周　覺，陳之力，李　勇

溫州市中心醫(yī)院急診科，浙江 溫州 325000

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不同劑量替羅非班聯(lián)合替格瑞洛對急性期NSTEMI患者的療效及血栓抑制作用分析

周覺，陳之力，李勇

溫州市中心醫(yī)院急診科，浙江 溫州 325000

[摘要]目的探討不同劑量替羅非班聯(lián)合替格瑞洛對急性期非ST段抬高心肌梗死(NSTEMI)患者的療效及血栓抑制作用。方法以我院2014年1月至2015年4月收治的180例急性期NSTEMI患者為研究對象，根據(jù)用藥方法分為替格瑞洛組、常規(guī)劑量聯(lián)合組和低劑量聯(lián)合組，每組60例。所有患者均給予常規(guī)治療，替格瑞洛組患者加用單純替格瑞洛治療，常規(guī)劑量聯(lián)合組患者加用常規(guī)劑量替羅非班聯(lián)合替格瑞洛治療，低劑量聯(lián)合組患者加用小劑量替羅非班聯(lián)合替格瑞洛治療。觀察各組復(fù)合心血管事件及單項(xiàng)終點(diǎn)事件，各組血小板聚集率緩解情況，纖維蛋白原水平變化情況，藥物治療安全性等。結(jié)果藥物治療30 d時(shí)，聯(lián)合用藥組患者的復(fù)合心血管事件發(fā)生率較單純替格瑞洛組患者降低(P<0.05)；與單純替格瑞洛組比較，聯(lián)合用藥組患者能夠在更短的時(shí)間內(nèi)迅速降低血小板聚集率，且效果更顯著(P<0.01或P<0.05)，纖維蛋白原水平減少更顯著(P<0.01或P<0.05)。低劑量聯(lián)合組不良反應(yīng)發(fā)生率低于常規(guī)劑量聯(lián)合組、單純替格瑞洛組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論替羅非班聯(lián)合替格瑞洛的療效優(yōu)于單純替格瑞洛，且起效快、不良反應(yīng)輕微，能夠較好地抑制血小板聚集，降低纖維蛋白原水平。低劑量替羅非班聯(lián)合替格瑞洛能夠減少高劑量替羅非班的不良反應(yīng)發(fā)生率，且治療效果無顯著差異，是急性期NSTEMI的有效治療方案。

[關(guān)鍵詞]急性非ST段抬高心肌梗死；替格瑞洛；替羅非班；血小板聚集；出血

0引言

急性非ST段抬高心肌梗死(NSTEMI)高發(fā)于老年患者，容易錯(cuò)失治療的最佳時(shí)機(jī)，誤診率及病死率較高[1-3]。NSTEMI的主要發(fā)病機(jī)制為患者動(dòng)脈斑塊破裂、粘附聚集、血栓形成及活化的血小板共同作用而引起的急性心肌缺血、缺氧綜合征[4]。選擇合理、有效、安全的抗血小板藥物是目前治療NSTEMI的關(guān)鍵。替格瑞洛作為一種血小板腺苷二磷酸(ADP) 受體抑制劑，通過特異性與ADP競爭性結(jié)合血小板表面的P2Y12受體，有效抑制ADP誘發(fā)的血小板聚集等[5]。替羅非班是血小板膜蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑，抑制血小板聚集的下游通路，對預(yù)防血栓形成有重要作用。研究顯示[6]，靜脈注射替羅非班5 min，血小板抑制效率能夠達(dá)到93%以上。本研究對我院收治的180例NSTEMI分別給予替格瑞洛、替格瑞洛聯(lián)合不同劑量替羅非班進(jìn)行治療，比較其療效及血栓抑制作用，以期進(jìn)一步提高NSTEMI患者的臨床治療效果。現(xiàn)報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1一般資料選擇我院2014年1月至2015年4月收治的180例急性期NSTEMI患者，發(fā)病時(shí)間均在24 h內(nèi)，男124例，女56例，年齡60～80歲，平均(66.06±7.63)歲。根據(jù)用藥方法分為3組，每組60例。替格瑞洛組：男27例，女33例；年齡60～78歲，平均(65.31±6.98)歲；合并糖尿病22例、高血壓19例、高血脂15例、陳舊心肌梗死1例。常規(guī)劑量聯(lián)合組：男29例，女31例；年齡60～79歲，平均(66.24±7.42)歲；合并糖尿病20例、高血壓21例、高血脂16例、陳舊心肌梗死2例。低劑量聯(lián)合組：男28例，女32例；年齡60～79歲，平均(65.87±7.05)歲；合并糖尿病21例、高血壓18例、高血脂17例、陳舊心肌梗死1例。三組患者的年齡、合并疾病等資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

