楊永玉，胡長平

( 1．中南大學(xué)藥學(xué)院藥理學(xué)系，湖南長沙　410078;2．中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院藥學(xué)部，湖南長沙　410011)

?

肥胖與脂肪組織重構(gòu)

楊永玉1，2，胡長平1

( 1．中南大學(xué)藥學(xué)院藥理學(xué)系，湖南長沙410078;2．中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院藥學(xué)部，湖南長沙410011)

中國圖書分類號(hào): R-05; R329．52; R364．3; R364．5; R589．2

摘要:肥胖是糖尿病、動(dòng)脈粥樣硬化、高脂血癥和癌癥發(fā)生發(fā)展的主要危險(xiǎn)因素。肥胖發(fā)生時(shí)伴隨著脂肪組織的重構(gòu)，主要表現(xiàn)為各種細(xì)胞組成和功能的改變、血管新生、細(xì)胞外基質(zhì)重構(gòu)和炎癥細(xì)胞浸潤。深入研究脂肪組織重構(gòu)對(duì)肥胖的防治具有重要意義。該文就肥胖發(fā)生時(shí)脂肪組織重構(gòu)的最新研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

關(guān)鍵詞:肥胖;脂肪組織重構(gòu);細(xì)胞外基質(zhì);血管新生;炎癥;代謝健康型肥胖

胡長平( 1969－)，男，博士，教授，博士生導(dǎo)師，研究方向:心血管藥理學(xué)、呼吸藥理學(xué)，通訊作者，E-mail: huchangping@ yahoo．com

肥胖是由于能量攝入與能量消耗失衡所導(dǎo)致的體內(nèi)脂質(zhì)過多堆積，是當(dāng)今全球普遍性的公共健康問題。在過去的半個(gè)世紀(jì)，由于物質(zhì)資源的極大豐富，肥胖在發(fā)達(dá)國家流行，并向發(fā)展中國家蔓延。肥胖已經(jīng)成為一個(gè)世界范圍的問題，以至于世界衛(wèi)生組織( World Health Organization，WHO)把這種蔓延之勢(shì)的現(xiàn)象命名為“全球性肥胖癥”( globesity)［1］。肥胖是遺傳因素與環(huán)境因素共同作用所導(dǎo)致的營養(yǎng)代謝癥，現(xiàn)有的研究表明，肥胖是導(dǎo)致胰島素抵抗、動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓、高血脂以及癌癥的危險(xiǎn)因素之一。機(jī)體能量過?；蛉狈?huì)引起脂肪組織體積變化，動(dòng)態(tài)地改變細(xì)胞組成、功能以及組織結(jié)構(gòu)，稱之為脂肪組織重構(gòu)( adipose tissue remodeling)［2］。脂肪組織重構(gòu)包括各種細(xì)胞類型的變化、血管新生、炎癥細(xì)胞浸潤以及細(xì)胞外基質(zhì)重構(gòu)。深入研究脂肪組織如何發(fā)生重構(gòu)對(duì)理解肥胖相關(guān)疾病的發(fā)生以及防治提供新的思路與策略。

1　脂肪生成和脂肪組織重構(gòu)

1．1脂肪組織構(gòu)成脂肪組織由不同類型的細(xì)胞組成，包括脂肪細(xì)胞、前脂肪細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、脂肪細(xì)胞祖細(xì)胞和免疫細(xì)胞等，這些細(xì)胞被細(xì)胞外基質(zhì)包裹、連接，共同構(gòu)成脂肪組織。在脂肪組織中，脂肪細(xì)胞是主要的組成細(xì)胞，其他細(xì)胞如血管內(nèi)皮細(xì)胞、免疫細(xì)胞和基質(zhì)血管細(xì)胞在脂肪組織代謝和信號(hào)功能中有重要作用。脂肪組織由白色脂肪組織( white adipose tissue，WAT)、褐色脂肪組織( brown adipose tissue，BAT)以及米色脂肪組織( beige adipose tissue)組成。白色脂肪組織是機(jī)體存儲(chǔ)脂質(zhì)的主要位點(diǎn)，在機(jī)體能量平衡方面發(fā)揮重要作用。褐色脂肪組織是能量消耗、產(chǎn)熱組織，在平衡能量代謝和對(duì)抗肥胖中起著重要作用［3］。但是褐色脂肪組織在嬰兒時(shí)期含量較多，而成人只在鎖骨、頸部和肩胛區(qū)有分布。米色脂肪組織具有白色脂肪組織的形態(tài)和褐色脂肪組織的功能特性。

