郭涌斐，孫　懿，趙　欣，蒲小平

(北京大學(xué)藥學(xué)院分子與細(xì)胞藥理學(xué)系，北京　100191)

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DJ-1蛋白對(duì)線粒體的功能調(diào)節(jié)在帕金森病中的作用

郭涌斐，孫懿，趙欣，蒲小平

(北京大學(xué)藥學(xué)院分子與細(xì)胞藥理學(xué)系，北京100191)

中國(guó)圖書(shū)分類號(hào): R-05; R329．24; R341; R394．2; R745.702.2

摘要:線粒體功能障礙在帕金森病( Parkinson’s disease， PD)發(fā)生過(guò)程中非常重要，DJ-1蛋白可以參與線粒體的功能調(diào)節(jié)，從而維持線粒體的正常功能。DJ-1基因突變及功能喪失時(shí)，則會(huì)導(dǎo)致線粒體復(fù)合物I活性和線粒體膜電位降低、線粒體斷裂以及線粒體自噬等狀況的出現(xiàn)，進(jìn)而損傷神經(jīng)元，引發(fā)PD。該文針對(duì)DJ-1蛋白對(duì)線粒體的功能調(diào)節(jié)在PD中的作用進(jìn)行簡(jiǎn)要綜述。

關(guān)鍵詞:DJ-1;線粒體;帕金森病;線粒體復(fù)合物I;線粒體自噬;氧化應(yīng)激;線粒體穩(wěn)態(tài)

發(fā)，E-mail: guoyongfei08@126．com;蒲小平( 1956－)，女，博士，教授，博士生導(dǎo)師，主要研究方向:新藥藥理學(xué)，通訊作者，E-mail: pxp2020@126．com

帕金森病( Parkinson’s disease，PD)是一種常見(jiàn)的多發(fā)于老年人的神經(jīng)退行性疾病，其發(fā)病率與年齡呈正相關(guān)［1］。PD臨床表現(xiàn)的運(yùn)動(dòng)癥狀主要是靜止性震顫、運(yùn)動(dòng)遲緩、肌強(qiáng)直等，此外還會(huì)出現(xiàn)如認(rèn)知功能下降、情緒障礙等非運(yùn)動(dòng)癥狀。神經(jīng)病理學(xué)特征包括是黑質(zhì)以及紋狀體的多巴胺( dopamine，DA)能神經(jīng)元變性缺失以及路易小體( lewy body)的形成［1］。目前關(guān)于PD具體發(fā)病機(jī)制的探索仍在繼續(xù)，研究證實(shí)，環(huán)境和遺傳等因素與其發(fā)病有著密切的關(guān)系?，F(xiàn)有的臨床治療只能緩解癥狀，卻不能阻止或逆轉(zhuǎn)疾病的進(jìn)程。

近年來(lái)，在關(guān)于PD發(fā)病機(jī)制的探討中，線粒體在其中的作用越來(lái)越引人注目。DJ-1基因突變與常染色體隱性的家族性PD有關(guān)，而DJ-1蛋白對(duì)于維持線粒體形態(tài)和功能又起著重要的作用?，F(xiàn)將從DJ-1蛋白對(duì)線粒體的功能調(diào)節(jié)在PD中的作用進(jìn)行綜述。

1　DJ-1是PD的致病基因

DJ-1是于1997年首次被發(fā)現(xiàn)的絲裂原依賴性癌基因。該基因全長(zhǎng)約24kb，位于人染色體lp36．2-lp36．3，有8個(gè)外顯子，其中外顯子1A和1B的mRNA被選擇性剪切，因此不編碼蛋白質(zhì)［2］。其他2-7號(hào)外顯子能編碼DJ-1蛋白。DJ-1蛋白由189個(gè)氨基酸組成，含7個(gè)β折疊和9個(gè)α螺旋，并以同源二聚體的形式存在，其分子質(zhì)量約20 ku，小鼠DJ-1基因與人DJ-1的基因同源性高達(dá)90%。DJ-1蛋白在外周組織、神經(jīng)元以及膠質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)較多，在小腦、下丘腦和嗅球中表達(dá)更多［3］。在亞細(xì)胞定位中，部分DJ-1分布在線粒體基質(zhì)和膜間隙中［2］。DJ-1蛋白的功能極其豐富，參與了機(jī)體內(nèi)多種生理病理活動(dòng)，包括抗氧化應(yīng)激、蛋白酶活性、轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)和信號(hào)通路調(diào)節(jié)、分子伴侶以及腫瘤生成和遷移過(guò)程等［4］。

