王　飛，姚欣耀，聶　杰

廣東潮州188醫(yī)院麻醉科，廣東 潮州 521011

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丙泊酚靜脈麻醉對前列腺電切術(shù)后患者血清BDNF、S100B蛋白及認(rèn)知功能的影響

王飛*，姚欣耀，聶杰

廣東潮州188醫(yī)院麻醉科，廣東 潮州 521011

[摘要]目的探討丙泊酚全憑靜脈麻醉對前列腺電切術(shù)后老年患者血清腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(Brain-derived neurotrophic factor，BDNF)、S100B蛋白及認(rèn)知功能的影響。方法選擇擇期行前列腺電切術(shù)的老年患者60例，年齡65～86歲，隨機分為丙泊酚組(試驗組)和異氟醚組(對照組)，每組30例。分別于術(shù)前及術(shù)后6、24、72 h檢測血清BDNF、S100B蛋白，并采用蒙特利爾認(rèn)知評估量表(MoCA)評價認(rèn)知功能。結(jié)果術(shù)前兩組患者血清BDNF、S100B蛋白水平及MoCA評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；術(shù)后6、24 h兩組血清BDNF水平較麻醉前明顯下降(P<0.05或P<0.01)，且丙泊酚組下降幅度低于異氟醚組(P<0.05)；兩組術(shù)后6、24 h血清S100B蛋白較麻醉前明顯上升(P<0.05或P<0.01)，且試驗組上升幅度低于對照組(P<0.05)。兩組術(shù)后72 h血清BDNF、S100B蛋白均恢復(fù)到麻醉前水平(P>0.05)。兩組術(shù)后6、24 h MoCA評分均較麻醉前明顯下降(P<0.05或P<0.01)，且試驗組下降幅度低于對照組(P<0.05)。兩組術(shù)后72 h MoCA評分均恢復(fù)到麻醉前水平(P>0.05)。試驗組麻醉術(shù)后認(rèn)知障礙的發(fā)生率均低于對照組(P<0.05)。相關(guān)性分析顯示，術(shù)后MoCA評分與血清BDNF水平呈正相關(guān)(r=0.371，P<0.01)，而與S100B蛋白水平呈負(fù)相關(guān)(r=-0.472，P<0.01)。結(jié)論兩組麻醉方式對老年患者術(shù)后早期的認(rèn)知功能均有影響，認(rèn)知功能下降可能與BDNF下降、S100B蛋白升高有關(guān)，但丙泊酚對老年患者影響更小，其作用與降低患者血清S100B蛋白水平密切相關(guān)。

[關(guān)鍵詞]丙泊酚；腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子；S100B蛋白；術(shù)后認(rèn)知功能

0引言

術(shù)后認(rèn)知功能障礙(Postoperative cognitive dysfunction，POCD)是老年患者手術(shù)后常見的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥。近期研究表明，全麻術(shù)后老年患者POCD的發(fā)病率為32.7%[1]。其原因不僅與年齡有關(guān)，還與手術(shù)、麻醉、術(shù)中麻醉管理等因素密切相關(guān)[2-3]。目前，POCD的發(fā)病機制尚不完全清楚。丙泊酚是目前臨床常用的全身麻醉用藥，其能有效維持患者的腦氧代謝平衡，減少中樞神經(jīng)系統(tǒng)遞質(zhì)紊亂，從而達到腦保護作用，降低POCD的發(fā)生[4]。血清腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)和S100B蛋白是臨床常用的評估認(rèn)知功能障礙的血清學(xué)指標(biāo)[5-6]。有關(guān)丙泊酚對老年患者血清BDNF、S100B蛋白水平的影響國內(nèi)外報道極少。本研究觀察了丙泊酚全身麻醉對老年手術(shù)患者血清BDNF、S100B蛋白水平及認(rèn)知功能的影響，進一步探討血清BDNF和S100B蛋白在認(rèn)知功能障礙機制中的作用，現(xiàn)報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料選擇2011年4月至2014年6月?lián)衿谛薪?jīng)尿道前列腺電切術(shù)治療的前列腺增生老年患者60例。年齡65～81歲，體重52～86 kg，術(shù)前ASA分級：Ⅰ級23例，Ⅱ級20例，Ⅲ級17例。術(shù)前合并冠心病23例，高血壓41例，糖尿病11例，慢性阻塞性肺疾病19例，腦血管疾病6例。術(shù)前血糖、血壓均控制在正常范圍，認(rèn)知功能檢查正常。采用隨機數(shù)字表將患者分為丙泊酚組(試驗組)和異氟醚組(對照組)，每組30例。兩組患者年齡、體重、合并疾病、ASA分級比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1　兩組患者一般資料比較(例)

