許瑩

遼寧省沈陽市中國醫(yī)科大學盛京醫(yī)院第一神經(jīng)內(nèi)科病房，沈陽110000

腫瘤微環(huán)境中的樹突狀細胞

許瑩

遼寧省沈陽市中國醫(yī)科大學盛京醫(yī)院第一神經(jīng)內(nèi)科病房，沈陽110000

樹突狀細胞（dendritic cell，DC）是目前所知的機體內(nèi)功能最強大的抗原呈遞細胞（antigen presenting cell，APC），具有強大的抗原攝取和處理能力，很多學者認為，基于樹突狀細胞的腫瘤疫苗可能是人類徹底戰(zhàn)勝腫瘤的希望。但是在病理條件下，DC的功能受到嚴重的抑制。腫瘤微環(huán)境中存在很多抑制性細胞因子可以作用于樹突狀細胞，導致其功能異常，從而使腫瘤細胞逃脫機體免疫系統(tǒng)的監(jiān)視。

樹突狀細胞；腫瘤微環(huán)境；細胞因子

樹突狀細胞是機體內(nèi)功能最強大的抗原呈遞細胞［1］，具有強大的抗原攝取和處理能力，能夠向初始呈遞腫瘤抗原，刺激抗原特異的細胞毒性T淋巴細胞增殖（CTL），利用固有免疫細胞（如NK細胞）的細胞毒活性，引發(fā)針對腫瘤細胞的特異性免疫應(yīng)答［2］。研究者將DC負載腫瘤抗原，制成腫瘤疫苗，并過繼回輸至荷瘤宿主體內(nèi)，這些DC能夠誘導針對腫瘤的特異性免疫應(yīng)答［3-5］。但是，從目前的臨床試驗結(jié)果來看，該療法的治療效率還不盡人意，還有諸多問題需要解決［5-6］，尤其是腫瘤患者體內(nèi)微環(huán)境的改善。研究表明，腫瘤微環(huán)境中存在很多與DC功能相關(guān)的細胞因子，它們表達的改變會影響DC的功能。本文就目前腫瘤微環(huán)境下DC的功能變化進行綜述。

1　樹突狀細胞概述

DC是目前所知的機體內(nèi)功能最強大的APC［1］，它是由多種形態(tài)、表型和功能不完全相同的細胞組成的一個細胞體系。DC起源于骨髓CD34+造血干細胞。CD34+造血干細胞首先分化為不同的DC前體（precursor antigen presenting cell，pDC），然后離開骨髓，通過血液或淋巴液進入淋巴組織或非淋巴組織，并繼續(xù)分化為未成熟DC（immature antigen presenting cell，imDC）。imDC不斷識別、捕捉外界抗原，并被激活為成熟DC（mature antigen presenting cell，mDC），同時遷移到淋巴結(jié)。在淋巴結(jié)內(nèi)，mDC可有效地誘導T細胞產(chǎn)生特異性免疫應(yīng)答［7］。有研究表明：免疫耐受可由成熟的，處于靜息狀態(tài)的DC引起，而完全被激活的DC能引起免疫反應(yīng)［2］。

2　腫瘤微環(huán)境下的樹突狀細胞

基于DC的腫瘤疫苗被人們應(yīng)用于白血?。?］、前列腺癌［9］、膠質(zhì)瘤［10］、腸癌［11］、肺癌［12］、胰腺癌［13］、卵巢癌［14］和肝癌［15］等腫瘤的臨床試驗治療。很多學者認為，基于樹突狀細胞的腫瘤疫苗可能是人類徹底戰(zhàn)勝腫瘤的希望。但是在病理條件下，DC的功能受到嚴重的抑制［16］。腫瘤細胞中含有許多能夠被宿主免疫系統(tǒng)所識別的抗原，但是在許多腫瘤組織中腫瘤細胞并不被免疫系統(tǒng)識別，不能有效產(chǎn)生免疫應(yīng)答，對于腫瘤治療來說，DC是誘導和維持抗腫瘤免疫應(yīng)答的關(guān)鍵因素。

2.1異常樹突狀細胞的分化和活化

由于腫瘤對免疫識別的逃逸導致荷瘤宿主中的DC不能充分刺激免疫系統(tǒng)。腫瘤DC缺陷的根源可能是髓系細胞的異常分化，而這種異常分化可以導致功能正常的成熟DC數(shù)量減少，imDC的數(shù)量增加。

2.1.1腫瘤宿主中的成熟DC有研究者發(fā)現(xiàn)早期乳腺癌患者的DC數(shù)量顯著減少［17］。而乳腺癌患者只有髓系DC的數(shù)量顯著減少，其祖細胞pDC的數(shù)量未受影響。腫瘤微環(huán)境對DC的功能具有顯著的影響［18］。腫瘤患者體內(nèi)功能正常的DC數(shù)量減少的結(jié)果說明：APC數(shù)量的減少導致免疫刺激的效率低下，引起腫瘤微環(huán)境下免疫應(yīng)答功能受損。

2.1.2腫瘤宿主中的未成熟DC在腫瘤患者體內(nèi)的DC具有未成熟DC的表型，研究發(fā)現(xiàn)，在腎細胞癌或前列腺癌組織中提取的DC極少被活化，異體刺激能力也下降［19］，這些DC不表達或低表達共刺激分子CD86和CD80，來源于大腸癌組織的DC不僅很少刺激T細胞增殖，反而誘導T細胞免疫耐受［20］。

