張秀麗　仝瑩瑩　張蓮　陳思宇

上海交通大學附屬新華醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，上海200092

腫瘤免疫治療新進展及面臨挑戰(zhàn)△

張秀麗仝瑩瑩張蓮陳思宇#

上海交通大學附屬新華醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，上海200092

腫瘤免疫治療很早就被提出，也成為繼腫瘤傳統(tǒng)治療方法（化學治療、手術治療及放射治療）之后的第四種腫瘤治療方式。這種方法的出現(xiàn)曾給腫瘤患者帶來希望，但免疫治療的進展并不突出。近幾年，隨著腫瘤學與免疫學的發(fā)展，免疫治療逐漸發(fā)揮更加重要的作用，同時免疫學也拓展了人們對腫瘤的新視野，使得以前以腫瘤細胞為中心的觀點發(fā)展為對腫瘤生物學行為復雜的、整體的認知。腫瘤免疫治療方法主要有以T細胞為主的治療、腫瘤疫苗治療及以抗體為主的治療。本文主要介紹腫瘤免疫治療新進展以及面臨的挑戰(zhàn)。

免疫治療；腫瘤疫苗；CAPRI；CART；CTLA-4；PD-1

近幾年惡性腫瘤的發(fā)生率逐年升高，探索新的治療方式非常必要。由于免疫學及分子生物學方面技術的發(fā)展，其在腫瘤免疫治療領域取得了快速進展，并且這種治療方法被2013年科學雜志評為前十大突破之一。事實上，腫瘤免疫治療始于100多年前，當時Coley［1］發(fā)現(xiàn)應用鏈球菌和金黃色葡萄球菌毒素能夠控制某些腫瘤的生長，后來將這種毒素稱為Coley毒素［2］。在此之后，免疫治療方面又有一些新的發(fā)現(xiàn)，如可以增加抗腫瘤活性的細胞因子：干擾素（INF-γ）、白介素-2（IL-2），另外淋巴因子誘導的殺傷細胞（LAK）和腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL），也迅速在臨床中應用。進入21世紀，新的免疫治療技術得以發(fā)展，各種新技術發(fā)揮積極作用。

盡管已經(jīng)發(fā)展了多種腫瘤免疫治療的方法，效果仍不能令人們滿意，這是由于腫瘤進展過程中會有多種抵抗機制，包括局部的免疫抑制、產(chǎn)生的免疫耐受以及T淋巴細胞相關信號的系統(tǒng)性功能失調(diào)［3-6］。所有這些都要求拓展新的腫瘤免疫治療方法，如尋找新的以免疫為基礎的細胞靶點以及免疫通路中特定位點的抑制劑，如細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4（cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4，CTLA-4）抗體以及程序性死亡分子1（programmed death 1，PD-1）抗體。這些新的發(fā)現(xiàn)給癌癥患者帶來了新的希望，但是在腫瘤免疫治療方面仍有很多的挑戰(zhàn)及提升的空間。

1　腫瘤免疫治療的進展

1.1腫瘤疫苗

疫苗是一種能刺激機體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生抗特異性靶物質的免疫反應物質。經(jīng)典的疫苗起源于抗感染免疫，正是由于這方面獲得成功，腫瘤疫苗的研發(fā)引起關注。腫瘤疫苗是通過激發(fā)患者自身免疫系統(tǒng)來達到清除或控制腫瘤生長的一種治療方法，而激活的自身免疫系統(tǒng)是以腫瘤細胞或腫瘤抗原，包括腫瘤特異性抗原（TSA）和腫瘤相關抗原（TAA）為基礎的。起初，腫瘤疫苗以腫瘤細胞為整體進行研發(fā)，隨著技術的成熟，腫瘤疫苗發(fā)展成僅針對腫瘤系統(tǒng)一部分的亞單位疫苗，于是出現(xiàn)了各種形式的腫瘤疫苗：腫瘤細胞疫苗、蛋白疫苗、DNA疫苗及抗原疫苗［7-8］。盡管在臨床上應用腫瘤疫苗的提議可以追溯到100多年前，但它真正在臨床上發(fā)揮效用僅僅在近十年。2006年，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準人類歷史上第一個腫瘤疫苗，預防性腫瘤疫苗——Cervarix，可降低宮頸癌的發(fā)病率，隨后，治療性腫瘤疫苗Sipulence-T，可治療轉移性前列腺癌，也獲得批準。這使腫瘤疫苗的研發(fā)獲得了巨大的進步［9］。