1．2脂肪細(xì)胞的增生和肥大肥胖的發(fā)生主要與白色脂肪的過量生成有關(guān)。兩個(gè)不同的機(jī)制能導(dǎo)致脂肪組織的體積增大，即脂肪細(xì)胞體積的增大(肥大)和脂肪細(xì)胞數(shù)目的增多(增生)。在脂肪細(xì)胞中，脂滴占整個(gè)細(xì)胞體積和重量的絕大部分。脂滴由中性的疏水性脂質(zhì)如TG和膽固醇酯構(gòu)成核心，外圍分布有親水性的磷脂、卵磷脂、磷脂酰乙醇胺和蛋白。在白色脂肪細(xì)胞中，TG占有主要地位。當(dāng)機(jī)體能量攝入大于能量消耗時(shí)，脂肪細(xì)胞的肥大先于脂肪細(xì)胞的生成。源于食物和自身肝臟合成的自由脂肪酸( free fatty acid，F(xiàn)FA)與甘油形成甘油三酯( triglyceride，TG)后，被極低密度脂蛋白運(yùn)輸至脂肪組織。極低密度脂蛋白被上皮細(xì)胞的脂蛋白酯酶( lipoproteins lipases，LPLs)水解成為FFA和甘油，F(xiàn)FA被脂肪細(xì)胞攝取合成TG，存儲(chǔ)在脂肪細(xì)胞中。TG的形成需要甘油-3-磷酸酰基轉(zhuǎn)移酶( glycerol-3-phosphate acyltransferase，GPAT)、1-酰甘油-3-磷酸?；D(zhuǎn)移酶( 1-acylglycerol-3-phosphate acyltransferase，AGPAT)和二酰甘油?；D(zhuǎn)移酶( diacylglycerol acyltransferase，DGAT)的參與。第一步也是限速過程，是GPAT催化?；o酶A和甘油-3-磷酸形成1-酰甘油3磷酸。脂肪細(xì)胞表達(dá)幾種GPAT的異構(gòu)體，可以催化TG的合成［6］。脂肪組織也是人體內(nèi)膽固醇儲(chǔ)存的主要部位，脂肪細(xì)胞內(nèi)的膽固醇絕大部分是以非酯化的形式存在，只有5%的膽固醇被酯化。脂肪細(xì)胞中膽固醇的含量與細(xì)胞大小密切相關(guān)，肥胖主要是TG過度存儲(chǔ)的結(jié)果，同時(shí)，肥胖個(gè)體膽固醇的存量也大量增加。脂肪組織有15%－50%的細(xì)胞是前脂肪細(xì)胞，在能量過剩時(shí)它們接收胞外信號(hào)刺激分化為脂肪細(xì)胞，具有抵抗脂毒性作用［4］。如果脂肪生成的能力受限，或者由于前脂肪細(xì)胞的數(shù)量不足或者分化能力降低，已有脂肪細(xì)胞的肥大將會(huì)占有主體地位［5］。當(dāng)機(jī)體能量缺乏時(shí)，TG的脂解產(chǎn)生FFA和甘油，脂解生成的FFA釋放入血供其它組織利用，多余的FFA可被細(xì)胞重新利用，合成TG。

盡管有許多研究表明成人肥胖主要是由脂肪細(xì)胞的肥大導(dǎo)致，青少年肥胖是由于脂肪細(xì)胞的增生而引起。研究表明，成年早期脂肪細(xì)胞的數(shù)目相對(duì)穩(wěn)定，但是脂肪細(xì)胞以每年約10%的速度更新，單個(gè)脂肪細(xì)胞的平均壽命為8. 3年。整個(gè)機(jī)體脂肪細(xì)胞的數(shù)目被嚴(yán)密控制，以保持機(jī)體能量平衡相對(duì)穩(wěn)定。脂肪組織中的細(xì)胞類型和數(shù)量隨著肥胖的發(fā)生而改變，研究發(fā)現(xiàn)以肥大脂肪細(xì)胞為主的脂肪組織中脂肪祖細(xì)胞的含量明顯減少［7］，前脂肪細(xì)胞的數(shù)目在肥胖患者脂肪組織中也明顯減少。肥胖伴隨著慢性炎癥反應(yīng)，在肥胖的發(fā)生過程中，慢性炎癥使基質(zhì)細(xì)胞的細(xì)胞類型和數(shù)目發(fā)生明顯變化［8］，其機(jī)制需要進(jìn)一步研究。脂肪細(xì)胞肥大與機(jī)體代謝功能紊亂相關(guān)，脂肪組織肥大時(shí)影響脂肪細(xì)胞的分化效率，在中心性肥胖患者中，皮下前脂肪細(xì)胞的分化能力明顯降低，原因可能是細(xì)胞肥大時(shí)表達(dá)過量的炎癥因子，改變了前脂肪細(xì)胞的分化能力。

2　細(xì)胞外基質(zhì)重構(gòu)

