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[作者單位]首都醫(yī)科大學(xué)衛(wèi)生管理與教育學(xué)院/首都醫(yī)科大學(xué)圖書館，北京 100069

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)的收集

本次研究主要是收集以Web of Science核心合集和PubMed數(shù)據(jù)庫為數(shù)據(jù)來源的數(shù)據(jù)，檢索詞：“stratified medicine”、“personali*ed medicine”、“precision medicine”、“P4 medicine”和“individuali*ed medicine”，檢索日期截至到2016年6月10日，檢索文獻(xiàn)類型為Article和Review的文獻(xiàn)。

1.2 數(shù)據(jù)的處理

使用NoteExpress軟件對收集到的題錄進(jìn)行去重，從文章的標(biāo)題和摘要入手對文獻(xiàn)進(jìn)行篩選。首先排除非英文的文獻(xiàn)(數(shù)量較少，不會對術(shù)語區(qū)分帶來影響)。由于我們需要分辨的是術(shù)語的內(nèi)涵，而不需要對具體技術(shù)及相關(guān)概念在其他領(lǐng)域的發(fā)展延伸進(jìn)行討論，因此對臨床試驗、試驗技術(shù)、基礎(chǔ)研究等研究型論文以及與保險政策、商業(yè)模式等方面相關(guān)的文獻(xiàn)進(jìn)行排除，最終篩選出與概念最相關(guān)、最關(guān)鍵的文獻(xiàn)進(jìn)行細(xì)致閱讀，根據(jù)核心文章中對術(shù)語概念獨到的見解理清術(shù)語含義的異同，并運用VOSviewer軟件對研究領(lǐng)域現(xiàn)狀進(jìn)行分析。

2 結(jié)果與分析

2.1 文獻(xiàn)數(shù)量及其相關(guān)術(shù)語首次出現(xiàn)情況

根據(jù)檢索策略檢索SCI核心合集和PubMed數(shù)據(jù)庫，共檢出與這5個術(shù)語相關(guān)的17 835篇文獻(xiàn)。最早的一篇文獻(xiàn)出現(xiàn)在1971年，可以看出包括個性化醫(yī)療、分層醫(yī)學(xué)、個體化醫(yī)學(xué)、P4醫(yī)學(xué)、精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)等術(shù)語并不是新的概念，有長達(dá)45年的發(fā)展歷史。因此梳理這一系列術(shù)語的內(nèi)涵，摸清它們的發(fā)展脈絡(luò)顯得尤為重要。相關(guān)文獻(xiàn)的數(shù)量隨著年份的增長呈現(xiàn)出一個近似指數(shù)數(shù)量級增長的趨勢，可見相關(guān)研究的發(fā)展迅猛形成了醫(yī)學(xué)研究的一股熱潮。

單個檢索詞的檢索結(jié)果及第1篇文獻(xiàn)內(nèi)容結(jié)果見表1。表1顯示，術(shù)語“Personalis(z)ed medicine”擁有最多數(shù)量的文章且是最早出現(xiàn)的；而分層醫(yī)學(xué)和P4醫(yī)學(xué)出現(xiàn)較晚且其數(shù)量較少，雖展現(xiàn)出增多的發(fā)展趨勢，但受眾面仍然很小。

表1 檢索文獻(xiàn)數(shù)量及第1篇文獻(xiàn)情況

2.2 相關(guān)術(shù)語的含義和范圍

2.2.1 個性化醫(yī)學(xué)(Personalized medicine)

“個性化醫(yī)學(xué)”一詞最早出現(xiàn)在文獻(xiàn)“Can personalized medicine survive”[2]中，該文主要討論對家庭醫(yī)生發(fā)展的思考，同時也強調(diào)了醫(yī)學(xué)藝術(shù)的內(nèi)涵。之后其含義與以患者為中心的醫(yī)學(xué)理念相聯(lián)系，要求醫(yī)生引出、理解患者的觀點并作出回應(yīng)[3]。隨著人類基因組計劃的完成，“個性化醫(yī)學(xué)”概念圍繞基因組學(xué)等新興技術(shù)的發(fā)展，外延不斷擴大，對疾病的產(chǎn)生原因和治療方案有了更深刻的理解，個性化醫(yī)學(xué)的概念幾乎涉及所有方面。Sebastian S等[4]通過文獻(xiàn)回顧，總結(jié)了該術(shù)語的使用范圍并提出一個清晰的定義：個性化醫(yī)學(xué)是利用生物信息和生物標(biāo)記在疾病分子水平的途徑、遺傳學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)和代謝組學(xué)方面尋求改進(jìn)分層和醫(yī)療保健的時機。該定義詳細(xì)描述了個性化醫(yī)學(xué)的研究范圍和目的。

