侯春麗，孫　建

中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院，沈陽 110023

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短時靜脈輸注亞硝酸鈉對心衰患者心肺血液動力學的影響

侯春麗*，孫建

中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院，沈陽 110023

[摘要]目的評估短時輸注亞硝酸鈉(NaNO2)對心衰患者血液動力學的影響。方法選擇2014年1月至2015年2月在我院住院的25例嚴重慢性心衰患者，8例接受10 μg/(kg·min)短時(5 min)靜脈輸注NaNO2，17例輸注速度為50 μg/(kg·min)，并測量心臟的血液動力學。結果接受50 μg/(kg·min)輸注的患者，左室心搏量增加(P=0.003)，肺血管阻力下降(P=0.03)，右心房壓降低(P=0.007)，動脈血壓輕度下降(P=0.04)。心搏量的增加與跨瓣膜梯度(肺毛細血管契壓-右心房壓)的增加相關(r=0.67，P=0.003)。接受10 μg/(kg·min)的患者也出現相似的血液動力學改變，但差異無統(tǒng)計學意義。結論短時輸注NaNO2有益于失代償HF患者的預后，為進一步評估其長效輸注效果提供了安全保證。

[關鍵詞]心衰；血液動力學；高鐵血紅蛋白；一氧化氮；亞硝酸鹽

0引言

目前，雖然對慢性心衰患者(Heart failure，HF)的藥物及器械治療改善了其住院率和死亡率，但是對失代償HF的療效仍不滿意，并且住院HF患者的死亡率仍然很高[1]。對于部分失代償HF患者，靜脈給予利尿藥比較安全而且有很好的耐受性，但是對于一些患者會造成腎功能損害。這種情況下通常可通過靜脈給予有機亞硝酸鹽。低劑量時，該藥物可以擴張容量血管，但效能很低；高劑量時，可以舒張阻力血管并減少動脈波幅[2]，增加心輸出量(Cardiac output，CO)。部分HF患者對有機亞硝酸鹽出現相對的抵抗現象，同時幾乎所有患者通過持續(xù)輸注后均出現耐藥性。因此，臨床迫切需要能夠避免耐藥性的藥物，而一些新型藥物在早期實驗階段表現出可行性，但是還未開始進行多中心的大型臨床試驗[3-4]。

NaNO2可舒張血管，有治療失代償HF的可能。在健康人中，靜脈或動脈輸注NaNO2能夠在缺氧環(huán)境下增強血管舒張，其原因可能是產生的NO改善了缺氧環(huán)境[5]。呼吸室內空氣的健康人，動脈內NaNO2僅能使前壁抵抗血管輕度擴張，且明顯擴張前壁的容量血管；呼吸缺氧的混合氣體后，對前壁抵抗血管的擴張功能加強。NaNO2能夠減少肺動脈高壓患者肺血管阻力(PVR)[6]，系統(tǒng)性的亞硝酸鹽輸注能夠改善正常人與系統(tǒng)性缺氧有關的肺血管收縮[7]。同時有研究報道，亞硝酸鹽治療可能不會出現抵抗現象[8]。

基于以上研究，我們假設靜脈內輸注NaNO2能夠增加靜脈容量，并減少嚴重HF患者的PVR，從而通過緩解心包及右心室的約束[舒張期心室的相互作用(DVI)]增加CO，減輕體循環(huán)血管阻力，使血壓輕度下降。因此，筆者應用短時間輸注NaNO2治療嚴重慢性HF患者，觀察其血液動力學的改變，為保證安全性，本研究選擇快速(5 min)輸注，現報道如下。

1方法

1.1入選標準入選25例患有嚴重慢性HF并以右心臟導管插入術作為心臟移植評估方案一部分的患者。該研究已經通過倫理委員會批準，所有入選患者簽署了知情同意書?；颊呷脒x條件：≥18歲，同意接受肺動脈導管術，有心臟移植方案。

排除標準：之前有過強心藥物治療，3個月內出現過心梗，G6PD缺乏癥，育齡期或哺乳期婦女。HF的診斷：左室射血分數(LV)<40%，所有患者接受可以耐受的最佳HF治療方案。

25例患者中，男18例，女7例，平均(48±13)歲，BMI (26.6±3.84) kg/m2?；颊甙?∶2比例隨機接受10、50 μg/(kg·min) NaNO2靜脈輸注。10 μg/(kg·min)組8例，男7例，女1例，BMI (26.1±4.02) kg/m2；50 μg/(kg·min)組17例，男11例，女6例，BMI (26.7±3.87) kg/m2。見表1。