細(xì)胞外基質(zhì)( extracellular matrix，ECM)是存在于細(xì)胞之間的動(dòng)態(tài)網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，由膠原、蛋白聚糖及糖蛋白等大分子物質(zhì)組成。這些大分子物質(zhì)可與細(xì)胞表面上的特異性受體結(jié)合，通過受體與細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)直接發(fā)生聯(lián)系或觸發(fā)細(xì)胞內(nèi)的一系列信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)而引起不同的基因表達(dá)，從而調(diào)控細(xì)胞的生長和分化。正常情況下，ECM的產(chǎn)生和降解保持動(dòng)態(tài)平衡，如果ECM產(chǎn)生增多或降解減少，可導(dǎo)致組織ECM積聚;反之，組織內(nèi)ECM減少。脂肪細(xì)胞與其前體細(xì)胞被富含膠原、層連蛋白、纖維粘連蛋白和蛋白聚糖的ECM包裹。脂肪細(xì)胞分化需要ECM和細(xì)胞骨架的重構(gòu)，以適應(yīng)脂肪細(xì)胞的生長。脂肪組織纖維化降低脂肪組織的彈性，限制脂肪細(xì)胞的體積，這是脂肪組織代謝性功能紊亂的標(biāo)志事件。肥胖個(gè)體脂肪組織中發(fā)現(xiàn)有大量的膠原沉積，過量的膠原沉積伴隨著炎癥細(xì)胞浸潤。

脂肪組織基質(zhì)重構(gòu)需要纖維蛋白溶酶原、纖維蛋白溶酶、基質(zhì)金屬蛋白酶( matrix metalloproteinase，MMPs)、解整合素金屬蛋白酶( disintegrin and metalloprotease，ADAM)和基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑( tissue inhibitor of metalloproteinase，TIMP)的參與。高脂飲食處理的小鼠脂肪組織中，隨著體重的增加，Ⅰ型膠原被迅速清除和更新。Ⅵ型膠原在脂肪組織ECM中含量很高，在高脂飲食情況下，Ⅵ型膠原基因的缺失將導(dǎo)致脂肪細(xì)胞無拘束的膨脹，改善整體的代謝穩(wěn)態(tài)［9］。組織蛋白酶( cathepsin，CTS)屬木瓜蛋白酶，是一類在酸性環(huán)境中被活化的溶酶體蛋白酶，可降解ECM成分，如彈性蛋白和膠原酶。CTS S和CTS K在肥胖脂肪組織中表達(dá)升高，CTS K或CTS L基因敲除的小鼠能降低高脂飲食誘導(dǎo)肥胖的發(fā)生。ADAM是一類具有解聚素結(jié)構(gòu)域可降解ECM的蛋白酶，其在細(xì)胞與細(xì)胞、細(xì)胞與基質(zhì)、細(xì)胞融合和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中具有重要作用。ADMA12轉(zhuǎn)基因小鼠體重增加，血糖和血脂指標(biāo)正常，說明ADMA12促進(jìn)脂肪組織形成，ADMA17基因敲除降低高脂飲食誘導(dǎo)的小鼠體重增加，而新陳代謝旺盛。ADMATS13－/－小鼠在高脂飲食情況下體重沒有變化［10］。脂肪細(xì)胞肥大引起局部脂肪組織缺氧，低氧能誘導(dǎo)ECM-蛋白加工酶，如賴氨酰氧化酶和脯氨酰-4-羥化酶的變化，這些酶是膠原合成的關(guān)鍵酶［11］，它們與肥胖之間的關(guān)系，需要進(jìn)一步的研究。

MMPs是由多種鋅離子依賴性酶組成的能降解ECM的重要酶類，幾乎能降解ECM的所有成分，如膠原、明膠、粘性蛋白、纖維粘連蛋白、蛋白多糖等。基質(zhì)金屬蛋白酶在肥胖個(gè)體脂肪組織中表達(dá)升高，以增加基質(zhì)降解，適應(yīng)由于脂肪細(xì)胞肥大造成的ECM重構(gòu)?；|(zhì)金屬蛋白酶14( matrix metalloproteinase-14，MT1-MMP14)在調(diào)節(jié)白色脂肪形成和功能中發(fā)揮必要的作用，其在體內(nèi)、體外影響脂肪細(xì)胞的分化。MT1-MMP14的突變導(dǎo)致脂肪組織中充滿了稠密的膠原纖維，脂肪組織膠原網(wǎng)絡(luò)重構(gòu)發(fā)生障礙，脂肪細(xì)胞分化的信號(hào)通路受損［12］。脂肪組織可以分泌MMP 2，肥胖人群血漿中MMP 2濃度升高，小鼠MMP 2基因敲除降低高脂飲食誘導(dǎo)的體重增加。MMP 13在脂肪組織中高表達(dá)，其抑制劑CP-544439處理小鼠可抵抗高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖，體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，干擾3T3-L1細(xì)胞MMP-13的基因表達(dá)降低脂肪細(xì)胞分化［13］。高脂飲食小鼠的脂肪組織中其它基質(zhì)金屬蛋白酶的表達(dá)也上調(diào)，如MMP3、MMP11、MMP12和MMP14，而MMP7、MMP9、MMP16和MMP24的表達(dá)下調(diào)。與MMP2，MMP14相反的是，MMP3、MMP11或MMP19基因敲除小鼠在高脂飲食下增加脂肪組織的形成［14］，說明MMPs家族在肥胖發(fā)生中承擔(dān)不同的作用。其它MMPs在肥胖及相關(guān)代謝疾病中的功能還需要進(jìn)一步研究。