目前官方普遍接受的定義[5]是歐洲藥品局(EMA)提出的“給正確的患者正確的治療，每種藥在正確的時間被給予適當(dāng)?shù)膭┝?。”和美國食品和藥物管理?FDA)的定義：“根據(jù)患者的特點、需求和病人的選擇在治療的所有階段為其量身裁定治療方案，包括預(yù)防、診斷、治療和后續(xù)的?！?/p>

2.2.2 個體化醫(yī)學(xué)(Individualized medicine)

榮譽是一種認(rèn)可。榮譽背后，蘊含的是中國水務(wù)公司“為社會提供清潔安全水源”的執(zhí)著追求，以及打造“中國水務(wù)行業(yè)第一品牌”的堅定信念。

“個體化醫(yī)學(xué)”一詞最早的含義是醫(yī)生在為患者診治時應(yīng)幫助患者、關(guān)愛患者，并且在診治時依靠所學(xué)的知識、積累的經(jīng)驗以及直覺而不是僅靠計算機等醫(yī)學(xué)檢查手段[6]。隨著人類基因組計劃的完成和藥物基因組學(xué)的發(fā)展，個體化醫(yī)學(xué)的醫(yī)學(xué)前景被提出，主要是指基于遺傳信息預(yù)測個體對疾病的易感性從而促進(jìn)預(yù)防以及根據(jù)基因選擇對病人最佳的藥物[7]。在隨后的各項研究中，個體化醫(yī)學(xué)與術(shù)語個性化醫(yī)療被認(rèn)為可交替使用[8-9]，主要描述的是利用基因和生物信息的差異提高診斷，以及針對患者個體的需要調(diào)整治療，依靠的是新興的醫(yī)學(xué)技術(shù)，如藥物基因?qū)W、分子免疫學(xué)和干細(xì)胞組織工程等有針對性地干預(yù)疾病，并在癌癥研究、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、成像技術(shù)、心血管疾病等各領(lǐng)域都有研究。

2.2.3 精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)(precision medicine)

“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”一詞最早出現(xiàn)在Wei LY[10]的文章“Scientific advance in acupuncture”中，指病變穴位針刺療法要求針刺位置必須精準(zhǔn)。其進(jìn)入科學(xué)詞典是在2008年由Clayton C表述的，意在指分子診斷使醫(yī)生的診斷更加準(zhǔn)確[11]。但是這個概念并未得到重視，直到2011年美國國家委員會的“走向精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)報告”中提出，它認(rèn)為精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)是根據(jù)每個患者的特點進(jìn)行醫(yī)療的剪裁，并不是為每個患者創(chuàng)造藥物和醫(yī)療設(shè)備，而是根據(jù)患者對疾病的易感性、對疾病發(fā)展的預(yù)斷情況及其對特殊治療方法的反應(yīng)，將他們分為不同的亞群。它是以為每一個人提供最合適的醫(yī)療保健為目標(biāo)，運用先進(jìn)醫(yī)學(xué)技術(shù)開發(fā)疾病知識網(wǎng)絡(luò)和新的疾病分類法[12]。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的短期目標(biāo)是專注于癌癥，長期目標(biāo)是生成適用于整個范圍健康和疾病的知識。癌癥的研究將會給其他領(lǐng)域提供一個強大的框架，從而加快精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)在其他領(lǐng)域的應(yīng)用，同時其對更好評估疾病風(fēng)險，了解疾病的機制和最優(yōu)的預(yù)測治療更多的疾病有很多好處[13]。

2.2.4 分層醫(yī)學(xué)(stratified medicine)