表1　心衰患者的基本資料(例)

注：ACEI：血管緊張素轉化酶抑制劑；AT1：血管緊張素受體抑制劑

1.2右心導管插入術患者仰臥位，局麻，使Swanz-Ganz導管通過鞘管進入右頸內靜脈，然后通過X線透視和壓力波形確定導管位置?；€水平穩(wěn)定后15 min，在呼氣末測量血壓、肺動脈壓、肺毛細血管契壓(PCWP)、右房壓(RAP)?？绨昴?TSG)=PCWP-RAP。用Fick技術通過混合血氧飽和度和預測氧耗量測量CO。體循環(huán)血管阻力記錄為平均動脈壓-RAP/CO。動脈彈性記錄為0.9×收縮動脈壓/心搏量(SV)。左室搏出功為SV×平均動脈壓(MABP)。用血氧飽和儀測定動脈氧合度。在5 min后再次測量，確保數值的穩(wěn)定性。5 min內完成靜脈內輸注NaNO2，并在輸注結束后再次測量上述血液動力學指標。血壓、ECG和氧飽和度持續(xù)監(jiān)測。

1.3血樣樣本抽取基礎狀態(tài)及輸注NaNO2后的靜脈血，檢測高鐵血紅蛋白、血漿亞硝酸鹽/硝酸鹽和總亞硝基種類(RXNO)。用EDTA管采集血樣，并立即離心(4 ℃、800 r/min、10 min)，于-80 ℃儲存。在解凍過程中加入N-ethylmaleimide (10 mmol/L 終末濃度)，之后用高效液相色譜法和化學發(fā)光法[9]檢測血漿亞硝酸鹽、硝酸鹽和RXNO濃度。

2結果

2.1兩組血液動力學參數比較見表2。由表2可見，在基礎狀態(tài)下(輸注NaNO2前)，兩組的血液動力學參數，除心率、體循環(huán)血管阻力外，其他各項比較差異無統(tǒng)計學意義，具有可比性。

2.1.1血壓和心率的影響如表2所示，兩種輸注速度下，心率的改變無統(tǒng)計學意義。10 μg/(kg·min)NaNO2輸注對MABP無明顯影響，而輸注50 μg/(kg·min) NaNO2可明顯降低MABP (P=0.004)。

2.1.2輸注亞硝酸鹽能降低肺和體循環(huán)的血管阻力50 μg/(kg·min) NaNO2輸注使PVR、SVR明顯降低，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.03，P=0.01)。動脈彈性由(1.95±0.71) mmHg/mL降至(1.60±0.53) mmHg/mL，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.002)。輸注10 μg/(kg·min)NaNO2時可產生相似的效果，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表2。

表2　心衰患者快速輸注NaNO2后心臟、肺的血液動力學改變

注：差值為輸注后-輸注前。*為輸注前后比較；#為兩組差值比較。CO：Fick檢測的心臟輸出量；Ea：動脈彈性；MABP：平均動脈血壓；PCWP：肺毛細血管楔壓；PVR：肺血管阻力；RAP：右房壓；SVR：體循環(huán)血管阻力；TSG：跨膜梯度?！鳎喝コ?例無數據患者

2.1.3亞硝酸鹽降低肺毛細血管楔壓及右房壓并能增加心輸出量50 μg/(kg·min)組RAP約下降40%，平均PCWP約下降7%(P>0.05)，估算TSG平均增加3 mmHg，CO顯著增加，SV顯著增加。10 μg/(kg·min)組SV約增加15.5%，但CO升高無統(tǒng)計學意義。如圖1所示，輸注50 μg/(kg·min) NaNO2時，SV的變化與估算TSG的改變相關(r=0.67，P=0.003)。兩種輸注速度下的平均動脈氧飽和度沒有變化。

圖1　注射50 μg /(kg·min)NaNO2患者心搏量與跨膜

2.1.4亞硝酸鹽引起的基礎水平SVR改變對SV的影響50 μg/(kg·min)組患者分為SVR高于基礎狀態(tài)平均值(33.2 mmHg/L·min)亞組及SVR低于基礎狀態(tài)平均值亞組。兩亞組LVSV分別為(9.9±8.5)、(5.1±8.8) mL，差異無統(tǒng)計學意義(P=0.3)。