3　血管新生

血管新生( angiogenesis)是指在原有毛細(xì)血管與(或)微靜脈基礎(chǔ)上通過血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和遷移，形成新的分支，再擴(kuò)展延生形成新的毛細(xì)血管網(wǎng)的過程。在健康人體中，大部分的組織在體積上沒有擴(kuò)張，因此血管新生處于靜止?fàn)顟B(tài)，但是脂肪組織有明顯的可塑性，在營養(yǎng)過剩的情況下，脂肪組織迅速膨脹。因此血管系統(tǒng)可通過控制血管新生以及已有血管的重構(gòu)控制脂肪細(xì)胞生長、衰老和其它生理功能。脂肪組織含有豐富的血管網(wǎng)絡(luò)，毛細(xì)血管與每個(gè)脂肪細(xì)胞直接接觸。脂肪組織高度的血管化能夠維持足夠的血流，這是脂肪組織膨脹和維持代謝功能所必需的。這些血管給脂肪組織提供氧、營養(yǎng)物質(zhì)、生長因子、激素，炎癥細(xì)胞和骨髓干細(xì)胞用于脂肪生成和脂肪組織膨脹［15］。研究發(fā)現(xiàn)小鼠內(nèi)臟脂肪膨脹時(shí)，血管新生先于脂肪生成。肥胖人群脂肪組織血管新生能力的降低與胰島素抵抗相關(guān)，同時(shí)肥胖時(shí)脂肪組織中毛細(xì)血管的密度降低，而大血管的體積增加［16］。

脂肪組織血管新生由多種細(xì)胞產(chǎn)生的一系列促血管生成和抗血管生成因子調(diào)控。脂肪細(xì)胞、前脂肪細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和炎癥細(xì)胞均能夠分泌促血管生成因子。能量過剩時(shí)，脂肪細(xì)胞產(chǎn)生促血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖和血管生成的因子，包括血管內(nèi)皮生長因子( vascular endothelial growth factor，VEGF)、堿性成纖維細(xì)胞生長因子( basic fibroblast growth factor，bFGF)、肝細(xì)胞生長因子( hepatocyte growth factor，HGF)、胰島素樣生長因子( insulin-like growth factor，IGF)、轉(zhuǎn)化生長因子β( transforming growth factor beta，TGFβ)等。VEGF是調(diào)節(jié)血管新生最重要的因子，抑制VEGFR2受體能阻止高脂飲食誘導(dǎo)的脂肪組織血管新生和脂肪組織膨脹。相反，在脂肪組織中過表達(dá)VEGF，增加血管密度，維持正常氧濃度，防止高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖和胰島素抵抗的發(fā)生［17］。在高脂飲食誘導(dǎo)體重增加的早期抑制VEGF-A對(duì)VEGFR2的激活，增加系統(tǒng)性胰島素抵抗。Ob/ob小鼠抑制VEGF-A-VEGFR2的激活，則降低體重，增加胰島素敏感性，降低炎癥因子表達(dá)［18］。bFGF促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞生長，促進(jìn)血管新生。一些脂肪細(xì)胞因子也參與血管生成的調(diào)控，如瘦素( leptin)通過上調(diào)VEGFA的表達(dá)，協(xié)同誘導(dǎo)血管新生。脂聯(lián)素( adiponectin)在不同條件下具有促血管生成或抗血管生成的效果［19］。脂肪細(xì)胞也可以分泌一些內(nèi)源性血管生成抑制因子，如血小板反應(yīng)蛋白1、纖溶酶原激活物抑制劑等，說明脂肪組織血管新生表型的改變是促血管新生因子和血管生成抑制因子協(xié)同作用的結(jié)果。研究也發(fā)現(xiàn)，小鼠在寒冷刺激下脂肪組織發(fā)生血管新生，上調(diào)促血管生成因子VEGF的分泌，而下調(diào)血管生成抑制因子血小板反應(yīng)蛋白1的分泌［20］。肥大的脂肪細(xì)胞促進(jìn)血管生成因子的表達(dá)，但其釋放血管生成因子的機(jī)制還不清楚。

除了脂肪細(xì)胞，其它細(xì)胞如血管內(nèi)皮細(xì)胞、炎癥細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞也對(duì)血管新生具有調(diào)節(jié)作用( Fig 1)。血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌許多因子調(diào)節(jié)脂肪生成和脂肪組織重構(gòu)［21］。肥胖人群脂肪組織發(fā)生代謝炎癥，脂肪組織中有大量的炎癥細(xì)胞浸潤。這些炎癥細(xì)胞產(chǎn)生大量的促血管生成因子和細(xì)胞因子，如VEGFA、TNF-α、IL-6、IL-8等［15］。脂肪組織來源的基質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生多種促血管生成因子，包括VEGFA、HGF、FGF2、TGF-β等，在低氧條件下，這些基質(zhì)細(xì)胞分泌的VEGF增加5倍，這些因子在脂肪組織血管新生中可能發(fā)揮作用。健康人群長期飲食過量，皮下脂肪組織中ECM相關(guān)基因和血管生成基因的表達(dá)增加，但是巨噬細(xì)胞或者炎癥細(xì)胞的數(shù)目沒有發(fā)生變化，說明體重增加導(dǎo)致的基質(zhì)重構(gòu)和血管新生先于炎癥反應(yīng)［22］。