1.2麻醉方法①麻醉前管理。冠心病患者：控制心律失常；高血壓患者：術(shù)前收縮壓控制于150 mmHg以下，舒張壓控制于95 mmHg以下；糖尿病患者：空腹血糖控制于7～9 mmol/L以下；腦梗死患者：術(shù)前停用抗凝藥物2周；其他慢性病患者給予對癥處理，預(yù)防術(shù)中并發(fā)癥。②麻醉方法：入室后給予面罩吸氧，開放靜脈通道，并對ECG、HR、BP和SpO2進行監(jiān)測。采用靜脈推注咪達唑侖0.02～0.04 mg/kg、瑞芬太尼1～2 μg/kg、依托咪酯0.2～0.3 mg/kg和維庫溴銨0.1 mg/kg誘導(dǎo)后氣管插管。氣管插管后機械通氣，潮氣量8～12 mL/kg，通氣頻率8～12次/min。丙泊酚組給予3～12 mg/(kg·h)丙泊酚維持麻醉；異氟醚組予以持續(xù)吸入1%～3%異氟醚維持麻醉，術(shù)中間斷予以瑞芬太尼、維庫溴銨維持麻醉。維持患者術(shù)中血流動力學(xué)指標(biāo)穩(wěn)定。觀察兩組患者麻醉前及術(shù)后6、24、72 h血清BDNF、S100B蛋白水平及認(rèn)知功能的變化。

1.3觀察指標(biāo)

1.3.1血清BDNF和S100B蛋白檢測麻醉誘導(dǎo)前，手術(shù)后6、24、72 h抽取靜脈血5 mL，4 ℃、2 500 r/min離心10 min，分離血漿，保存于-70 ℃冰箱待測。采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)測定BDNF、S100B蛋白濃度。BDNF試劑盒為美國R&D生物公司產(chǎn)品，S100B蛋白試劑盒購自Sigma公司。嚴(yán)格按照試劑盒說明書操作。

1.3.2認(rèn)知功能評估采用MoCA量表評估。MoCA量表是由加拿大Nasreddine等根據(jù)臨床經(jīng)驗并參考MMSE(簡明精神狀態(tài)檢查)的認(rèn)知項目和評分而制定，包括注意與集中、執(zhí)行功能、記憶、語言、視結(jié)構(gòu)技能、抽象思維、計算和定向力等8個認(rèn)知領(lǐng)域?？偡?0分，≥26分為正常。MoCA評分按照受教育年限，≤12年者<25分或>12年者<26分為認(rèn)知功能受損。

2結(jié)果

2.1血清BDNF、S100B蛋白水平變化術(shù)前兩組患者血清BDNF、S100B蛋白水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；兩組術(shù)后6、24 h血清BDNF水平較麻醉前明顯下降(P<0.05或P<0.01)，試驗組下降幅度明顯低于對照組(P<0.05)。兩組術(shù)后6、24 h血清S100B蛋白較麻醉前明顯上升(P<0.05或P<0.01)，且試驗組上升幅度明顯低于對照組(P<0.05)。兩組術(shù)后72 h血清BDNF、S100B蛋白水平均恢復(fù)到麻醉前水平(P>0.05)。見表2。

2.2MoCA評分情況兩組術(shù)前MoCA評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。兩組術(shù)后6、24 h MoCA評分均較麻醉前明顯下降(P<0.05或P<0.01)，且試驗組下降幅度明顯低于對照組(P<0.05)。兩組術(shù)后72 h MoCA評分均恢復(fù)到麻醉前水平(P>0.05)。試驗組麻醉術(shù)后認(rèn)知障礙的發(fā)生率明顯低于對照組(P<0.05)。見表3、表4。

表2　兩組患者各時間點BDNF、S100B水平檢測

注：與麻醉前比較，*P<0.05，**P<0.01；與對照組比較，#P<0.05

表3　兩組患者MoCA評分比較

注：與麻醉前比較，*P<0.05，**P<0.01；與對照組比較，#P<0.05

表4　兩組患者認(rèn)知障礙的發(fā)生率(例，%)