DJ-1基因在PD人群中的突變率約為1%［5］。目前，研究人員已經(jīng)發(fā)現(xiàn)DJ-1有11種突變，大片段缺失和點(diǎn)突變占主要部分。而這些突變又和常染色體隱性遺傳的早發(fā)PD有關(guān)。例如在荷蘭早發(fā)PD家系中發(fā)現(xiàn)DJ-1基因中出現(xiàn)一種14kb的大片段缺失，在意大利早發(fā)PD家系中發(fā)現(xiàn)DJ-1基因的1個(gè)L166P的點(diǎn)突變［6］。正常的DJ-1蛋白是以同源二聚體的形式存在，發(fā)生突變時(shí)則會(huì)以極不穩(wěn)定的單體形式存在( Fig 1，2)，這種單體會(huì)在泛素-蛋白酶體通路作用下被迅速降解失活，繼而減弱其抗氧化應(yīng)激的能力，增加了氧化應(yīng)激對(duì)神經(jīng)元的損傷［7］。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，DJ-1基因敲除小鼠黑質(zhì)部分的多巴胺能神經(jīng)元反映出的氧化應(yīng)激損傷有明顯增強(qiáng)，而氧化應(yīng)激損傷又與神經(jīng)元死亡以及PD的發(fā)生有關(guān)。此外，研究證實(shí)，DJ-1基因敲除小鼠在氧化應(yīng)激損傷之下會(huì)出現(xiàn)PD患者出現(xiàn)的視網(wǎng)膜形態(tài)學(xué)異常和生理機(jī)能障礙，且這種癥狀會(huì)隨著小鼠年齡增長(zhǎng)而持續(xù)加重［8］。

Fig 1 Structure of DJ-1 monomer

Fig 2 Structure of DJ-1 dimer［41］

2　線粒體與PD

線粒體為細(xì)胞提供“動(dòng)力”，它可以通過(guò)氧化磷酸化生成ATP，為細(xì)胞正常生命活動(dòng)提供能量。另外，線粒體還與維持細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)、信號(hào)傳導(dǎo)、氧自由基的生成以及介導(dǎo)細(xì)胞凋亡密不可分［9］。線粒體功能低下與PD密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，PD患者腦內(nèi)及外周血細(xì)胞的線粒體能量代謝存在明顯異常的表現(xiàn)［10］，PD患者中還出現(xiàn)活性氧生成增多，線粒體復(fù)合物活性降低等現(xiàn)象。這些現(xiàn)象造成細(xì)胞內(nèi)外離子失衡和線粒體膜電位變化，促使線粒體膜通透性轉(zhuǎn)運(yùn)孔開(kāi)放，細(xì)胞色素C( cytochrome C，Cyt C)、凋亡誘導(dǎo)因子等小分子蛋白釋放到細(xì)胞質(zhì)，進(jìn)一步激活與Caspase-9相關(guān)的凋亡途徑。此外，電壓依賴性Ca2 +通道在線粒體膜電位下降的刺激下開(kāi)放，致使Ca2 +急劇內(nèi)流，Caspase-2在細(xì)胞內(nèi)Ca2 +濃度升高的情況下被激活。Caspase-9和Caspase-2使細(xì)胞凋亡下游通路進(jìn)一步活化，導(dǎo)致線粒體膜破裂，神經(jīng)細(xì)胞發(fā)生凋亡［11－12］。此外，由于線粒體蛋白在細(xì)胞質(zhì)中完成合成后轉(zhuǎn)運(yùn)至線粒體的過(guò)程需要ATP的支持，因此當(dāng)線粒體出現(xiàn)功能障礙時(shí)則會(huì)使ATP供應(yīng)減少，從而積聚大量異常蛋白質(zhì)。目前體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)研究表明，線粒體復(fù)合體I活性降低還能導(dǎo)致α-synuclein蛋白聚集及陽(yáng)性包涵體產(chǎn)生［13］，進(jìn)而導(dǎo)致神經(jīng)元的死亡。因此，線粒體形態(tài)異常與功能障礙就很有可能成為疾病發(fā)生的原因。