Fig 1 Adipose tissue angiogenesis

4　炎癥細(xì)胞浸潤

肥胖時(shí)，出現(xiàn)代謝性炎癥反應(yīng)，炎癥細(xì)胞向腫脹的脂肪組織浸潤是肥胖的一個(gè)重要病理現(xiàn)象。動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)在瘦素敲除或瘦素受體敲除以及飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠中，巨噬細(xì)胞的基因表達(dá)增加。體重減輕可以減少炎癥基因的表達(dá)，說明巨噬細(xì)胞的浸潤是可逆的。脂肪細(xì)胞的肥大和增生導(dǎo)致脂肪重構(gòu)，引起脂肪組織低氧、脂肪細(xì)胞死亡、脂肪細(xì)胞內(nèi)分泌模式改變以及脂代謝紊亂。這些變化都可以激活巨噬細(xì)胞，促使脂肪組織招募巨噬細(xì)胞。

4．1低氧與炎癥細(xì)胞浸潤脂肪細(xì)胞肥大導(dǎo)致局部脂肪組織缺氧，ob/ob小鼠以及高脂誘導(dǎo)的肥胖小鼠脂肪組織處于低氧狀態(tài)，這與脂肪組織重構(gòu)過快，而血管生成不足有關(guān)。肥胖小鼠白色脂肪組織中低氧誘導(dǎo)因子和糖轉(zhuǎn)運(yùn)體1的表達(dá)明顯高于對(duì)照組，在低氧區(qū)有F4/80巨噬細(xì)胞的存在。最直接的證據(jù)是利用針形光纖傳感器測(cè)定脂肪組織中的氧分壓，發(fā)現(xiàn)ob/ob小鼠和高脂誘導(dǎo)的小鼠脂肪組織中氧分壓降低［23］。但是，相互矛盾的研究結(jié)果出現(xiàn)在人體研究中，有研究發(fā)現(xiàn)人腹部皮下脂肪中氧分壓相比正常體重的人明顯降低。而另外的研究發(fā)現(xiàn)在胰島素抵抗患者脂肪組織中氧分壓明顯高于對(duì)照組［24］，這種差異可能是人體所處的生理和病理不一致所導(dǎo)致的。低氧能上調(diào)炎癥因子的表達(dá)，如巨噬細(xì)胞遷移抑制因子( macrophage migration inhibitory factor，MIF)、MMP2、MMP9、IL-6、PAI-1、VEGF和瘦素。體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)3T3-L1脂肪細(xì)胞用低氧處理能激活NF-κB和TNF-α基因的表達(dá)。

4．2脂肪細(xì)胞死亡與炎癥細(xì)胞浸潤在正常人脂肪組織中，含有一小部分駐地巨噬細(xì)胞，它們通過吞噬脂肪組織中正常凋亡的脂肪細(xì)胞來更新脂肪組織，這種組織重構(gòu)是機(jī)體正常的代謝過程。相比正常人群，肥胖人群脂肪組織中，巨噬細(xì)胞的數(shù)量急劇增加。脂肪細(xì)胞過度肥大代表一種代謝應(yīng)激，能夠引起促炎反應(yīng)導(dǎo)致局部駐地巨噬細(xì)胞的激活。脂肪細(xì)胞肥大或高脂飲食能增加脂肪細(xì)胞的死亡，脂肪組織中幾乎所有巨噬細(xì)胞(＞90%)都位于死亡的脂肪細(xì)胞周圍，形成“crown-like structures ( CLS)”，它們吞噬殘留的脂滴，形成載脂的多核體，這也是慢性炎癥的標(biāo)志性特點(diǎn)。巨噬細(xì)胞吞噬脂質(zhì)和其他的細(xì)胞成分，這些分子可能激活巨噬細(xì)胞或脂肪細(xì)胞的Toll樣受體，誘導(dǎo)促炎因子和趨化因子的釋放。CLS在內(nèi)臟脂肪中的數(shù)量明顯多于皮下脂肪組織，其數(shù)量與炎癥水平、胰島素抵抗、血管內(nèi)皮功能紊亂相關(guān)。大網(wǎng)膜脂肪組織中CLS的數(shù)量與肝臟纖維炎癥損傷和肝臟脂肪量有關(guān)［19］。

4．3脂肪因子與炎癥細(xì)胞浸潤脂肪組織也是內(nèi)分泌器官，分泌各種生物活性分子。這些因子影響生理活動(dòng)，包括食欲、能量消耗、胰島素敏感性、血管功能、免疫和凝血。當(dāng)機(jī)體能量過剩時(shí)，能量物質(zhì)刺激脂肪細(xì)胞分泌功能紊亂，炎癥因子如IL-6、MCP-1的分泌增加，尤其是MCP-1，能招募循環(huán)系統(tǒng)中的單核細(xì)胞浸潤至脂肪組織，分化成為巨噬細(xì)胞。脂肪組織特異性的過表達(dá)MCP-1導(dǎo)致胰島素抵抗，提高血漿中的FFAs，增加巨噬細(xì)胞的招募以及炎癥細(xì)胞因子的表達(dá)［25］。但是，研究發(fā)現(xiàn)MCP-1敲除的小鼠高脂飲食后依然存在巨噬細(xì)胞的浸潤，說明還有其他途徑可實(shí)現(xiàn)炎癥細(xì)胞的浸潤。一旦巨噬細(xì)胞被激活，脂肪組織巨噬細(xì)胞( adipose tissue macrophages，ATMs)能通過分泌炎癥細(xì)胞因子與脂肪細(xì)胞相互作用、相互影響進(jìn)一步加大炎癥反應(yīng)，最終形成穩(wěn)定的慢性炎癥狀態(tài)。