2.1.5PCWP>15 mmHg、PCWP<15 mmHg患者SV改變11例PCWP>15 mmHg [平均(22.4±8.0) mmHg]的患者，高濃度輸注NaNO2后SV增加20% (P=0.003)，PCWP<15 mmHg (n=6)的患者SV無明顯改變(P=0.24)。高PCWP組估算的TSG增加3.6 mmHg (P=0.005)，低PCWP組增加2 mmHg (P=0.13)。

2.2短時間內靜脈輸注NaNO2增加循環(huán)中NO的代謝10 μg/(kg·min) NaNO2不會顯著改變血漿RXNO或血漿硝酸鹽濃度，但能夠顯著增加血漿中的亞硝酸鹽。50 μg/(kg·min) NaNO2輸注能顯著增加可檢測的NO的基礎代謝。見表3。

2.3高鐵血紅蛋白在安全范圍內增高10、50 μg/(kg·min) NaNO2輸注后，高鐵血紅蛋白呈劑量依賴性增加。見表3。

3討論

本研究首次提出可以觀察嚴重穩(wěn)定性慢性HF患者靜脈輸注NaNO2后血液動力學的短期改變。結果顯示，LVSV、CO均升高，血壓有輕微下降。PVR下降明顯，但SVR僅有輕微下降。50 μg/(kg·min)引起的血液動力學改變有統(tǒng)計學意義；10 μg/(kg·min)有相似的趨勢，但除了SV明顯升高外，其他改變均無統(tǒng)計學意義。兩組的血液動力學效應無明顯差異，但由于10 μg/(kg·min)組的樣本量較少，應關注劑量依賴的關系。

本研究納入病例均為嚴重慢性穩(wěn)定性HF患者，均接受心臟移植醫(yī)生的評估?？紤]其安全性，選擇快速(5 min)輸注亞硝酸鹽。盡管兩組高鐵血紅蛋白均有輕微升高，但是給健康志愿者緩慢輸注50 μg/(kg·min) NaNO2可能會引起顯著(有潛在危險)的高鐵血紅蛋白血癥。我們對慢性HF患者(無血液動力學評估)進行預備實驗(未顯示數據)，結果顯示，緩慢輸注10 μg/(kg·min) NaNO2引起血漿亞硝酸鹽、RXNO遞增，緩慢輸注3 h血漿水平與本研究50 μg/(kg·min)快速5 min輸注的血漿濃度一致，且不引起危險的高鐵血紅蛋白血癥和明顯的低血壓。在一項健康志愿者的實驗中，Pluta等[11]提出，緩慢輸注(幾小時)約5 μg/(kg·min) NaNO2會導致明顯的低血壓和高鐵血紅蛋白血癥(>5%)。因此，需要進一步評估緩慢低劑量輸注NaNO2是否能夠產生與快速50 μg/(kg·min)輸注相同的血液動力學改變，而不引起高鐵血紅蛋白血癥或低血壓。雖然失代償HF而無弗蘭克肺水腫及相關動脈低氧血癥的患者可能出現容量血管及肺血管擴張，大量阻力血管擴張可能會伴隨血壓下降。從肺血管的舒張到不通氣肺泡的舒張可能破壞通氣彌散率；盡管PVR顯著下降，在實驗中未觀察到動脈氧飽和度的下降。

表3　NaNO2輸注前后心衰患者靜脈血亞硝酸鹽、硝酸鹽、RXNO及MetHb的血漿濃度

注：差值為輸注后-輸注前。*為輸注前后比較；#為兩組差值比較。RXNO：總亞硝基數；MetHb：高鐵血紅蛋白。△：去除1例無數據患者；△△去除2例無數據患者

SV升高的同時PCWP下降是斯塔林曲線的降支。這是因為嚴重的慢性HF患者左室舒張末壓升高，左室充盈被拉伸的心包(心包約束)限制，還受制于右室通過室間隔(DVI)產生的限制[12]，后者通常伴有肺動脈高壓。通過舒張系統(tǒng)容量血管及肺阻力血管[7]，亞硝酸鹽能夠減少RV量及心包的拉伸，從而增加LV充盈和SV。減弱DVI是另一個重要原因，筆者僅在PCWP>15 mmHg的患者中觀察到SV增加，這一界值(PCWP=15 mmHg)已用于鑒別伴有嚴重DVI的HF患者的研究[13]。在PCWP>15 mmHg組中，SV增加了20%。與此理論一致，RAP(間接檢測RVEDP和心包壓)的下降值多于PCWP的下降值。因此，估算的TSG(舒張末期室間隔的壓力梯度)-舒張末期LV充盈壓被NaNO2提高。而且SV的增加與估算的TSG改變顯著相關。不能排除亞硝酸鹽對心臟有直接的作用。脊椎動物的心臟亞硝酸鹽通過依賴NO的機制積極調節(jié)Frank-Starling應答[14]。但另一研究提出，通過NO/cGMP機制對Langendorff大鼠心臟的負變力效應[15]。近期文獻報道，長期補充口服無機亞硝酸鹽能改善小鼠胸主動脈收縮模型中HF的發(fā)展，這與細胞保護通路的上調有關[16]。