自從發(fā)現(xiàn)PD患者線粒體功能異常以來(lái)，關(guān)于引發(fā)其異常的誘因研究也不少。比如編碼線粒體蛋白的基因突變能直接或間接地影響線粒體的功能從而引發(fā)家族性PD;α-synuclein等蛋白的大量異常積聚也會(huì)影響線粒體的功能，從而引發(fā)PD。影響線粒體電子傳遞鏈功能的神經(jīng)毒素，如1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶( 1-methyl-4-phenyl-1，2，3，6-tetrahydropyridine chloride，MPTP)也能夠引起PD的發(fā)生［14］。但是到目前為止，導(dǎo)致PD患者線粒體功能異常的機(jī)制還不是十分明確，DJ-1蛋白對(duì)線粒體功能的作用已成為目前PD發(fā)病機(jī)制的研究熱點(diǎn)之一。

3　DJ-1蛋白參與調(diào)節(jié)線粒體功能

目前研究結(jié)果認(rèn)為，DJ-1蛋白主要是在抗氧化應(yīng)激、抗細(xì)胞凋亡以及引發(fā)自噬等方面發(fā)揮非常重要的作用［15］。DJ-1蛋白發(fā)揮功能主要是通過(guò)包括充當(dāng)活性氧清除劑和自噬等在內(nèi)的幾種機(jī)制來(lái)實(shí)現(xiàn)的［16－18］。已有的研究結(jié)果顯示，從PD患者和DJ-1基因敲除小鼠中發(fā)現(xiàn)的線粒體功能障礙主要有兩種:線粒體復(fù)合物I的活性降低、線粒體膜電位降低［19－20］。DJ-1基因敲除小鼠以及細(xì)胞中還觀察到斷裂的線粒體［21］。雖然已經(jīng)有很多關(guān)于DJ-1蛋白可作為蛋白酶和分子伴侶等發(fā)揮作用的研究，但是針對(duì)DJ-1蛋白在線粒體中的具體作用機(jī)制，目前的研究還處于初級(jí)階段［22］，本文歸納幾種可能介導(dǎo)DJ-1蛋白參與調(diào)節(jié)線粒體功能的機(jī)制。

3．1DJ-1參與線粒體穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)DJ-1蛋白和線粒體有著很密切的關(guān)系，正常情況下DJ-1蛋白主要位于細(xì)胞質(zhì)，少部分存在于細(xì)胞核與線粒體中。DJ-1蛋白不僅在線粒體有分布，還能對(duì)部分線粒體相關(guān)蛋白進(jìn)行轉(zhuǎn)錄調(diào)控。雖然DJ-1蛋白在線粒體的分布較少，但定位于線粒體的DJ-1蛋白表現(xiàn)出的細(xì)胞保護(hù)作用卻強(qiáng)于定位于胞質(zhì)和細(xì)胞核的DJ-1蛋白［23］。

氧化應(yīng)激時(shí)，DJ-1蛋白的等電點(diǎn)( isoelectric point，pI)會(huì)降低，出現(xiàn)酸性遷移，因此可以認(rèn)為DJ-1蛋白對(duì)于細(xì)胞的氧化應(yīng)激具有敏感性。之前的研究發(fā)現(xiàn)DJ-1蛋白可作為活性氧清除劑，在體外細(xì)胞模型中能通過(guò)自身氧化清除過(guò)氧化氫［24］，從而保護(hù)線粒體免受損傷。另外，在氧化應(yīng)激刺激下，DJ-1蛋白不僅可以通過(guò)氧化自身的Cys106而阻止細(xì)胞凋亡通路的激活［2］，還可以通過(guò)降低p53的轉(zhuǎn)錄活性使得Bax的蛋白表達(dá)下降，繼而抑制Bax-caspases凋亡通路，達(dá)到保護(hù)線粒體功能的作用［25］。DJ-1蛋白的過(guò)表達(dá)有保護(hù)細(xì)胞的作用，它還能夠使細(xì)胞對(duì)毒素的耐受程度增強(qiáng)，減少對(duì)線粒體的損傷。

