藥大學；3.南京中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院　臨床藥理科，江蘇　南京　210029）

?

健腎片處方及制粒工藝研究

吳磊1,2，陸超1，居文政3

（1.南京中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院；2.南京中醫(yī)藥大學；3.南京中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院臨床藥理科，江蘇南京210029）

摘要：目的：研究健腎片的處方和制粒工藝.方法：以顆粒的外觀、制粒工藝的難易程度、顆粒的成型率為指標，采用單因素試驗的方法考察流化床制粒工藝；以原料粒度、黏合劑濃度、黏合劑用量為指標，以粒度、休止角、顆粒強度、硬度、脆碎度、崩解時限的綜合評分為指標，采用正交試驗優(yōu)選健腎片的工藝.結果：流化床制粒的最佳工藝為物料溫度50～60℃、噴霧壓力0.10～0.12MPa、蠕動泵轉速度40～45r·min-1；健腎片最佳處方為干膏粉粒度80目、黏合劑濃度2%、黏合劑用量為干膏粉重量的160%～190%.結論：采用流化床制粒法并對工藝進行定量化控制，可以得到質量合格的制劑.

關鍵詞：健腎片；正交試驗；流化床制粒；工藝研究

健腎片為我院自制制劑，是由黃芪、青風藤、茯苓、石韋、澤瀉、僵蠶中藥組成，含有黃酮類、生物堿類、多糖類、蒽醌類、蛋白質及氨基酸等成分.其為中藥全浸膏片[1]，具有補氣健脾，活血利水的作用，臨床用于慢性腎炎，脾腎氣虛等證，在我院臨床使用多年，療效顯著.健腎片的生產工藝復雜，成型的重現性不穩(wěn)定，常因裂片而返工.因此筆者對健腎片的處方和制粒工藝進行再研究，以提高健腎片的質量.

1　儀器與試藥

WBF-Ⅱ多功能流化床制粒包衣機（重慶英格造粒包衣技術有限公司）；YK-160搖擺顆粒機（江蘇常州市益民干燥設備廠）；槽形混合機（江蘇瑰寶集團有限公司）；ZPW21B旋轉式壓片機（上海天和制藥機械有限公司）；LB-881B崩解儀（江蘇無錫科達儀器廠）；CJY-2A片劑脆碎硬度測定儀（上海黃海藥檢儀器有限公司）.

健腎片及浸膏（自制），淀粉（藥用，安徽山河藥用輔料有限公司）.羥丙基甲基纖維素（HPMC，安徽山河藥用輔料有限公司）.

2　方法與結果

2.1制粒工藝

取健腎片干膏粉600g，用2%HPMC水溶液（1200mL）為黏合劑[2]進行噴霧制粒.選擇人工進料，將物料放入料筒內，啟動程序，使物料在料筒內呈沸騰狀態(tài).調節(jié)進風溫度、風機流量、霧化壓力、供液速度，待物料溫度至約50℃時，開始噴黏合劑漿液，控制顆粒長大程度，直到獲得大小圓整、均勻，適合壓片要求的顆粒為止.干燥顆粒，出料.以顆粒外觀、制粒難易程度和顆粒成型率（顆粒成型率＝制粒所得16～80目顆粒重量/（制粒前干膏粉重量+黏合劑重量）×100%）為評價指標，采用單因素試驗考察制粒工藝.

2.2單因素試驗考察流化床制粒工藝

2.2.1物料溫度按“2.1”項方法試驗，將物料溫度分別控制在40～50、50～60、60℃以上制粒，觀察顆粒外觀、制粒難易程度，并計算顆粒成型率，結果見表1.

表1物料溫度對顆粒質量的影響

由表1可知，制粒物料溫度控制在50～60℃時，顆粒成型率可達90%以上.由于機器的熱風加熱控制方式為簡單的“開”、“關”模式，當溫度達到設定值時應停止加熱，但加熱器仍然有余熱使空氣溫度繼續(xù)上升，反之亦然，這樣就造成溫度有一波動范圍.根據生產經驗，溫度波動太大易使顆粒粒徑分布寬，從而影響制粒質量.操作時應密切觀察物料溫度變化及流化狀態(tài)，盡量使溫度波動較小.故物料溫度控制在50～60℃最佳.

2.2.2霧化壓力按“2.1”項下方法試驗，將霧化壓力分別調成0.08、0.10、0.12、0.15、0.20MPa，噴霧制粒，觀察顆粒外觀、制粒難易程度，并計算顆粒成型率，結果見表2.

表2霧化壓力對顆粒質量的影響

由表2可知，霧化壓力在0.1～0.12MPa之間時,制得的顆粒質量較好.

2.2.3蠕動泵轉速按“2.1”項下方法試驗，將蠕動泵轉速分別設定為50、45、40、35、30、25r·min-1，噴霧制粒，觀察顆粒外觀、制粒難易程度，并計算顆粒成型率，結果見表3.

表3蠕動泵轉速對顆粒質量的影響

由表3可知，蠕動泵轉速在40～45r·min－1之間為宜.