4．4FFA與炎癥細(xì)胞浸潤巨噬細(xì)胞可分為兩種類型，即M1型和M2型巨噬細(xì)胞。脂多糖和Th1細(xì)胞因子IFN-γ可以誘導(dǎo)M1型細(xì)胞的形成，M1型巨噬細(xì)胞產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子如IL-1β、IL-6和TNF-α，這是肥胖狀態(tài)脂肪組織炎癥細(xì)胞浸潤的主要形式。另外一種是M2型巨噬細(xì)胞，表達(dá)抗炎因子F4/80、CD301，IL-10和精氨酸酶等［25］。體重正常時(shí)，脂肪組織中只有一小部分的巨噬細(xì)胞處于促炎狀態(tài)( M1型)，大部分的駐地巨噬細(xì)胞表現(xiàn)為抗炎狀態(tài)( M2型)。高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖脂肪組織中，脂肪組織駐地巨噬細(xì)胞的表型經(jīng)歷轉(zhuǎn)變，由抗炎的M2型轉(zhuǎn)換為促炎的M1型。肥胖時(shí)，脂肪細(xì)胞脂質(zhì)代謝紊亂，胰島素信號(hào)通路受損導(dǎo)致脂解速度增加，產(chǎn)生過量的FFA。FFA可直接誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞表型的轉(zhuǎn)換。FFA可激活TLR4，激活經(jīng)典的炎癥反應(yīng)通路，炎癥因子分泌增加又促進(jìn)脂肪細(xì)胞的脂解反應(yīng)，使局部組織FFA過載，加速巨噬細(xì)胞的集聚。另外，巨噬細(xì)胞的表型轉(zhuǎn)換以及數(shù)目的增多加速脂肪組織中的炎癥環(huán)境，導(dǎo)致脂肪組織功能紊亂。

4．5其他免疫細(xì)胞的浸潤除了巨噬細(xì)胞外，脂肪組織中還存在其他的一些免疫細(xì)胞，它們也參與脂肪組織的重構(gòu)，如中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞和B細(xì)胞，這些細(xì)胞亦可導(dǎo)致炎癥［26］( Fig 2)。研究發(fā)現(xiàn)小鼠高脂飲食誘導(dǎo)早期( 3 d和7 d)腹部脂肪組織中就有中性粒細(xì)胞的浸潤［27］。T淋巴細(xì)胞也參與脂肪組織的重構(gòu)，T淋巴細(xì)胞主要包括CD4+、CD8+T細(xì)胞、Tregs和肥大細(xì)胞，特別是CD8+T細(xì)胞在肥胖的早期階段數(shù)量就明顯增加，CD8+的激活加速脂肪組織中巨噬細(xì)胞的招募和激活，促進(jìn)脂肪組織的炎癥反應(yīng)。相反的是，CD4+T細(xì)胞和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞在肥胖后期降低。這些現(xiàn)象說明肥胖誘導(dǎo)的免疫細(xì)胞變化在脂肪重構(gòu)及炎癥反應(yīng)中有重要作用。但是這些現(xiàn)象背后的作用及機(jī)制還需要深入的研究。肥大細(xì)胞在調(diào)節(jié)脂肪組織血管生成、T細(xì)胞招募以及細(xì)胞外基質(zhì)重構(gòu)中有重要作用。肥大細(xì)胞基因缺陷小鼠血清和脂肪組織中炎癥因子IL-6、TNF-α、IFN-γ、MCP-1以及細(xì)胞外基質(zhì)水解酶MMP-9和組織蛋白酶S的水平均降低［28］。