病例納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)2007年NSTEMI的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]及2012年《NSTEMI診斷和治療指南》標(biāo)準(zhǔn)[8]，且年齡60～80歲的患者；②患者均未經(jīng)抗血小板相關(guān)治療(如阿司匹林、替格瑞洛等)；③患者均知情，并自愿簽署同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)[9]：①急性ST段抬高型心肌梗死；②對替格瑞洛及替羅非班藥物過敏；③存在出血史及出血傾向；④血壓>180/110 mmHg及免疫性疾病、肝腎等嚴(yán)重臟器疾病患者。

1.2治療方法所有患者均給予常規(guī)治療，如他汀類藥物及β受體阻滯劑等。入院即給予皮下注射低分子肝素0.4 mL [賽諾菲安萬特(北京)制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字J20090094]，阿司匹林，每12 h 1次，5～7 d為1個(gè)療程。在此基礎(chǔ)上，替格瑞洛組加用替格瑞洛(倍林達(dá)，瑞典AstraZeneca AB出品，國藥準(zhǔn)字J20130020)口服，首次劑量180 mg (90 mg/片)，此后維持90 mg/次，2次/d。常規(guī)劑量聯(lián)合組患者加用常規(guī)劑量替羅非班[鹽酸替羅非班氯化鈉注射液，遠(yuǎn)大醫(yī)藥(中國)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20041165]聯(lián)合替格瑞洛。替羅非班起始劑量為0.4 μg/(kg·min)，2 h后以0.1 μg/(kg·min)靜脈泵入，維持時(shí)間24～72 h；替格瑞洛用法、用量同替格瑞洛組。低劑量聯(lián)合組患者加用小劑量替羅非班聯(lián)合替格瑞洛治療。替羅非班起始劑量為0.4 μg/(kg·min)，2 h后以0.05 μg/(kg·min)靜脈泵入，維持時(shí)間24～72 h；替格瑞洛用法、用量同替格瑞洛組。所有患者均給予泮托拉唑注射液溶于含0.9%生理鹽水注射液中靜脈滴注，40 mg/次，1次/d，以預(yù)防消化性出血及應(yīng)激狀態(tài)下胃粘膜潰瘍出血等。

1.3觀察指標(biāo)①主要臨床終點(diǎn)事件指標(biāo)：統(tǒng)計(jì)三組患者藥物治療后7、30 d內(nèi)出現(xiàn)的心血管事件，主要包括再發(fā)心肌梗死、頑固性心絞痛及死亡事件，從復(fù)合心血管事件和單項(xiàng)終點(diǎn)事件兩方面進(jìn)行評估。②血小板聚集率：對三組用藥前及藥物治療后2 h及7、30 d進(jìn)行血小板聚集率測定，分別抽取患者肘靜脈血，采用光比濁法[10-11]。③不良反應(yīng)：治療期間的出血事件及并發(fā)癥。

2結(jié)果

2.1三組患者主要臨床終點(diǎn)事件指標(biāo)比較藥物治療7 d后，聯(lián)合組患者的單項(xiàng)終點(diǎn)事件及復(fù)合心血管事件發(fā)生率與替格瑞洛組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；用藥30 d，三組單項(xiàng)終點(diǎn)事件比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但聯(lián)合用藥組患者的復(fù)合心血管事件明顯降低，與替格瑞洛組患者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而兩劑量聯(lián)合組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