有研究發(fā)現(xiàn)在氧化應(yīng)激等刺激下，DJ-1蛋白會(huì)向線粒體轉(zhuǎn)位［26］以保持線粒體復(fù)合物I活性，同時(shí)也發(fā)現(xiàn)DJ-1蛋白是直接與線粒體復(fù)合物I的亞基NDUFA4和ND1結(jié)合而共定位于線粒體內(nèi)膜( Fig 3)。NDUFA4是線粒體復(fù)合物I的輔助亞基，由核基因編碼并定位于線粒體內(nèi)膜的外周蛋白上。ND1，即線粒體NADH脫氫酶亞基1，是在線粒體內(nèi)由線粒體翻譯裝置合成的。此外，從NIH3T3和HEK293細(xì)胞中敲除DJ-1基因，會(huì)導(dǎo)致線粒體復(fù)合物I的活性下降，但線粒體仍保持其完整性。當(dāng)野生型DJ-1重新導(dǎo)入敲除DJ-1基因的NIH3T3細(xì)胞后，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與親代的NIH3T3細(xì)胞相比線粒體復(fù)合物I只有部分活性。這些表明DJ-1蛋白對(duì)于線粒體復(fù)合物I發(fā)揮其酶活性是必要的，但是如果僅依靠DJ-1蛋白自身則不足以保持線粒體復(fù)合物I的活性。正常的細(xì)胞或者DJ-1蛋白表達(dá)下調(diào)的細(xì)胞與再次注入的野生型DJ-1結(jié)合之后并沒(méi)有刺激其線粒體復(fù)合物I活性變化，這些結(jié)果說(shuō)明DJ-1蛋白無(wú)法獨(dú)自轉(zhuǎn)位至線粒體［27］。因?yàn)镈J-1蛋白本身沒(méi)有線粒體靶向序列，需要依賴于其它蛋白向線粒體轉(zhuǎn)位。研究發(fā)現(xiàn)，DJ-1蛋白和一些包括熱休克蛋白70 ( HSP70)、CHIP( carboxy terminus of Hsc70 interacting protein)以及線粒體Hsp70/致死蛋白( Mortalin) /葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白75 ( Grp75)的分子伴侶綁定在一起，這些蛋白可以通過(guò)自身攜帶的內(nèi)源性線粒體靶向序列的核編碼蛋白將DJ-1蛋白移到線粒體［28］。

而對(duì)于DJ-1蛋白如何保持線粒體復(fù)合物I活性的問(wèn)題的解釋包括:一方面DJ-1蛋白表達(dá)的下降可能會(huì)引發(fā)線粒體復(fù)合物I結(jié)構(gòu)的部分變化，導(dǎo)致線粒體復(fù)合物I活性下降;另一方面也可能是DJ-1蛋白在線粒體復(fù)合物I的裝配過(guò)程中有一定影響，從而影響線粒體復(fù)合物I活性［27］。由此可見(jiàn)，DJ-1蛋白通過(guò)向線粒體轉(zhuǎn)位并與線粒體復(fù)合物I相互作用以維持線粒體穩(wěn)態(tài)，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。

同樣，當(dāng)DJ-1基因發(fā)生突變或DJ-1蛋白含量下降時(shí)，細(xì)胞的抗氧化作用減弱，增加了細(xì)胞對(duì)氧化應(yīng)激的敏感性，細(xì)胞內(nèi)的氧化還原穩(wěn)態(tài)失衡，活性氧( reactive oxygen species，ROS)大量累積，繼而引發(fā)氧化應(yīng)激，破壞線粒體穩(wěn)態(tài)，ROS繼續(xù)累積，ATP合成減少，進(jìn)一步增加了對(duì)線粒體和細(xì)胞中蛋白質(zhì)，脂質(zhì)以及核酸的損傷［29］。