2.2腫瘤微環(huán)境中重要的細胞因子

血管內(nèi)皮細胞生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）在體外抑制DC的分化和功能，這與mDC的數(shù)量減少和imDC數(shù)量增加有相關(guān)性［21］。VEGF是被首個發(fā)現(xiàn)對DC分化有抑制作用的腫瘤來源的影響因素。VEGF由許多腫瘤細胞分泌，對于腫瘤的血管形成起著至關(guān)重要的作用，并且VEGF是血管內(nèi)皮生長因子超家族的一個成員［22］，研究者發(fā)現(xiàn)腫瘤患者血清VEGF的表達水平與腫瘤進展呈正相關(guān)［23］。VEGF在癌癥患者血漿中的濃度增加與其較差的預后密切相關(guān)，有研究發(fā)現(xiàn)，VEGF的表達水平與卵巢癌患者腫瘤組織和外周血中的DCs的數(shù)量呈負相關(guān)，并且卵巢癌患者血漿中VEGF的表達越高，其預后也越差［24］。

IL-10在體外抑制DC活化，在體內(nèi)減少mDC的數(shù)量［25］。許多腫瘤細胞可以分泌和釋放IL-10。經(jīng)過其處理的DC可以誘導CD4+和CD8+T細胞通過細胞間的接觸來抑制其他T細胞進行抗原特異性增殖；也能通過減少共刺激分子的表達將imDC轉(zhuǎn)變成耐受原APC［26］；IL-10也能阻斷單核細胞向DC分化，使其分化為成熟的巨噬細胞［27］。另外，IL-10還能抑制來源于CD14+或CD34+祖細胞的DC［28］功能。

巨噬細胞集落刺激因子M-CSF和IL-6抑制DC分化成熟。M-CSF和IL-6涉及腫瘤細胞介導的DC分化調(diào)控，M-CSF和IL-6的特異抗體能夠消除腎細胞癌條件培養(yǎng)基對DC分化的負面影響，使CD34+祖細胞分化為DC。骨髓瘤患者血清抑制DC的產(chǎn)生，IL-6特異抗體可中和這種抑制效果，IL-6在體內(nèi)抑制DC的成熟［29］。

TGFβ1是TGFβ超家族的一個重要成員，具有復雜的生物學功能，是能夠調(diào)控IL-12表達和機體免疫耐受的細胞因子。在腫瘤微環(huán)境中，它既能加速腫瘤生長，也能抑制腫瘤生長［30］，當細胞暴露于TGFβ1時，可觸發(fā)細胞產(chǎn)生許多不同的應(yīng)答，包括抑制細胞生長、遷移、分化和凋亡［30］。腫瘤細胞表達的TGFβ1對DC具有復雜的影響，它可將浸潤于腫瘤的DC束縛于腫瘤組織內(nèi)，阻止其從腫瘤組織向引流淋巴結(jié)遷移［31］，可見TGFβ1是腫瘤逃脫免疫攻擊的一個關(guān)鍵性因素。TGFβ1能抑制正常角化細胞的生長和分化，同時，它又能刺激腫瘤細胞增殖，使腫瘤細胞比其他非轉(zhuǎn)化細胞更具生長優(yōu)勢［32］。

3　樹突狀細胞異常分化通路

具有酪氨酸激酶活性和以信號轉(zhuǎn)導和轉(zhuǎn)錄活化因子（signal transducer and activation transcription，STAT）為底物的非受體型蛋白酪氨酸激酶（janus kinase，JAK）家族，JAK家族是不同信號轉(zhuǎn)導路徑的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，這些路徑活躍于細胞存活、增殖、分化和凋亡等功能活動中。在大多數(shù)腫瘤中發(fā)現(xiàn)了STAT3的連續(xù)活化，腫瘤細胞STAT3的連續(xù)活化抑制腫瘤產(chǎn)生，如腫瘤壞死因子（tumour necrosis factor，TNF）、干擾素β（interferon-β，IFN-β）和CC趨化因子配體5（CC chemokines ligand 5，CCL5）等炎性介導因子，從而引起免疫抑制［33］。在體外，存在STAT3連續(xù)活化的腫瘤細胞條件培養(yǎng)基，可抑制DC的功能成熟。

核轉(zhuǎn)錄因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB）的活化可以由來自于細胞表面多種不同的刺激所誘導，NF-κB對DC分化是必需的［34］。青藤堿、己酮可可堿均可通過NF-κB途徑抑制單核細胞來源的DC分化［35］。STAT3和NF-κB間有可能存在一種直接聯(lián)系，STAT3可以結(jié)合NF-κB的p65亞單位，并抑制NF-κB的活性［34］。

絲裂原活化蛋白激酶通路（mitogen activated protein kinase，MAPK）也是DC生存和成熟的重要參與者，它參與許多細胞因子的釋放和免疫細胞功能［36］。與其他MAPK蛋白通路相比，p38MAPK對上游刺激起著重要作用，阻斷p38MAPK通路會抑制DC成熟［37］。

綜上所述，若腫瘤特異的免疫應(yīng)答受到了抑制，最終將導致腫瘤逃脫免疫系統(tǒng)的控制。這些機制提示，改善腫瘤患者體內(nèi)微環(huán)境因素的各種免疫抑制因素可能會改善腫瘤的治療，也可能會有助于基于DC的腫瘤疫苗的臨床應(yīng)用。

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