Fifer等[17]靜脈應用硝普鈉治療嚴重CHF患者，結果顯示，心臟指數增加25%，但SVR下降了25%，MABP降低13 mmHg。平均PCWP下降(14 mmHg)多于平均RAP的下降(4 mmHg)，平均TSG也降低。表明DVI減少不是CO增加的重要機制。

有機亞硝酸鹽常用于失代償HF的治療。對于急性肺水腫的患者，消心痛優(yōu)于速尿靈或氣道正壓通氣[18]。Rabinowitz報道了給失代償性HF患者靜脈使用消心痛的血液動力學效應。CO增加17% (與本實驗相似)，但SVR下降35%，平均動脈壓下降10 mmHg (比本實驗下降明顯)。高靜息SVR患者CO明顯升高，說明后負荷的減少是導致CO增加的重要原因[19]。Armstrong提出嚴重CHF患者輸注GTN的療效。CO約增加20%。體循環(huán)血管阻力大約減少21%，MABP約減少7 mmHg。相對于本實驗，PCWP的下降(8 mmHg)多于RAP (5 mmHg)。表明該治療使估算的TSG下降而不是從輸注NaNO2觀測到的增加[20]。但Dupuis等[21]發(fā)現，持續(xù)輸注GTN (72 h)的過程中LV舒張末期容量增加的患者SV也增加，LV舒張末期容量下降的患者SV也下降。表明GTN能緩解部分失代償HF患者的DVI，但這一效應在本次靜脈輸注NaNO2實驗中更為顯著。

本實驗SVR下降(12%)程度沒有以往實驗(硝普鈉下降25%，消心痛下降35%)顯著，說明其在硝普鈉增加CO時不起主要作用。本實驗顯示，在輸注前體循環(huán)阻力高的患者由NaNO2導致的SV改變與循環(huán)阻力低的患者沒有顯著差別。但是，左室后負有一個動態(tài)組分和一個靜態(tài)組分，SVR的改變不能完全說明對LV后負荷的影響。之前有報道顯示GTN能夠減少波幅[2]。而本研究顯示動脈彈性減少18%。

總之，本研究結果顯示，NaNO2對SV的影響主要通過緩解DVI，而DVI的緩解是由有效舒張容量血管和肺血管引起的[7]。基于估算TSG的改變，這一機制在有機硝酸鹽和硝普鈉中并不常見。這些藥物比NaNO2更能引起LV后負荷的改變。亞硝酸鹽對于代償性HF患者有潛在的治療作用，需要進一步進行短期概念/安全研究。

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Short-term intravenous infusion of sodium nitrite improves cardiac and pulmonary hemodynamics of heart failure patientsHOU Chun-li*,SUN Jian (Shengjing Hospital of China Medical University,Shenyang 110023,China)

[Abstract]ObjectiveTo evaluate the effects of short-term NaNO2infusion on the hemodynamics of heart failure patients.MethodsTwenty five patients with severe chronic heart failure from January 2014 to February 2015 were recruited.Eight cases (low dose group) received short-term (5 min) intravenous NaNO2at 10 μg/(kg·min) and 17 cases (high dose group) received 50 μg/(kg·min).The cardiac hemodynamics was measured.ResultsThe left ventricular stroke volume in high dose group increased (P=0.003),the pulmonary vascular resistance (P=0.03),right atrial pressure (P=0.007) and mean arterial blood pressure (P=0.004) decreased.The increase in stroke volume was correlated with the increase in estimated trans-septal gradient (r=0.67,P=0.003).Directionally similar effects were observed in low dose group,but no significant difference was found.ConclusionShort-term NaNO2infusion is beneficial to patients with decompensated heart failure and warrants further evaluation with longer infusion effects.

Key words：Heart failure;Hemodynamics;Methemoglobinemia;Nitric oxide;Nitrite

DOI:10.14053/j.cnki.ppcr.201602009

*通信作者

收稿日期：2015-09-15