在腫瘤疫苗研發(fā)的近100年過程中，也遇到了一些失敗的教訓，原因可能是新研發(fā)的腫瘤疫苗都是免疫性差的亞單位疫苗。因此腫瘤疫苗的研發(fā)應該集中于兩點：尋找抗原性相對較強的腫瘤相關性抗原；進一步增強特異性的免疫反應。前者可以通過應用多重性抗原疫苗解決，而后者可能通過研發(fā)的腫瘤疫苗相關的免疫佐劑來增強疫苗產(chǎn)生的免疫效應。免疫佐劑是腫瘤疫苗的必要組成部分，它可以通過增強抗原特異性免疫反應增加此疫苗的效應。最廣泛應用的免疫佐劑是含鋁復合物，除此之外，脂質A可以增加針對抗原的免疫應答，它可以同時刺激先天性與適應性免疫系統(tǒng)［10-14］。單磷酸脂質A，一種特殊的脂質A，具有耐受性較高、安全性高的特點，被應用作為腫瘤疫苗的免疫佐劑，并已被美國FDA批準應用于預防性腫瘤疫苗Cervarix。當腫瘤疫苗的有效成分是病毒性抗原時，病毒樣顆粒（VLP）也可用于免疫佐劑，它可以輔助Gardasil（對抗人類乳頭瘤狀病毒的四價疫苗）發(fā)揮作用［15-16］。另外，為了產(chǎn)生更強的輔助性與細胞毒性T淋巴細胞免疫反應，范圍更廣的免疫激活物質，如卡介苗（BCG）以及toll樣受體（TLR）激活劑均被用作免疫佐劑［17-20］?？紤]到安全性，有效用的新一代腫瘤疫苗可能會包含充足的蛋白抗原來代替病原體的亞單位或整個細胞，比較純凈的合成免疫佐劑以及有靶向性的抗原提成系統(tǒng)也會確?？乖约懊庖咦魟乖岢始毎ˋPC）的靶向性。

1.2過繼性免疫治療

免疫細胞過繼治療是指通過回輸體外培養(yǎng)擴增的有抗腫瘤活性的免疫細胞，直接殺傷腫瘤或激發(fā)機體抗腫瘤免疫反應的腫瘤治療方法。此種治療方法的優(yōu)點表現(xiàn)為：免疫細胞在體外處理，可繞過患者體內(nèi)免疫障礙；免疫細胞的活化及效應往往需要一些細胞因子介導，通過生物技術產(chǎn)生多種細胞因子使體外大量擴增抗腫瘤免疫細胞成為可能；免疫細胞體外活化擴增可避免一些生物制劑在體內(nèi)大量應用帶來的不良反應。過繼治療中已經(jīng)應用的幾種免疫細胞包括：淋巴因子激活的殺傷細胞（LAK）、腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）、細胞因子活化的殺傷細胞（CIK）、巨噬細胞激活殺傷細胞（MAK）等。

