陳萍　張頻

1成都市第七人民醫(yī)院成都市腫瘤醫(yī)院腫瘤科，成都　610041

2中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院內(nèi)科，北京　100021

HER2陽性乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者的治療進展

陳萍1張頻2#

1成都市第七人民醫(yī)院成都市腫瘤醫(yī)院腫瘤科，成都610041

2中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院內(nèi)科，北京100021

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，HER2陽性乳腺癌亞型占20％～25％，該型患者預后較差。近年來隨著抗HER2靶向藥物曲妥珠單抗的臨床應用，HER2陽性乳腺癌預后明顯改善，生存期得以延長，但腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率也明顯升高。腦轉(zhuǎn)移的預后較其他部位轉(zhuǎn)移預后更差，并且嚴重影響患者的生活質(zhì)量。本文對HER2陽性乳腺癌腦轉(zhuǎn)移的治療做一綜述。

乳腺癌；HER2；腦轉(zhuǎn)移；治療進展

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，20％～25％的乳腺癌患者有人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）過表達［1］。HER2過表達預示腫瘤具有更強的侵襲性［2］，易早期復發(fā)轉(zhuǎn)移，生存期短，預后差。隨著抗HER2靶向藥物的問世，這種不良預后已經(jīng)得到明顯改善［3］。大多數(shù)傳統(tǒng)化療藥物以及大分子靶向藥物，都不能透過血腦屏障，從而使顱內(nèi)成為腫瘤的“避難所”，出現(xiàn)顱外病變控制，而顱內(nèi)病變進展的情況。乳腺癌腦轉(zhuǎn)移（breast cancer brain metastasis，BCBM）發(fā)生率為10％～20％，從發(fā)生部位，80％發(fā)生在大腦半球，15％在小腦，5％在腦干，主要位于大腦皮髓質(zhì)交界處，這與此處分支血管較窄有關(guān)。腦轉(zhuǎn)移與分子亞型有關(guān)，HER2陽性是一個已知公認的腦轉(zhuǎn)移危險因素［4］，在疾病進程中接近一半的HER2陽性患者會出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移［5］，患者在接受曲妥珠單抗治療后其腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率仍可達到25％～30.9％［6］。BCBM臨床越來越多見，除了與診斷技術(shù)的進步有關(guān)，另一重要因素是隨著抗HER2靶向藥物的廣泛應用，HER2陽性患者的生存期得到顯著延長，從而讓腦轉(zhuǎn)移能夠檢測到［7］。值得注意的是，腦轉(zhuǎn)移似乎是一個持續(xù)發(fā)生的事件，即使是診斷多年后仍可出現(xiàn)。腦轉(zhuǎn)移較其他部位轉(zhuǎn)移生存期更差，并且嚴重影響患者的生活質(zhì)量。而且，即使經(jīng)過治療，仍有約一半的HER2陽性BCBM患者死于中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病進展。因此，鑒于HER2陽性乳腺癌的高腦轉(zhuǎn)移率以及腦轉(zhuǎn)移治療的復雜性，即使目前指南并沒有推薦對這種亞型的患者常規(guī)行頭部MRI篩查，但在患者出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀時，應及時給予頭部MRI檢查，以期早診斷、早治療。同時，對于腦轉(zhuǎn)移的初始治療以及之后顱內(nèi)進展的控制應該得到足夠的重視，非常有必要優(yōu)化以及規(guī)范腦轉(zhuǎn)移患者的治療。2014年美國臨床腫瘤學會（American Society of Clinical Oncology，ASCO）推出了《HER2陽性乳腺癌系統(tǒng)治療指南》以及《HER2陽性乳腺癌腦轉(zhuǎn)移治療指南》，可見對該領(lǐng)域的重視。本文擬就HER2陽性乳腺癌腦轉(zhuǎn)移的治療研究進展做一綜述。

1　局部治療

局部治療包括手術(shù)治療、立體定向放射外科治療（stereotactic radiosurgery，SRS）和全腦放療（whole-brain radiotherapy，WBRT），選擇取決于患者腦轉(zhuǎn)移病灶的數(shù)量、大小、是否彌漫性轉(zhuǎn)移、癥狀、手術(shù)可切除性、以前的治療情況以及預后因素等［8］。