“分層醫(yī)學(xué)”由Trusheim MR等[14]于2007年提出，是指通過臨床生物標(biāo)志物將病人分為不同的群體，針對不同群體實施不同的治療，并提出分層醫(yī)學(xué)是傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)與個性化醫(yī)學(xué)兩個領(lǐng)域的中間領(lǐng)域，是在傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)體格檢查、臨床觀察、實驗室檢測等基礎(chǔ)上增加一個臨床生物標(biāo)志物評估步驟，從而使患者與特定的治療方案相關(guān)聯(lián)。Jorgensen, J.T[15]繼承了前者的觀點并認(rèn)為這樣分組給予病人最佳的治療方案會達(dá)到最好的醫(yī)療結(jié)果；同時提出分層醫(yī)學(xué)通常與藥物和藥物診斷實驗相聯(lián)系，認(rèn)為分層醫(yī)學(xué)即是當(dāng)下用來描述個性化醫(yī)學(xué)的術(shù)語。隨著分層醫(yī)學(xué)研究的深入，其理念的應(yīng)用也在擴大，目前在癌癥、心血管病以及精神領(lǐng)域等都有相關(guān)研究?？偨Y(jié)學(xué)者對分層醫(yī)學(xué)的研究，我們發(fā)現(xiàn)分層醫(yī)學(xué)是結(jié)合了生物標(biāo)志物、診斷測試等手段的根據(jù)患者的生物特點和檢測結(jié)果將之分為不同的亞群，并且通常與藥物相關(guān)聯(lián)。通過文獻(xiàn)計量發(fā)現(xiàn)，分層醫(yī)學(xué)研究雖然有很多國家參與，但主要集中在歐洲國家。

2.2.5 P4醫(yī)學(xué)(P4 medicine)

“P4醫(yī)學(xué)”是由Hood[16]于2008年提出的，他認(rèn)為P4醫(yī)學(xué)指的是預(yù)測性、預(yù)防性、個體化、參與性的醫(yī)學(xué)模式，融合了疾病、新的檢測方法、可視化技術(shù)與計算工具。基于Hood的P4理論，Gabriella P[17]提出在腫瘤學(xué)領(lǐng)域應(yīng)該增加心理和認(rèn)知分析的理念。Leroy H[18]總結(jié)了P4醫(yī)學(xué)的醫(yī)學(xué)理念，認(rèn)為P4醫(yī)學(xué)能夠?qū)膊C制提供深度見解，對患者的復(fù)雜疾病進(jìn)行分層，反對藥物阻抗匹配不同的亞型；同時認(rèn)為P4醫(yī)學(xué)可以提供新的藥物途徑和生成用于評估的健康指標(biāo)，其主要目標(biāo)是量化健康和疾病。而Nicola LB[19]提出了一個P6醫(yī)學(xué)的概念，增加了公共的含義，意味著社區(qū)合作、自我關(guān)懷、共同創(chuàng)造、合作生產(chǎn)，并通過使用互聯(lián)網(wǎng)技術(shù)達(dá)到共同的發(fā)展。

2.2.6 概念的討論

梳理以上相關(guān)術(shù)語的內(nèi)涵，結(jié)果如圖1所示。

圖1 相關(guān)術(shù)語間的關(guān)系

從圖1可以發(fā)現(xiàn)，個性化醫(yī)學(xué)的含義雖然隨著新技術(shù)的出現(xiàn)在不斷擴大，但其概念具有囊括性，包括醫(yī)學(xué)的整個階段且是醫(yī)學(xué)發(fā)展的最終目標(biāo)。同時由于人類想要實現(xiàn)個性化醫(yī)學(xué)這一目標(biāo)是一步一步向前邁進(jìn)的過程，因此其他術(shù)語的出現(xiàn)可以被看作是邁向個性化醫(yī)學(xué)這一目標(biāo)中的一個步驟或是一種理念。個體化醫(yī)學(xué)與個性化醫(yī)學(xué)這兩個術(shù)語的出現(xiàn)都與醫(yī)學(xué)藝術(shù)和關(guān)愛患者的思想有關(guān)，并且之后的研究中這兩個術(shù)語經(jīng)常交替使用含義趨于一致，因此在這里考慮2個概念的含義相同。

人們經(jīng)常認(rèn)為精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)是個性化醫(yī)學(xué)的替代詞，但是根據(jù)美國精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)報告中精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)發(fā)展戰(zhàn)略，它實際上是用精準(zhǔn)一詞描述了運用基因組學(xué)和分子診斷等先進(jìn)技術(shù)根據(jù)臨床數(shù)據(jù)重新分類疾病，所以與分層醫(yī)學(xué)具有相近的含義，Anna P等[5，20]也持相似觀點。同時由于分層醫(yī)學(xué)的出現(xiàn)主要是與藥物相關(guān)，雖在之后含義有所擴大，但是其范圍相對較窄。P4醫(yī)學(xué)更多的是一種醫(yī)學(xué)理念，是一種醫(yī)學(xué)范式的提出，它強調(diào)了患者的主動性，同時由于其對健康的量化與分層含義，因此同精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)有部分重疊。