2.2三組血小板聚集率比較用藥前三組患者的血小板聚集率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；用藥2 h～30 d，三組患者血小板聚集率均降低(P<0.01)，且聯(lián)合組各時(shí)間點(diǎn)(用藥2 h及7、30 d)血小板聚集率減少更為顯著(P<0.01或P<0.05)，但兩個(gè)聯(lián)合組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

2.3三組患者纖維蛋白原(FIB)水平比較用藥前，三組患者FIB水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；用藥3～30 d，三組患者FIB水平均降低(P<0.01)，且聯(lián)合組患者各時(shí)間點(diǎn)FIB水平降低更為顯著(P<0.01或P<0.05)，但兩個(gè)聯(lián)合組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表1　三組主要臨床終點(diǎn)事件指標(biāo)比較(例，%)

注：與替格瑞洛組比較，*P<0.05

表2　三組患者血小板聚集率比較(%)

注：與替格瑞洛組比較，*P<0.05，**P<0.01；與用藥前比較，##P<0.01

表3　三組患者FIB水平比較(g/L)

注：與替格瑞洛組比較，*P<0.05，**P<0.01；與治療前比較，##P<0.01

2.4三組患者安全性評估治療期間，替格瑞洛組出現(xiàn)不良反應(yīng)11例(占18.33%)，其中牙齦出血2例，痰中帶血2例，皮膚瘀斑3例，頭暈2例，便秘1例，頭痛1例；常規(guī)劑量聯(lián)合組患者發(fā)生不良反應(yīng)10例(占16.77%)，其中牙齦出血4例，痰中帶血2例，皮下出血1例，頭痛2例，食欲減退1例；低劑量聯(lián)合組患者發(fā)生不良反應(yīng)4例(占5.00%)，牙齦出血2例，惡心1例，食欲減退1例。低劑量聯(lián)合組不良反應(yīng)發(fā)生率低于其他兩組(P<0.05)，而常規(guī)劑量聯(lián)合組與替格瑞洛組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。用藥前后，三組患者的肝腎功能均未出現(xiàn)明顯變化。

3討論

NSTEMI患者因冠狀動(dòng)脈粥樣易損斑塊破損，激發(fā)血小板及形成血栓(多為白色血栓，富含血小板)，常規(guī)溶纖藥物效果不佳[12]。目前，抗血小板聚集、抗凝是治療NSTEMI的最有效途徑，但如何選擇安全、有效的治療急性期NSTEMI的藥物是臨床醫(yī)生需要解決的問題。

近年來，替格瑞洛作為特異性拮抗血小板P2Y12受體的抗血小板藥物應(yīng)用于臨床。其屬于環(huán)戊基三唑嘧啶類藥物，對血小板P2Y12受體起可逆性抑制作用，通過與ADP競爭性作用，起效迅速，服藥2 h后血小板抑制率達(dá)90%，且不需經(jīng)過肝臟進(jìn)行代謝[13-14]。此外，替格瑞洛使外周血中腺苷的含量增加，具有一定的心臟保護(hù)及抗炎癥功能[15]。替羅非班是一種血小板膜蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑，通過對血小板聚集的下游通路產(chǎn)生抑制作用，在血栓治療及預(yù)防中發(fā)揮重要作用[16]。本研究顯示，治療30 d，與替格瑞洛組相比，常規(guī)劑量、低劑量替羅非班與替格瑞洛聯(lián)合組的單項(xiàng)終點(diǎn)事件發(fā)生率降低，但三組發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。聯(lián)合組的復(fù)合心血管事件發(fā)生率明顯降低，與替格瑞洛組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此外，在緩解ADP誘發(fā)的血小板聚集率方面，藥物治療后，三組患者的血小板聚集率均不同程度降低，用藥2 h～30 d，聯(lián)合組患者血小板聚集率低于替格瑞洛組患者，說明替羅非班聯(lián)合替格瑞洛治療能夠加快血小板聚集率的降低，藥物起效迅速，且抗血小板作用顯著，有助于短時(shí)間內(nèi)緩解患者的病情，對急性期NSTEMI患者的康復(fù)起關(guān)鍵作用。