注：與對照組比較，#P<0.05

2.3血清BDNF、S100B蛋白水平與MoCA評分的相關(guān)性分析相關(guān)性分析顯示，術(shù)后MoCA評分與血清BDNF水平呈正相關(guān)(r=0.371，P<0.01)，而與S100B蛋白水平呈負(fù)相關(guān)(r=-0.472，P<0.01)。

3討論

老年患者接受全麻手術(shù)治療后可能出現(xiàn)術(shù)后認(rèn)知功能障礙。有報道，老年患者非心臟大手術(shù)后1周POCD的發(fā)生率高達25.8%，3個月時為9.9 %[7]。許德獎等[8]Meta分析顯示，老年人術(shù)后早期(1～7 d)的POCD發(fā)生率為23.9% (180/753)。除外年齡因素，POCD還與麻醉(包括麻醉方式、藥物)、手術(shù)方式、術(shù)后感染、抗膽堿能藥物等危險因素有關(guān)，全身麻醉比非全身麻醉更容易出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙[9-10]。由于老年人臟器功能日益衰退，麻醉藥物經(jīng)過肝臟和腎臟代謝時會產(chǎn)生延遲效應(yīng)。因此，老年患者需要更為安全有效的麻醉藥物。丙泊酚是新型快速短效的靜脈麻醉藥，具有麻醉誘導(dǎo)快、蘇醒迅速且功能恢復(fù)完善、不良反應(yīng)小等優(yōu)點，常與芬太尼等藥物合用，在臨床應(yīng)用廣泛。文獻報道，丙泊酚與異氟醚、七氟醚均可導(dǎo)致老年全麻患者術(shù)后出現(xiàn)早期認(rèn)知功能下降，而丙泊酚對認(rèn)知功能的影響最小，恢復(fù)更快[11-13]。本研究結(jié)果顯示，丙泊酚組全身麻醉的POCD發(fā)生率(13.3%)低于異氟醚組(26.7%)，表明丙泊酚對認(rèn)知功能的影響較異氟醚小，更適合于老年患者。

研究表明，丙泊酚可影響大鼠海馬CA1區(qū)的興奮性突觸傳遞和突觸可塑性，對大鼠的學(xué)習(xí)和記憶產(chǎn)生影響[14]。丙泊酚麻醉可抑制新生大鼠離體海馬腦片CA1區(qū)LTP的形成，出現(xiàn)空間學(xué)習(xí)記憶功能減退，這可能與新生期海馬內(nèi)神經(jīng)元凋亡增加、BDNF途徑受抑制有關(guān)[15]。BDNF是從豬腦中純化提取出來的一種具有防止神經(jīng)元死亡功能的蛋白質(zhì)，主要在大腦、脊髓等中樞神經(jīng)系統(tǒng)中表達，在海馬及皮層區(qū)域含量最高。BDNF對多種類型神經(jīng)元(包括膽堿能神經(jīng)元)除具有分化、增殖等作用外，還可通過調(diào)節(jié)突觸可塑性影響學(xué)習(xí)和記憶，與認(rèn)知功能密切相關(guān)[16]。研究發(fā)現(xiàn)，在糖尿病大鼠模型中，大腦皮層、海馬區(qū)域BDNF mRNA水平明顯下降，伴有多種突觸介質(zhì)及神經(jīng)元減少，出現(xiàn)記憶功能受損，與BDNF減少有關(guān)[17]。本研究結(jié)果顯示，術(shù)后血清BDNF水平較麻醉前明顯下降，BDNF下降幅度低于異氟醚組(P<0.05)。隨著BDNF水平下降，MoCA評分下降，兩者呈正相關(guān)，說明POCD的發(fā)生與BDNF水平下降可能有一定的關(guān)系。早期研究表明，BDNF在阿爾茨海默患者中表達水平與正常人無顯著差異，與AD嚴(yán)重程度沒有顯著相關(guān)[18]。一項新的研究發(fā)現(xiàn)，24.6%的患者術(shù)后7 d出現(xiàn)POCD，但在POCD患者中，血清及腦脊液中BDNF水平并未下降[19]。因此，BDNF的作用還有待于進一步研究。血清S100B蛋白主要由星形膠質(zhì)細(xì)胞分泌。當(dāng)腦組織缺血缺氧、神經(jīng)元受損后，釋放大量S100B蛋白，導(dǎo)致鈣離子內(nèi)流、NO濃度升高、自由基等有害物質(zhì)生成，從而損傷神經(jīng)系統(tǒng)。有研究表明，血清S100B蛋白濃度與反應(yīng)能力、記憶力、注意力等認(rèn)知功能損害密切相關(guān)[20]。丙泊酚能降低顱腦損傷患者S100蛋白水平，減輕繼發(fā)性腦損害，并且從分子水平上阻斷S100B蛋白的神經(jīng)毒性，改善重型顱腦損傷患者的預(yù)后，是顱腦手術(shù)麻醉的理想藥物[21]。其機制可能是通過降低腦代謝、抑制脂質(zhì)過氧化、減少S100B蛋白的釋放以及抑制鈣離子內(nèi)流、減少興奮性氨基酸的毒性和自由基生成，達到腦保護作用。研究發(fā)現(xiàn)，在冠脈搭橋手術(shù)患者中，丙泊酚組S100B蛋白水平較七氟醚組明顯降低。此外，七氟醚和異氟醚吸入麻醉均能降低老年患者麻醉術(shù)后早期的認(rèn)知功能，其作用與抑制患者血清S100B蛋白水平上升密切相關(guān)[22-23]。本研究結(jié)果顯示，兩組患者術(shù)后血清S100B蛋白水平均顯著升高，丙泊酚組上升幅度低于異氟醚組，并且丙泊酚、異氟醚都引起MoCA評分下降，以術(shù)后6 h下降程度最大，此外，丙泊酚麻醉時MoCA評分下降程度低于異氟醚麻醉，隨著S100B蛋白水平上升，MoCA評分呈下降趨勢，兩者呈負(fù)相關(guān)，提示丙泊酚對POCD的影響更小，持續(xù)時間更短，POCD的發(fā)生與S100B蛋白水平上升存在一定的聯(lián)系。