1.1手術(shù)治療

對于1～3個腦轉(zhuǎn)移病灶、病灶能完整切除者，患者預后良好，不論腫瘤小于或大于3～4 cm，手術(shù)作為一類推薦［9-10］。腦轉(zhuǎn)移伴有占位效應時，手術(shù)可以迅速緩解癥狀，減輕顱內(nèi)壓，當顱內(nèi)病灶需要取得病理時，手術(shù)可以明確病理學，重新評估腫瘤的生物學行為，為后續(xù)治療策略提供依據(jù)。美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南推薦手術(shù)后行WBRT［11］降低術(shù)區(qū)及顱內(nèi)其余部位復發(fā)風險。

1.2SRS

單發(fā)腦轉(zhuǎn)移病灶小于3～4 cm或腫瘤無法完整切除時，可選擇SRS［12］。1～3個腦轉(zhuǎn)移病灶，總的腫瘤體積較小時，SRS作為一類推薦［13］。乳腺癌由于總體預后較好，當轉(zhuǎn)移灶多于3個時，也能從SRS中獲益。同時，對于WBRT后顱內(nèi)再次復發(fā)者，可選擇SRS，因再次WBRT容易出現(xiàn)放射性腦壞死。NCCN指南推薦SRS后行WBRT降低術(shù)區(qū)及顱內(nèi)其余部位復發(fā)風險［11］。

1.3WBRT

對多發(fā)腦轉(zhuǎn)移（轉(zhuǎn)移病灶≥5個）、腦彌散廣泛轉(zhuǎn)移、有癥狀的腦膜轉(zhuǎn)移、腫瘤位于功能區(qū)或同時伴全身廣泛轉(zhuǎn)移等，WBRT為標準治療。同時WBRT可聯(lián)合SRS或手術(shù)預防復發(fā)以及作為復發(fā)患者的挽救治療。預計生存時間小于3個月推薦行最佳支持治療（best supportive care，BSC），適當患者可行WBRT［14］。

在既往50多年中，WBRT在腦轉(zhuǎn)移患者的姑息性治療中發(fā)揮了巨大的作用。早期系列數(shù)據(jù)顯示，與BSC相比，WBRT可提高生存。WBRT常用劑量為30Gy/10 f或37.5Gy/15 f，對于神經(jīng)功能狀態(tài)差者可行20Gy/5 f，癥狀緩解率可達60％～90％［15］，1年生存率0～14％［16］。盡管WBRT在緩解腦轉(zhuǎn)移癥狀上有效，但也可導致短期或長期的并發(fā)癥。WBRT與顯著的急性疲乏有關(guān)，可持續(xù)至治療結(jié)束后3～6個月，考慮與腦白質(zhì)脫髓鞘損傷有關(guān)［17］。WBRT治療后數(shù)個月至數(shù)年的晚期損傷是腦白質(zhì)病變及白質(zhì)損傷，從而增加腦卒中的風險［18］，特別值得關(guān)注的是神經(jīng)認知后遺癥。SRS劑量15～24Gy（根據(jù)腫瘤大小，＜2 cm為24Gy，2～3 cm為18Gy，＞3 cm為15Gy），局控率為87％～93％［19］，中位生存期7.6～13.5個月。與手術(shù)比較，SRS微創(chuàng)，無手術(shù)相關(guān)死亡，因此在腫瘤不能完整切除或腫瘤位于功能區(qū)時體現(xiàn)出優(yōu)勢。與WBRT相比，SRS在腫瘤區(qū)域可達高劑量，而對周圍組織損傷很小，可在1 d內(nèi)完成，避免多次照射，對神經(jīng)功能的損害較輕，其水腫及放射性壞死等晚期并發(fā)癥少見。腦轉(zhuǎn)移患者單用WBRT生存期為4～6個月，由于多學科治療方式的運用，有報道其生存期可延長至18個月。