Fig 3 Proposed model of mitochondria translocation of DJ-1［42］．

3．2DJ-1參與線粒體形態(tài)的調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激導(dǎo)致的ROS累積可以影響線粒體形態(tài)。例如過(guò)氧化氫導(dǎo)致的ROS累積就會(huì)讓線粒體出現(xiàn)片段化和自噬體。這種方式引發(fā)的損傷會(huì)促使線粒體分裂形成片段，繼而瓦解線粒體的網(wǎng)狀系統(tǒng)。另外，DJ-1蛋白的異常表達(dá)也會(huì)引起線粒體形態(tài)的變化。例如，將人多巴胺能神經(jīng)細(xì)胞M17中的DJ-1基因敲除，會(huì)使線粒體融合程度降低［30］。在異常表達(dá)的DJ-1蛋白中發(fā)現(xiàn)線粒體出現(xiàn)伸長(zhǎng)的現(xiàn)象，當(dāng)DJ-1蛋白發(fā)生與PD相關(guān)的R98Q、D149A和L166P突變時(shí)，觀察到線粒體片段化的程度明顯增加。此外，敲除DJ-1的小鼠中也觀察到線粒體片段化等線粒體形態(tài)異常。由于線粒體的形態(tài)是由融合和分裂相關(guān)因子的比例調(diào)節(jié)的，當(dāng)DJ-1蛋白發(fā)生異常表達(dá)時(shí)，相應(yīng)的融合分裂相關(guān)因子Mfnl/2、MTP18及DLP1等就會(huì)發(fā)生變化，從而影響線粒體形態(tài)［21，31］。

3．3 DJ-1參與線粒體自噬線粒體自噬( mitophagy)是指細(xì)胞自噬過(guò)程中選擇性地降解清除多余或受損的線粒體的過(guò)程［32］。ROS積聚導(dǎo)致線粒體中的蛋白質(zhì)、核酸等受到損傷，會(huì)影響線粒體中的電子傳遞鏈的正常功能，異常的線粒體會(huì)繼續(xù)產(chǎn)生ROS，進(jìn)一步加大線粒體的損傷程度，破壞細(xì)胞穩(wěn)態(tài)，甚至導(dǎo)致細(xì)胞死亡［33］。因此利用線粒體自噬來(lái)清除多余或受損的線粒體，對(duì)于維持線粒體質(zhì)量和數(shù)量的平衡以及細(xì)胞正常的生命活動(dòng)是非常必要的［34］。線粒體自噬對(duì)于能量需求很大的神經(jīng)細(xì)胞來(lái)說(shuō)尤為重要。已有的研究發(fā)現(xiàn)，線粒體自噬紊亂與細(xì)胞死亡、神經(jīng)元變性等緊密相關(guān)。與PD的線粒體自噬相關(guān)的基因有α-synuclein、ERK2、Parkin、PINK1和DJ-1［35］。

研究顯示，小鼠中DJ-1蛋白的過(guò)表達(dá)會(huì)提高線粒體復(fù)合體I抑制劑魚(yú)藤酮誘發(fā)的自噬標(biāo)志物Beclin-1和LC3II的表達(dá)，透射電子顯微鏡和共聚焦成像顯示自噬標(biāo)志物超微結(jié)構(gòu)有所增加，小鼠體內(nèi)磷酸化mTOR(自噬負(fù)調(diào)節(jié)劑)的含量也明顯降低。另一方面，DJ-1蛋白的保護(hù)作用可被PI3K ( phosphoinositol 3-kinase)和自噬抑制劑3-MA( 3-methyladenine)阻斷，這些結(jié)果可以說(shuō)明DJ-1蛋白能夠促進(jìn)線粒體自噬，與此同時(shí)DJ-1過(guò)表達(dá)小鼠神經(jīng)細(xì)胞損傷也有所降低，說(shuō)明DJ-1是通過(guò)促進(jìn)線粒體自噬從而減少神經(jīng)細(xì)胞損傷的［29］。在許多PD患者中，存在DJ-1基因突變，DJ-1蛋白缺失時(shí)導(dǎo)致氧化應(yīng)激增加，Parkin聚集和線粒體自噬增多，細(xì)胞氧化功能存在障礙，而增加DJ-1蛋白的表達(dá)可以抑制Parkin向線粒體聚集［36］。