LAK被認為是最早應用于腫瘤免疫治療的細胞，但為了維持其活性，需同時給患者輸入大劑量的IL-2，而IL-2的輸入會出現(xiàn)較強的不良反應［21］。TIL是繼LAK的另一種有抗腫瘤效應的細胞，刺激用的IL-2用量大大減少，殺傷活性卻比LAK明顯提高，并且TIL的細胞毒性僅僅作用于特定的腫瘤細胞，并不攻擊身體內(nèi)其他的正常細胞［22-23］。CIK方法被認為是LAK方法發(fā)展的新版本，除了IL-2，CIK也可以通過IL-1、干擾素等來激發(fā)其活性。MAK及MAK-DC方法與LAK及CIK方法不同，前兩者是激活巨噬細胞作為殺傷細胞，而后兩者是應用CD3+陽性T淋巴細胞。但是這些方法均有一些不足，如IL-2引起的嚴重不良反應、從體內(nèi)提取免疫細胞困難等。由于這些缺點的存在，研發(fā)了一種新的過繼性免疫細胞療法稱為鏈式激活的免疫細胞（cascade primed immune cells，CAPRI）。另外由于特異性殺傷腫瘤細胞的T細胞較少，并且在腫瘤免疫編輯過程中會降低抗原免疫原性，從而形成免疫逃逸機制，使腫瘤細胞逃避T細胞的攻擊。面對此問題，利用基因改造技術表達腫瘤特異性嵌合抗原受體的T細胞（CAR-T細胞）治療技術發(fā)展迅速，顯示出良好的靶向性、殺傷活性和持久性，為過繼性細胞免疫治療提供了新的有效解決方案［24］。

CAPRI是一種用于腫瘤生物治療的技術，該技術應用腫瘤患者的外周血淋巴細胞，經(jīng)活化刺激，獲得對腫瘤的特異性殺傷功能，回輸后可以在體內(nèi)殺傷腫瘤細胞，其中具有特異性殺傷患者本身腫瘤細胞的活化淋巴細胞，叫作CAPRI細胞。CAPRI細胞療法不需要基因操作，也無需識別腫瘤肽的免疫原性，并且對于患者具有較好的耐受性，可以作為化療與放療的一種輔助療法。

由于腫瘤細胞分泌的蛋白可以在血液中確認，因此通過激活APC來獲得其吞噬的腫瘤蛋白具有可行性［25-26］。CAPRI技術正是應用了這種可行性，這項技術可以分為五步：用激活的T細胞來刺激抗原提呈細胞，從而激活抗原提呈細胞；下調(diào)或內(nèi)化CD3+T細胞的受體復合物；通過激活的單核細胞促進天然的靜息T淋巴細胞成熟，從而轉化成效應T細胞；單個核細胞進一步分化轉化成樹突狀細胞；最后CAPRI細胞會將癌細胞摧毀。另外這項技術顯示了巨大的優(yōu)越性。首先，CAPRI方法分離淋巴細胞不依賴腫瘤組織，因為在體外被激活的淋巴細胞是在外周血中獲得的可以表達腫瘤免疫原性信息的單個核細胞，并且可以在短時間內(nèi)將天然T細胞轉化成細胞毒性T細胞。再者，由于CAPRI細胞可以在體外試驗中摧毀乳腺癌、結腸癌、胃癌、肺癌、卵巢癌、黑色素瘤及肉瘤中的癌細胞，CAPRI技術看起來幾乎對所有類型的癌癥均有治療效果［27-28］。另外，由于CAPRI與上述幾種免疫療法相比，不用向患者體內(nèi)輸注細胞因子，因此其不良反應也很少見。

大多數(shù)嵌合抗原受體（chimeric antigen receptor，CAR）由胞外抗原結合區(qū)、鉸鏈區(qū)連接形成單鏈抗體（scFv）、跨膜區(qū)域和胞內(nèi)信號轉導區(qū)組成。通過識別TAA的scFv和胞內(nèi)信號域“免疫受體酪氨酸活化基序（ITAM，通常為CD3ζ或FcεRIγ）”在體外進行基因重組，生成重組質粒，再在體外通過轉染技術轉染到患者的T細胞，使患者T細胞表達腫瘤抗原受體，轉染后經(jīng)過純化和擴增后的T細胞，稱為CAR-T細胞［29］。CAR-T細胞在體內(nèi)、外都具有對特定腫瘤抗原高度親和性及對抗原負載細胞高效殺傷特性。