2.3 研究領(lǐng)域情況分析

由于精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)是整體個性化醫(yī)學(xué)目標(biāo)的一個步驟，是個性化醫(yī)學(xué)理念在這個時代的應(yīng)用，因此我們需要對整體的發(fā)展脈絡(luò)進(jìn)行研究從而了解研究整體情況。用布爾邏輯運算符“OR”連接所有檢索詞，檢索PubMed數(shù)據(jù)庫，共檢出15 869篇文獻(xiàn)，運用VOSviewer軟件進(jìn)行分析。

對題錄的題目和摘要的詞組進(jìn)行分析的結(jié)果如圖2所示。從圖2可看出，腫瘤、化學(xué)療法、細(xì)胞、糖尿病、藥物基因組學(xué)、變異體等詞是研究熱點。整體研究分為公共政策等相關(guān)領(lǐng)域、腫瘤研究和基因組學(xué)技術(shù)領(lǐng)域三大部分，這3個部分存在一定的融合趨勢。藥物基因組學(xué)部分的主要研究方向是糖尿病、變異體、單核苷酸多態(tài)性等，而腫瘤的方向主要由化學(xué)療法，受體研究、生存時間等組成，公共政策方面涉及有原則、法律、數(shù)據(jù)資源等方面，其中的分子影響學(xué)、細(xì)胞研究等起到了橋梁的作用。

圖2 精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)題錄的題目和摘要的詞組

3 對我國醫(yī)學(xué)發(fā)展的啟示

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)發(fā)展的脈絡(luò)是由基因組學(xué)技術(shù)的發(fā)展而提出的為患者制定個性化醫(yī)療策略的一種醫(yī)學(xué)構(gòu)想，隨后運用基因技術(shù)進(jìn)行了疾病診治方面的研究。但是隨著研究深入，發(fā)現(xiàn)個性化醫(yī)學(xué)存在著一些矛盾，一個好的治療方式都被定義為個性化的，個性化醫(yī)學(xué)在臨床實踐中根據(jù)個體選擇藥物很難實現(xiàn)[5]。由于矛盾的存在以及分子診斷等先進(jìn)技術(shù)的發(fā)展，提出了將人口分層重新定義疾病的戰(zhàn)略，即精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)或分層醫(yī)學(xué)，從而希望通過這個步驟使患者的診斷更精確并最終實現(xiàn)個性化醫(yī)療的目標(biāo)。

3.1 需要國家頂層設(shè)計與科學(xué)決策

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展具有整體的戰(zhàn)略思想，是順應(yīng)時代和科技發(fā)展需求的對醫(yī)學(xué)研究的系統(tǒng)整合，因此我國在精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展過程中需要國家的頂層設(shè)計。腫瘤、糖尿病等作為全世界的研究熱點，需要主動研究，同時也需要根據(jù)我國疾病譜的特點和科研實力進(jìn)行科學(xué)決策，制定符合我國國情的長期目標(biāo)和短期目標(biāo)，分階段完成相關(guān)科學(xué)研究并及時根據(jù)研究情況調(diào)整發(fā)展戰(zhàn)略，做好基礎(chǔ)研究向臨床的轉(zhuǎn)化，向個性化醫(yī)學(xué)的方向發(fā)展。

3.2 整合科研體系

由于精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究是多學(xué)科交融的一個新興醫(yī)學(xué)發(fā)展領(lǐng)域，各個領(lǐng)域之間存在技術(shù)壁壘、多元數(shù)據(jù)難以融合、資源難以共享等問題，這就需要國家整合科研體系，打破研究者之間的技術(shù)鴻溝，通過調(diào)動整體的力量實現(xiàn)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)發(fā)展的戰(zhàn)略。

3.3 形成以病人個體為中心的醫(yī)學(xué)范式

個體作為復(fù)雜的系統(tǒng)對致病因子做出的反應(yīng)是一種整體的狀態(tài)，基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究的進(jìn)展對醫(yī)學(xué)的發(fā)展和疾病的診治固然重要，但并不是完全擺脫傳統(tǒng)的診療模式而僅依據(jù)理性化的實驗數(shù)據(jù)，需要將循證醫(yī)學(xué)與基礎(chǔ)研究相結(jié)合以提高診療效果，強調(diào)病人在整個醫(yī)療過程中的參與性，形成一種良性的醫(yī)生與病人間的溝通機制，從而保證醫(yī)學(xué)的和諧發(fā)展。