Fig 2 Inflammatory cells infiltration in adipose tissue

5　脂肪組織重構(gòu)的雙重性

脂肪重構(gòu)是一個(gè)正常的生理過程，在肥胖狀態(tài)下被病理性地加速。減少血管重構(gòu)、產(chǎn)生ECM過度、增加炎癥細(xì)胞的浸潤和隨后的促炎癥反應(yīng)是許多肥胖組織中常見的特征。但是，不是所有的脂肪重構(gòu)都是病理性的改變。代謝健康型肥胖( metabolically healthy obese，MHO)人群就是一類特殊人群，MHO相比于同水平的肥胖人群表現(xiàn)出正常的代謝特征。MHO同樣擁有過量的脂肪量，但是對(duì)胰島素敏感，無糖尿病、高脂血癥、高血壓和慢性腎病。因此，有學(xué)者提出脂肪重構(gòu)時(shí)存在兩種類型的脂肪重構(gòu):健康型脂肪組織重構(gòu)和病理性脂肪組織重構(gòu)( Fig 3)。健康型脂肪組織重構(gòu)，其增加脂肪組織量是通過招募脂肪細(xì)胞祖細(xì)胞，然后分化形成小的脂肪細(xì)胞，同時(shí)也招募一定比例其他類型的基質(zhì)細(xì)胞，誘導(dǎo)血管新生，伴隨最小化的ECM重構(gòu)和炎癥反應(yīng)。相反，病理性的脂肪組織重構(gòu)通過增加已有脂肪細(xì)胞的體積迅速地增加脂肪量，伴隨高度的巨噬細(xì)胞浸潤、有限的血管新生和大量的ECM纖維化［29］。病理性的脂肪組織重構(gòu)與代謝性炎癥有關(guān)，最終導(dǎo)致系統(tǒng)性胰島素抵抗的發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn)MHO脂肪組織中pref-1的表達(dá)明顯降低，pref-1能夠抑制脂肪細(xì)胞的形成，因此阻礙脂肪組織的形成。MHO人群脂肪組織中小體積脂肪細(xì)胞的數(shù)量也明顯高于肥胖合并胰島素患者［30］。

Fig 3 Healthy and pathological adipose tissue remodeling

6　結(jié)語

脂肪組織重構(gòu)機(jī)制非常復(fù)雜，涉及到多種細(xì)胞、多種病理現(xiàn)象的變化。肥胖與胰島素抵抗、糖尿病、高脂血癥、心腦血管疾病有關(guān)，說明脂肪組織與這些疾病的發(fā)生和發(fā)展有內(nèi)在的聯(lián)系，但是其中的機(jī)制還不甚清楚。MHO人群的存在，說明正常的脂肪重構(gòu)可避免代謝性疾病的發(fā)生，病理性的脂肪重構(gòu)導(dǎo)致脂肪組織功能紊亂、能量代謝紊亂和炎癥狀態(tài)加劇。只有深入理解脂肪組織重構(gòu)的分子機(jī)制才能發(fā)現(xiàn)新的治療策略去預(yù)防和治療肥胖相關(guān)的代謝性疾病。

參考文獻(xiàn):

［1］Hansen J C，Gilman A P，Odland J O．Is thermogenesis a significant causal factor in preventing the“globesity”epidemic［J］．Med Hypotheses，2010，75( 2) : 250－6．

［2］Itoh M，Suganami T，Hachiya R，Ogawa Y．Adipose tissue remodeling as homeostatic inflammation［J］．Int J Inflam，2011，2011: 720926．

［3］Yin H，Pasut A，Soleimani V D，et al．MicroRNA-133 controls brown adipose determination in skeletal muscle satellite cells by targeting Prdm16［J］．Cell Met，2013，17( 2) : 210－24．

［4］Sepe A，Tchkonia T，Thomou T，et al．Aging and regional differ-ences in fat cell progenitors-a mini-review［J］．Gerontology，2011，57( 1) : 66－75．

［5］Sorisky A，Molgat A S，Gagnon A．Macrophage-induced adipose tissue dysfunction and the preadipocyte: should I stay ( and differentiate) or should I go［J］．Adv Nutr，2013，4( 1) : 67－75．

［6］Morgan-Bathke M，Chen L，Oberschneider E，et al．Sex and depot differences in ex vivo adipose tissue fatty acid storage and glycerol-3-phosphate acyltransferase activity［J］．Am J Physiol Endocrinol Met，2015，308( 9) : E830－46．

［7］Onate B，Vilahur G，F(xiàn)errer-Lorente R，et al．The subcutaneous adipose tissue reservoir of functionally active stem cells is reduced in obese patients［J］．FASEB J，2012，26( 10) : 4327－36．

［8］Suganami T，Ogawa Y．Role of chronic inflammation in adipose tissue in the pathophysiology of obesity［J］．Nihon Rinsho，2013，71( 2) : 225－30．

［9］Khan T，Muise E S，Iyengar P，et al．Metabolic dysregulation and adipose tissue fibrosis: role of collagen VI［J］．Mol Cell Biol，2009，29( 6) : 1575－91．

［10］Geys L，Scroyen I，Roose E，et al．ADAMTS13 deficiency in mice does not affect adipose tissue development［J］．Biochim Biophys Acta，2015，1850( 7) : 1368－74．

［11］Mariman E C，Wang P．Adipocyte extracellular matrix composition，dynamics and role in obesity［J］．Cell Mol Life Sci，2010，67( 8) : 1277－92．

［12］Chun T H，Inoue M，Morisaki H，et al．Genetic link between obesity and MMP14-dependent adipogenic collagen turnover［J］．Diabetes，2010，59( 10) : 2484－94．

［13］Shih C L，Ajuwon K M．Inhibition of MMP-13 prevents diet-induced obesity in mice and suppresses adipogenesis in 3T3-L1 preadipocytes［J］．Mol Biol Rep，2015，42( 7) : 1225－32．