由以上試驗可知，健腎片流化床制粒的最佳工藝為物料溫度50～60℃、噴霧壓力0.10～0.12MPa、蠕動泵轉速：40～45r·min－1.

2.3正交試驗優(yōu)選制劑處方

2.3.1正交設計根據經驗，選取原料粒度（A）、黏合劑濃度（B）和黏合劑用量（C）為考察因素，選用L9（34）正交表進行試驗.因素水平見表4.

表4因素水平

2.3.2各評價指標的測定（1）顆粒粒度、休止角、片劑硬度、脆碎度、崩解時限、重量差異的測定：參見文獻[3，4]方法.（2）顆粒強度的測定：取16～60目的顆粒5.0g，放入片劑脆碎硬度測定儀中，使用脆碎一檔，將脆碎試驗后的顆粒過60目篩，稱定60目篩上殘留重量（W），顆粒的強度值＝（W/5.0）× 100%.（3）評分方法：將各指標評分相加得多指標綜合評分.片重不足或崩解時限不合格者，計為0分；分值高，表示成型性好.數據處理及評分內容見表5.

表5數據處理及評分內容

2.3.3正交試驗結果按上述評分方法進行綜合評分，對評分結果進行方差分析，優(yōu)選最佳處方.正交試驗結果見表6；方差分析結果見表7.

由表6、表7可知，各因素影響健腎片質量的順序為C＞B＞A.其中，黏合劑用量和黏合劑濃度有顯著性影響（P＜0.05），較佳處方為A1B2C2，即干膏粉粒度80目，黏合劑濃度為為2%，黏合劑用量為干膏粉重量的160%～190%.

2.4工藝驗證試驗

根據上述試驗結果，確定健腎片處方為健腎片干膏粉粒度80目，以2%HPMC水溶液為黏合劑，用量為干膏粉量的160%～190%，采用流化床制粒法制粒，工藝為物料溫度50～60℃，霧化壓力0.10～0.12MPa，蠕動泵供液速度40～45r·min－1.在此優(yōu)化條件下制備3批健腎片，為了簡化驗證過程，從評價指標中選取顆粒粒度、強度，片劑硬度、脆碎度為指標，進行驗證試驗，結果見表8.

表6正交試驗結果

表7方差分析結果

表8工藝驗證試驗結果

驗證試驗結果表明，對制粒的處方和工藝進行定量化控制，可以得到質量合格的制劑.

3　討論

中藥浸膏片，在生產中遇到的問題較多，健腎片原制粒工藝是取干膏粉，加入適量乙醇，以搖擺式制粒機濕法制粒.筆者在放大生產時，發(fā)現此工藝存在如下問題：一是制粒過程中軟材較難濕潤，所制顆粒松散，可壓性低，片芯耐磨性較差、強度低；二是搖擺制粒機濕法制粒時，顆粒性質受人為因素影響較大，不同批次間顆粒一致性較難控制.

采用流化床制粒可通過參數設定、調節(jié)，實現制粒操作定量化，使制得的顆粒大小均勻、外觀圓整、流動性好，不同批次間顆粒性質重現性高；壓成的片劑重量差異小、硬度好、崩解迅速[5].

物料溫度是影響制粒的關鍵因素，一般無需設置，在實際操作過程中可通過調節(jié)進風溫度和風機流量來控制.因為筒內物料的溫度受制于物料的水分含量，物料的溫度隨水分含量增大而迅速降低.實際操作中必須保持水分的蒸發(fā)速度與水分的帶入速度一致，此時物料溫度則恒定在某個溫度.故若進風溫度、風機流量適宜，物料就會處于很好的流化狀態(tài)，熱交換就會處于平衡態(tài)，這將有利于制粒.

采用流化床制粒時，用適當濃度的HPMC溶液作黏合劑，易于操作，可制得均勻、流動性好的顆粒.黏合劑漿液溫度宜在50℃左右，這樣可降低其黏性和稠度，增強其霧化效果，利于顆粒成型.

參考文獻：

〔1〕張源,周琴妹,高潔.中藥半浸膏薄膜衣片的成型工藝考察[J].中國實驗方劑學雜志,2013,19(2):24.

〔2〕王風光.羥丙甲纖維素在藥物制劑研制方面的研究與應用[J].當代醫(yī)藥論叢,2014,12(3):278.

〔3〕國家藥典委員會.中華人民共和國藥典（一部）[S].2010年版.北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2010.附錄7.

〔4〕黃維安.多指標綜合研究中藥半浸膏片乙醇制粒的生產工藝[J].中成藥，1995，17（11）：3.

〔5〕龐鳳華，鄭捷，羅佩霞.一步制粒法在補腎強身片生產中的應用[J].中成藥，2006，28（4）：570.

通訊作者：居文政E-mail：xiaoleiyaoshi@163.com

基金項目：科技部重大新藥創(chuàng)制科技重大專項（No 2012ZX09303009-002）；江蘇省中醫(yī)藥領軍人才（LJ200906）；江蘇高校優(yōu)勢學科建設工程資助項目（2010）

收稿日期：2015年10月12日

中圖分類號：R282.7

文獻標識碼：A

文章編號：1673-260X（2016）02-0060-03