第一代CAR-T細胞是將免疫球蛋白樣scFv和FcεRI受體（γ鏈）或CD3復合物（ζ鏈）胞內(nèi)結構域融合形成嵌合受體。由于T細胞的完全活化有賴于雙信號和細胞因子的作用，其中第二信號為協(xié)同刺激信號，通過CD28+/B7等重要的共刺激分子，促進IL-2合成，并使T細胞充分活化及免于凋亡。因此，第二和第三代CAR在嵌合受體上加上如CD28+、CD134+和CD137+等共刺激分子以提高T細胞的細胞毒性、增殖活性，維持T細胞應答，延長T細胞存活時間等［30］。近年來CAR-T細胞技術在白血病、黑色素瘤、腦膠質瘤等惡性腫瘤治療中均顯示出良好的效應。

1.3抗體治療

腫瘤細胞可以利用多種機制來逃避人體的免疫監(jiān)視。在有效的抗腫瘤免疫過程中，T細胞作為核心執(zhí)行者，首先被T細胞受體介導的抗原識別信號激活，同時眾多的共刺激信號和共抑制信號調(diào)節(jié)T細胞反應，這些抑制信號即為免疫檢查點。在生理情況下，一方面維持對自身抗原的免疫耐受，避免自身免疫性疾病，另一方面避免免疫反應的過度激活對組織造成的損傷。腫瘤細胞可以通過免疫檢查點，抑制T細胞激活，從而逃避免疫殺傷。因此，免疫檢查點的抑制劑成為抑制幾種類型癌癥的新方法。

CTLA-4抑制性通路可對T細胞的活化具有抑制作用［31］。在正常情況下，T細胞的激活依賴于第一信號（抗原抗體復合物的形成）和第二信號（B7介導的活化細胞）雙活化。而CTLA-4與B7結合將產(chǎn)生抑制性信號并抑制T細胞活化。ipilimumab是一種可以抑制CTLA-4的單克隆抗體，在Ⅱ期臨床試驗作為一種單一治療方法，已經(jīng)在轉移性黑色素瘤患者中顯示出確切療效［32-38］。另外，在一項Ⅲ期臨床試驗中，服用ipilimumab聯(lián)合或不聯(lián)合糖蛋白100（gp100）肽疫苗的轉移性黑色素瘤患者，與那些單獨服用gp100的患者比較，中位生存期在服用ipilimumab的患者中不論是否聯(lián)合gp100，均比單獨使用gp100患者明顯延長。雖然服用ipilimumab會產(chǎn)生較嚴重的不良反應，但通過合理治療，不良反應均可逆轉?？偨Y可以得出，對于已經(jīng)接受過幾種不同治療方法但病情仍不斷進展的轉移性黑色素瘤，T淋巴細胞的潛在激活劑ipilimumab可以作為一種新的治療方法。

PD-1是活化的T細胞表達的一種關鍵的免疫檢查點受體，與免疫抑制的調(diào)節(jié)有關。腫瘤細胞通過對PD-1通路的利用來逃脫免疫系統(tǒng)，就是通過適應性免疫抵抗，引起腫瘤特異性T細胞失能。PD-1主要在外周組織發(fā)揮作用，T細胞表面的PD-1會在外周與腫瘤細胞或基質細胞表面表達的PD-1配體PD-L1或PD-L2結合，發(fā)揮抑制作用，從而逃避免疫系統(tǒng)對腫瘤細胞的清除［39-42］。所以，如果抑制PD-1與PD-L1的結合，就可以增加T細胞的免疫反應，從而提高抗腫瘤活性［43］。nivolumab是一種新研發(fā)的抗PD-1抗體，該抗體可阻斷PD-1與PD-L1以及PD-L2相結合。在一項研究中，抗PD-1抗體被應用于各種實體瘤患者，并且在1/5～1/4的非小細胞肺癌、黑色素瘤及腎細胞癌中可以產(chǎn)生客觀性的效應。