2　全身治療

全身治療包括化療和抗HER2靶向治療。由于化療藥物多數(shù)不能通過血腦屏障，治療作用有限，而有些抗HER2靶向藥物可透過血腦屏障，其治療作用受到更多關(guān)注。

2.1拉帕替尼

拉帕替尼是表皮生長因子受體（EGFR）和HER2雙靶點小分子絡(luò)氨酸激酶抑制劑，因其分子量低及親脂性，能穿透血腦屏障。拉帕替尼在健康腦組織中分布有限，但在HER2陽性BCBM模型中，腫瘤中的藥物濃度能達到周圍正常腦組織的7～9倍，這可能是因為腦轉(zhuǎn)移致使血腦屏障破壞，血管通透性增加［20］。也有研究檢測了腦脊液中的拉帕替尼濃度，發(fā)現(xiàn)其濃度并不高，提示腦脊液中的濃度不能替代腦組織中分布的情況［21］。

最近一個單臂Ⅱ期研究（LANDSCAPE）［22］評估了拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱治療BCBM。研究納入HER2陽性腦轉(zhuǎn)移患者，患者均至少有1個顱內(nèi)可測量病灶，MRI顯示病灶大于10 mm，ECOG評分0～2分，所有患者之前均未經(jīng)WBRT、SRS、卡培他濱或拉帕替尼治療，排除單發(fā)腦轉(zhuǎn)移適合手術(shù)、既往曾行WBRT或SRS及正在接受放療或全身治療的患者，允許給予雙磷酸鹽、激素、甘露醇等治療，但激素劑量需保持穩(wěn)定。給予患者拉帕替尼1250 mg，qd，卡培他濱2000 mg/m2，d 1～14，21 d為一個療程。主要研究終點為客觀緩解率（在不增加類固醇激素劑量的情況下，病變縮小至少50％的比例）。研究共入組45例患者，其中44例可評價療效，29例（65.9％）達到部分緩解（PR），中位隨訪時間21.2個月（2.2～27.6個月），中位治療失敗時間為5.5個月。主要治療失?。?8％）仍然為顱內(nèi)轉(zhuǎn)移，多數(shù)患者后續(xù)接受了放射治療（WBRT或SRS）。研究表明，拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱對于HER2陽性BCBM療效肯定，延緩了放射治療時間。同時，22例（49％）出現(xiàn)3～4級治療相關(guān)不良反應，最常見為腹瀉（20％）、手足綜合征（20％），4例因為不良反應中斷治療。拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱方案3～4級不良反應較WBRT和SRS等治療輕。這提示原發(fā)灶明確的無癥狀腦轉(zhuǎn)移在放療前嘗試行靶向治療是合理的選擇。

另一項回顧性研究［23］比較了拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱方案與以曲妥珠單抗為基礎(chǔ)的方案治療HER2陽性BCBM，共納入111例患者，所有患者均接受過以曲妥珠單抗為基礎(chǔ)的治療，診斷腦轉(zhuǎn)移后，兩組患者均只接受其中一種方案，排除聯(lián)合或序貫這兩種藥物的患者。拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱組46例，曲妥珠單抗為基礎(chǔ)組65例。結(jié)果提示拉帕替尼組中位生存期較曲妥珠單抗組延長7.1個月（19.1個月vs 12個月，P=0.039），中樞神經(jīng)系統(tǒng)復發(fā)導致的死亡率也低于曲妥珠單抗組，但因研究例數(shù)較少，差異無統(tǒng)計學意義（32％vs 43.4％，P= 0.332）；拉帕替尼組的中位顱內(nèi)進展時間為11.9個月（0～69個月）；該組有38例合并顱外病變，其中26例（68.4％）取得PR及疾病穩(wěn)定（SD）；對生存的多因素分析提示拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱是一個重要的陽性預測因素（OR=0.57，P=0.02）。