DJ-1在自噬中的作用仍有爭(zhēng)議，目前大部分研究集中于線粒體自噬。當(dāng)線粒體膜電位降低，DJ-1蛋白向線粒體轉(zhuǎn)位從而引發(fā)線粒體自噬，繼而清除被損壞的線粒體［30－31］。盡管DJ-1保護(hù)線粒體的功能已被廣泛研究，但與線粒體自噬相關(guān)的機(jī)制仍不是非常明確。

綜上所述，目前認(rèn)為PD發(fā)病機(jī)制涉及線粒體功能障礙、氧化應(yīng)激等［14，37］，其中線粒體功能障礙是中心環(huán)節(jié)［38］。DJ-1是機(jī)體內(nèi)一種重要的蛋白，發(fā)揮著神經(jīng)保護(hù)作用［39］。DJ-1蛋白在線粒體中是以二聚體的形式發(fā)揮功能的，如果DJ-1基因發(fā)生突變，遷移至線粒體的DJ-1蛋白為單體(如L166P和M26I)［26］，或者其他原因?qū)е翫J-1蛋白功能缺失時(shí)，就會(huì)導(dǎo)致線粒體膜電位降低以及線粒體片段化等，也會(huì)使線粒體產(chǎn)生功能障礙或者引發(fā)氧化應(yīng)激，而線粒體功能障礙及氧化應(yīng)激等對(duì)線粒體的損傷與PD的發(fā)生和發(fā)展過(guò)程又存在密切聯(lián)系［40］。DJ-1蛋白可通過(guò)自身氧化、調(diào)節(jié)抗氧化基因的轉(zhuǎn)錄，激活信號(hào)通路，阻止線粒體損傷所致的細(xì)胞凋亡及與某些蛋白質(zhì)相互作用而發(fā)揮保護(hù)細(xì)胞免受氧化應(yīng)激損傷的作用。針對(duì)DJ-1蛋白參與調(diào)節(jié)線粒體功能部分，主要從維持線粒體穩(wěn)態(tài)、參與線粒體形態(tài)調(diào)節(jié)以及線粒體自噬方面進(jìn)行陳述。深入探討DJ-1蛋白通過(guò)調(diào)節(jié)線粒體功能而保護(hù)神經(jīng)元的作用機(jī)制，不僅有助于闡明PD的發(fā)病機(jī)制，也可以為PD治療中可能出現(xiàn)的潛在藥物作用靶點(diǎn)提供依據(jù)，因此意義深遠(yuǎn)。

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◇論著◇

DJ-1 regulates the function of mitochondria in Parkinson’s disease

GUO Yong-fei，SUN Yi，ZHAO Xin，PU Xiao-ping
( Dept of Molecular and Cellular Pharmacology，School of Pharmaceutical Science，Peking university，Beijing 100191，China)

Abstract:Mitochondrial dysfunction plays an important role in the process of PD，DJ-1 participates in regulating the function of mitochondria，which has an effect on the protection of mitochondria．DJ-1 mutations can lead to the decrease of the activity of mitochondrial complexⅠ，the decrease of mitochondrial membrane potential and then mitochondrial fragmention and mitophagy，and then further damage neurons and trigger PD．This review presents the role of DJ-1 in regulating the function of the mitochondria in the pathogenesis of Parkinson＇s disease( PD)．

Key words:DJ-1; mitochondria; Parkinson’s disease; mitochondrial complex I; mitophagy; oxidative stress; mitochondrial homeostasis

作者簡(jiǎn)介:郭涌斐( 1989－)，女，碩士生，研究方向:帕金森病新藥研

基金項(xiàng)目:國(guó)家重大科學(xué)儀器設(shè)備開(kāi)發(fā)專項(xiàng)資助項(xiàng)目( No 2013YQ 030651) ;國(guó)家重大新藥創(chuàng)制重大專項(xiàng)資助項(xiàng)目( No 2012ZX09103201-042) ;國(guó)家自然科學(xué)青年基金項(xiàng)目( No 81202937)

收稿日期:2015－09－22，修回日期: 2015－11－03

文獻(xiàn)標(biāo)志碼:A

文章編號(hào):1001－1978( 2016) 01－0022－05

doi:10．3969/j．issn．1001－1978．2016．01．006