綜上所述，兩組麻醉藥物均可引起老年患者術(shù)后早期認(rèn)知功能下降，可能與血清BDNF水平下降、S100B蛋白含量升高有關(guān)，但丙泊酚致POCD的發(fā)生率明顯低于異氟醚，對老年患者安全性高，更適合在臨床上推廣使用。

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Effect of propofol general anesthesia on serum BDNF,S100B protein and cognitive function in senile prostate electrocision patientsWANG Fei*,YAO Xin-yao,NIE Jie (Anesthesiology Department,Chaozhou 188 Hospital of Guangdong,Chaozhou 521011,China)

[Abstract]ObjectiveTo discuss the effect of propofol general anesthesia on serum brain-derived neurotrophic factor (BDNF),S100B protein and cognitive function in senile prostate electrocision patients.MethodsA total of 60 senile patients undergoing prostate electrocision were randomly divided into propofol group (observation group,n=30) and isoflurane group (control group,n=30).Patients in control group received isoflurane general anesthesia,and patients in observation group received propofol general anesthesia.The levels of serum BDNF,S100B protein and MoCA score of the two groups were compared.ResultsThere was no significant difference in levels of serum BDNF and S100B protein and MoCA score between the two groups before anesthesia (P>0.05).The serum BDNF and MoCA in the two groups decreased at 6,24 h after operation,and the S100B protein increased (P<0.05 or P<0.01),there were significant differences between the two groups (P<0.05).The levels of serum BDNF and S100B protein and the MoCA recovered at 72 h after operation (P>0.05).The rates of postoperative cognitive dysfunction in observation group at 6,24 h after operation were lower than those of control group.The MoCA score was positively correlated with serum BDNF level (r=0.371,P<0.01),and it was negatively correlated with serum S100B protein level (r=-0.472,P<0.01).ConclusionAnesthesia of propofol or isoflurane has effect on cognitive function,and the cognitive impairments is related to the decreased BDNF and increased S100B protein.Propofol is more suitable for elderly patients,and the effect is correlated with the decreased S100B protein.

Key words：Propofol;Brain-derived neurotrophic factor;S100B protein;Postoperative cognitive function

DOI:10.14053/j.cnki.ppcr.201602014

*通信作者

收稿日期：2015-07-06