FIB是在肝細(xì)胞內(nèi)合成分泌的急性期反應(yīng)糖蛋白，其水平異常升高是誘發(fā)冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一[17]。FIB水平升高會(huì)對內(nèi)皮細(xì)胞的功能產(chǎn)生影響，并可釋放炎性因子，進(jìn)一步誘發(fā)血管發(fā)生炎性反應(yīng)，導(dǎo)致血管壁局部形成血栓，加劇動(dòng)脈粥樣硬化的形成，并可降低斑塊纖維帽的穩(wěn)定性而誘發(fā)斑塊破裂。本研究顯示，治療后，三組患者FIB水平均降低，且聯(lián)合組患者更為顯著。提示替羅非班能夠加強(qiáng)替格瑞洛的血小板抑制作用，對急性期NSTEMI患者的病情治療及改善預(yù)后更具有優(yōu)勢。

抗血小板藥物的主要并發(fā)癥是出血，本研究中沒有發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的顱內(nèi)出血、消化道出血并發(fā)癥，治療前后患者肝腎功能均無明顯變化。提示3種方案治療急性期NSTEMI患者的安全性較高。部分患者出現(xiàn)牙齦出血、痰中帶血、皮下出血，以及頭痛、頭暈、惡心、食欲不振等輕微不良反應(yīng)，給予針對性護(hù)理后恢復(fù)。本研究顯示，低劑量替羅非班聯(lián)合替格瑞洛組患者的并發(fā)癥發(fā)生率低于其他兩組，說明適當(dāng)降低替羅非班的劑量，不僅有助于提高急性期NSTEMI患者的臨床療效，還能夠降低發(fā)生不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)該引起臨床醫(yī)生的高度關(guān)注。

綜上所述，替羅非班聯(lián)合替格瑞洛治療急性期NSTEMI患者的效果優(yōu)于單純替格瑞洛，而低劑量替羅非班聯(lián)合替格瑞洛治療的效果更為顯著，可降低復(fù)合心血管事件的發(fā)生率，抑制血小板聚集，降低纖維蛋白原水平，且不良反應(yīng)輕微，具有起效迅速、療效確切及不良反應(yīng)低等優(yōu)點(diǎn)，值得臨床推廣應(yīng)用。

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Effect of different doses of terofiban combined with ticagrelor on acute non-ST segment elevated myocardial infarction and the analysis of antiplatelet effectZHOU Jue,CHEN Zhi-li,LI Yong (Emergency Department,Wenzhou Central Hospital,Whenzhou 325000,China)

[Abstract]ObjectiveTo discuss the clinical efficacy and antiplatelet effects of different doses of terofiban combined with ticagrelor in the treatment of patients with acute non-ST segment elevated myocardial infarction (NSTEMI).MethodsA total of 180 patients with acute NSTEMI who got medical treatment in our hospital from January 2014 to April 2015 were divided into 3 groups,60 cases in each group.Patients in combination group received common or low dosage of terofiban combined with ticagrelor-common dose combination group (group CD) and low dose combination group (group LC),while patients in ticagrelor group (group T) accepted ticagrelor.The complex cardiac events rate,single end event rate,platelet aggregation rate,the level of serum fibrinogen and the medication safety were compared.ResultsThe complex cardiac events rate in combination group was lower than that of group T (P<0.05).Compared with group T,the platelet aggregation rate in combination groups decreased more significantly and quickly (P<0.01 or P<0.05),and serum fibrinogen level in combination group was lower (P<0.01 or P<0.05).The adverse reaction rate in group LC was less than those of another groups (P<0.05).ConclusionThe efficacy of terofiban combined with ticagrelor on acute NSTEMI is better than single use of ticagrelor with faster onset of effect and less adverse reactions,it can inhibit the platelet aggregation rate and decrease the serum fibrinogen level.The adverse reaction rate of low dose combination use of the two drugs is lower than that of high dose group with similar efficacy,it worth promoting in curing acute NSTEMI.

Key words：Acute NSTEMI;Ticagrelor;Terofiban;Platelet aggregation;Bleeding

DOI:10.14053/j.cnki.ppcr.201602008

收稿日期：2015-07-08