在另一項研究中認識到CTLA-4與PD-1發(fā)揮免疫逃逸的機制不同，CTLA-4通過在早期抑制T細胞的活化，而PD-1則通過使活化T細胞失活發(fā)揮作用。因此在臨床試驗中，CTLA-4與PD-1的抑制劑聯(lián)合應用可以獲得更加明顯的抗腫瘤活性［44-45］。

2　腫瘤免疫治療面臨的一些挑戰(zhàn)

2.1腫瘤疫苗方面

首先，盡管已經(jīng)確定的腫瘤相關抗原有很多種，但是較弱的免疫原性阻礙了它們在腫瘤免疫治療方面的發(fā)展。因此為了彌補免疫原性弱的不足，在腫瘤疫苗中應用免疫佐劑來增加免疫反應。然而，由于腫瘤抗原的復雜性，使得設計一種安全的、有潛在可能性成功的免疫佐劑并非易事。如對于作為免疫佐劑的鋁制劑來說，盡管它們有較好的耐受性，但是神經(jīng)毒性及變應原性限制了它的應用。另外一個存在的問題就是疫苗的安全性，從安全性的前景來考慮，有效的新一代的腫瘤疫苗應該尋找一種全新的設計方式。

2.2過繼性免疫治療方面

在上文中已提到關于CAPRI免疫細胞療法的各種優(yōu)點，但是也要注意到它的不足。CAPRI的療效僅僅對一些乳腺癌及非小細胞肺癌患者得到展現(xiàn)，而對于其他腫瘤細胞的殺傷作用只是在體外實驗中得以證實。因此，CAPRI療法需進行更多的臨床試驗來證明它效用性的普遍性。除此之外，CAPRI細胞的制備是一個復雜的過程，是一種昂貴的治療方式。也正是因為如此，這種方法僅僅在慕尼黑的免疫治療研究所及中國的七所大學醫(yī)院得以應用，面對這種情況，未來的研發(fā)中，應注重降低成本，擴大應用。

而CAR-T細胞雖在臨床的應用越來越多，也取得了一定的臨床效果和突破，但也有其不良反應，在臨床應用的首要問題是脫靶效應，導致針對正常組織的自身免疫反應。另外，CAR-T技術是在T細胞中插入一段外源DNA片段，理論上說其結構已被破壞，存在一定的致瘤風險。

2.3抗體治療方面

腫瘤具有高度的異質性，這不僅表現(xiàn)在不同的腫瘤之間，也表現(xiàn)在不同的患者甚至相同的腫瘤之間。在腫瘤免疫治療中應用抗體治療面臨的一個特殊挑戰(zhàn)就是確定以某種機制為基礎的腫瘤生物標志物，并以此來確定這種應用抗體治療的候選靶分子，一旦確定了一種特定的標志物，我們就有機會研發(fā)出針對標志物的特定抗體，從而獲得滿意的療效。

3　展望

盡管腫瘤免疫治療顯示出強大的優(yōu)越性，考慮到腫瘤高度異質性及仍不能被完全理解的腫瘤免疫逃逸的復雜機制，依然有許多困難亟需我們解決，而在腫瘤患者中發(fā)展個體化治療及多種治療方法聯(lián)合治療是一個不錯的選擇。在一些類型的腫瘤病例中，免疫治療聯(lián)合化療或放療已經(jīng)確定可以提高治療效果。另一方面，既然在腫瘤免疫治療道路上有如此多的挑戰(zhàn)，我們考慮到另外一種選擇，即腫瘤免疫預防。腫瘤免疫預防有阻止腫瘤發(fā)展到免疫耐受階段的潛在可能性，也可以起到抑制微小殘余癌灶復發(fā)作用的可能。我們有理由相信，在癌癥治療方面，腫瘤免疫治療及免疫預防領域有廣闊的前景。

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R730.5

A

10.11877/j.issn.1672-1535.2016.14.02.10

國家自然科學基金（81274142）

（corresponding author），郵箱：chensiyu@126.com