2.2曲妥珠單抗

既往多個研究提示曲妥珠單抗可顯著延長HER2陽性乳腺癌患者的生存期，延緩疾病復發(fā)。對于BCBM，由于曲妥珠單抗是一個大分子單克隆抗體，其通過血腦屏障的能力有限［24］。有研究提示腦脊液中曲妥珠單抗?jié)舛扰c血漿中濃度比為1∶420，雖然放療可增加曲妥珠單抗的滲透能力，但是腦脊液中濃度仍然有限。然而研究提示曲妥珠單抗能將HER2陽性BCBM患者的總生存從12個月延長至24.9個月［25］，這種生存優(yōu)勢考慮由于曲妥珠單抗使顱外病變控制良好所致［26］。因為曲妥珠單抗難以通過血腦屏障，鞘內(nèi)注射成為一種可能。動物試驗顯示HER2陽性乳腺癌小鼠模型，鞘內(nèi)注射曲妥珠單抗小鼠對比生理鹽水對照組中位生存期延長了181％［27］。有個案報道［28］BCBM患者鞘內(nèi)注射曲妥珠單抗使腦轉(zhuǎn)移穩(wěn)定了19個月。該患者經(jīng)過放療、化療、曲妥珠單抗及拉帕替尼等治療，自腦轉(zhuǎn)移發(fā)生已存活72個月，雖然不能單純說是抗HER2治療的作用，其價值仍然值得進一步研究。鞘內(nèi)注射曲妥珠單抗目前只有較少的資料，其療效以及藥物劑量等均無循證醫(yī)學證據(jù)。

另一項研究［29］發(fā)現(xiàn)在曲妥珠單抗治療期間發(fā)生腦轉(zhuǎn)移者中位生存期為9個月，而腦轉(zhuǎn)移后開始使用曲妥珠單抗者中位生存期達到25個月，這提示早期使用曲妥珠單抗可能會導致轉(zhuǎn)移灶腫瘤細胞對曲妥珠單抗的耐藥。

Swain等［30］報道曲妥珠單抗聯(lián)合多西紫杉醇可延緩腫瘤腦轉(zhuǎn)移發(fā)生。Yap等［31］回顧了大量乳腺癌患者的治療，結(jié)果也認為抗HER2治療能延長腦轉(zhuǎn)移發(fā)生的時間。Renfrow和Lesser［32］也證實拉帕替尼和卡培他濱可以防止或推遲腦轉(zhuǎn)移發(fā)生時間并且能減少腦轉(zhuǎn)移灶。這些研究均提示持續(xù)抗HER2治療在HER2陽性BCBM患者的預防及治療中有很大的作用。

2.3其他化療藥物

藥物透過血腦屏障的能力與藥物溶解度、血漿蛋白結(jié)合率以及分子量有關(guān)［33］，大多數(shù)藥物如紫杉醇、多西他賽、阿霉素、依托泊苷、長春新堿、甲氨蝶呤以及博萊霉素等在標準劑量時都不能透過血腦屏障，而某些藥物，如卡培他濱、鉑類、替莫唑胺、拓撲替康及苯達莫司汀等可透過血腦屏障并在臨床研究中顯示了確切療效。當手術(shù)、放療等標準局部治療之后再次出現(xiàn)進展或腦轉(zhuǎn)移伴隨全身疾病進展時，化療就成為最主要的治療方式。既往有研究發(fā)現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移放療后給予化療能較單放療延長生存期［34］。