［14］Bauters D，Scroyen I，Van Hul M，Lijnen H R．Gelatinase A ( MMP-2) promotes murine adipogenesis［J］．Biochim Biophys Acta，2015，1850( 7) : 1449－56．

［15］Cao Y．Adipose tissue angiogenesis as a therapeutic target for obesity and metabolic diseases［J］．Nat Rev Drug Discov，2010，9 ( 2) : 107－15．

［16］Martinez-Santibanez G，Lumeng C N．Macrophages and the regulation of adipose tissue remodeling［J］．Annu Rev Nutr，2014，34: 57－76．

［17］Tam J，Duda D G，Perentes J Y，et al．Blockade of VEGFR2 and not VEGFR1 can limit diet-induced fat tissue expansion: role of local versus bone marrow-derived endothelial cells［J］．PLoS One， 2009，4( 3) : e4974．

［18］Sun K，Wernstedt A I，Kusminski C M，et al．Dichotomous effects of VEGF-A on adipose tissue dysfunction［J］．Proc Natl Acad Sci USA，2012，109( 15) : 5874－9．

［19］Lee M J，Wu Y，F(xiàn)ried S K．Adipose tissue remodeling in pathophysiology of obesity［J］．Curr Opin Clin Nutr Metab Care，2010，13( 4) : 371－6．

［20］Xue Y，Petrovic N，Cao R，et al．Hypoxia-independent angiogenesis in adipose tissues during cold acclimation［J］．Cell Met，2009，9( 1) : 99－109．

［21］Gu P，Xu A．Interplay between adipose tissue and blood vessels in obesity and vascular dysfunction［J］．Rev Endocr Metab Disord，2013，14( 1) : 49－58．

［22］Alligier M，Meugnier E，Debard C，et al．Subcutaneous adipose tissue remodeling during the initial phase of weight gain induced by overfeeding in humans［J］．J Clin Endocrinol Metab，2012，97 ( 2) : E183－92．

［23］Ye J，Gao Z，Yin J，He Q．Hypoxia is a potential risk factor for chronic inflammation and adiponectin reduction in adipose tissue of ob/ob and dietary obese mice［J］．Am J Physiol Endocrinol Metab，2007，293( 4) : E1118－28．

［24］Goossens G H，Blaak E E．Adipose tissue oxygen tension: implications for chronic metabolic and inflammatory diseases［J］．Curr Opin Clin Nutr Metab Care，2012，15( 6) : 539－46．

［25］Harford K A，Reynolds C M，Mcgillicuddy F C，Roche H M．Fats，inflammation and insulin resistance: insights to the role of macrophage and T-cell accumulation in adipose tissue［J］．Proc Nutr Soc，2011，70( 4) : 408－17．

［26］Suganami T，Tanaka M，Ogawa Y．Adipose tissue inflammation and ectopic lipid accumulation［J］．Endocr J，2012，59( 10) : 849－57．

［27］Elgazar-Carmon V，Rudich A，Hadad N，Levy R．Neutrophils transiently infiltrate intra-abdominal fat early in the course of highfat feeding［J］．J Lipid Res，2008，49( 9) : 1894－903．

［28］Liu J，Divoux A，Sun J，et al．Genetic deficiency and pharmacological stabilization of mast cells reduce diet-induced obesity and diabetes in mice［J］．Nat Med，2009，15( 8) : 940－5．

［29］Sun K，Kusminski C M，Scherer P E．Adipose tissue remodeling and obesity［J］．J Clin Invest，2011，121( 6) : 2094－101．

［30］Kloting N，F(xiàn)asshauer M，Dietrich A，et al．Insulink-sensitive obesity［J］．Am J Physiol Endocrinol Metab，2010，299( 3) : E506－15．

Obesity and adipose tissue remodeling

YANG Yong-Yu1，2，HU Chang-Ping1
( 1．Dept of Pharmacology，School of Pharmaceutical Sciences，Central South University，Changsha 410078，China; 2．Dept of Pharmacy，Second Xiangya Hospital， Central South University，Changsha 410011，China)

Abstract:Obesity is a major risk factor for the generation and development of diabetes，atherosclerosis，hyperlipidemia and cancer．Obesity is accompanied with remodeling of adipose tissue，such as changed cell component and function，angiogenesis，extracellular matrix remodeling and infiltration of inflammatory cells．It is important for the prevention of obesity to study adipose tissue remodeling．This review summarizes recent advances in adipose tissue remodeling．

Key words:obesity; adipose tissue remodeling; extracellular matrix; angiogenesis; inflammation; metabolically healthy obese

作者簡介:楊永玉( 1985－)，男，博士，研究方向:肥胖與代謝性疾病，E-mail: yongyuyang@126．com;

基金項(xiàng)目:湖南省研究生創(chuàng)新課題( No CX2012B078)

收稿日期:2015－09－11，修回日期: 2015－11－15

文獻(xiàn)標(biāo)志碼:A

文章編號(hào):1001－1978( 2016) 01－0009－05

doi:10．3969/j．issn．1001－1978．2016．01．003