拓撲替康是一種半合成喜樹堿衍生物，能選擇性抑制拓撲異構(gòu)酶Ⅰ，研究證實拓撲替康能通過血腦屏障［35］。Oberhoff等［36］的研究納入了24例BCBM患者，排除既往曾放療者，大多數(shù)患者既往曾經(jīng)輔助或姑息化療，納入患者給予拓撲替康1.5 mg/m2，d 1～5，q3w，結(jié)果16例可評價，PR38％，SD31％，中位生存期6.3個月。另一項研究［37］采用拓撲替康與放療聯(lián)合治療腦轉(zhuǎn)移患者，納入20例，完全緩解（CR）+PR為33％（6/20），中位生存期5個月，其中6例對治療有反應的患者中3例為乳腺癌，2例達CR。Etirinotecan pego（lEP）是一個長效的拓撲異構(gòu)酶Ⅰ抑制劑，能維持SN38濃度。最近一項大型的Ⅲ期臨床研究（BEACON研究）納入852例晚期乳腺癌患者［38］，所有患者均為蒽環(huán)類、紫杉醇以及卡培他濱治療后進展者，隨機按1∶1將患者分為EP組與對照組，對照組方案由醫(yī)生選擇，其中艾日布林40％，長春瑞濱23％，吉西他濱18％，紫杉醇15％，伊沙匹龍4％，主要研究終點是總生存（OS）。結(jié)果顯示，EP組中位OS較對照組延長了2.1個月（12.4個月vs 10.3個月），在67例有腦轉(zhuǎn)移的亞組中，EP組OS較對照組延長了一倍多（10.0個月vs 4.8個月），腦轉(zhuǎn)移患者1年生存率明顯高于對照組（44.4％vs 19.4％），EP組≥3級不良反應發(fā)生率較對照組低（48％vs 63％），主要不良反應為腹瀉、中性粒細胞下降、貧血和乏力。該研究提示EP在BCBM的治療中具有一定前景。

卡培他濱在人體雖然能否穿過血腦屏障還不明確，但卡培他濱及其代謝產(chǎn)物在動物模型中已證實能透過血腦屏障。曾有研究報道［39］7例BCBM經(jīng)單藥卡培他濱治療患者，5例均為之前治療后進展，3例CR，3例SD，中位生存期13個月，中位無進展生存期（PFS）8個月。另有研究報道10例乳腺癌腦轉(zhuǎn)移經(jīng)既往化療后進展患者，其中8例合并顱外病變，6例達PR，3例SD，1例PD，中位緩解時間為4個月［40］。

替莫唑胺能透過血腦屏障，在腦脊液中顯示高濃度（血漿濃度的30％），在多種腫瘤中如腦膠質(zhì)瘤均可見到療效。一項Ⅰ期臨床研究納入了24例乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者，所有患者之前均經(jīng)過全身系統(tǒng)治療，1/3曾使用WBRT，采用替莫唑胺與卡培他濱聯(lián)合方案，總體有效率為18％，1例CR（4.5％），3 例PR（13.6％），11例SD（50％），中位局部進展時間為12周，治療有效的病例均未見到神經(jīng)認知功能損害，耐受性良好［41］。一項Ⅱ期隨機研究納入100 例BCBM患者，分為WBRT（30Gy/10 f）加或不加替莫唑胺，最后顯示加入替莫唑胺組療效并沒有提高［42］。分析提示這可能與乳腺癌組織中高表達烷化劑6氧甲基鳥嘌呤DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶［O（6）-methyl-guanine-DNA-methyl-tranfserase，MGMT）］DNA損傷修復有關(guān)，Palmieri等［43］最近發(fā)現(xiàn)替莫唑胺能抑制MGMT陰性的乳腺癌，但對MGMT轉(zhuǎn)導或表達的乳腺癌無效。

Paputilone是一種新型埃博霉素衍生物，能透過血腦屏障。最近一項研究［44］納入45例經(jīng)WBRT后復發(fā)或進展的BCBM患者，10例有腦膜或腦實質(zhì)轉(zhuǎn)移，給予Paputilone 10 mg/m2，輸注20 min，q3w，結(jié)果31例可評價，其中6例PR，9例SD；3～4級不良反應發(fā)生率達到25％，沒有達到預設(shè)的療效標準。另一個埃博霉素B類似物Sagopilone也未顯示良好的療效及耐受性而被提前關(guān)閉臨床研究［45］。

以上關(guān)于化療藥物的研究多數(shù)為小樣本，提示部分化療藥物對于BCBM有一定療效，均未針對HER2陽性BCBM進行亞組分析。因此，在HER2陽性BCBM中的療效還期待新的數(shù)據(jù)。目前在化療領(lǐng)域所做的研究包括使用一些新藥，改變藥物的給藥劑量、給藥方式以及增加血腦屏障通透性等方面。

2.4參加臨床試驗，對癥支持治療

如果患者經(jīng)多線治療后進展，入組新藥臨床研究是合適的選擇［46］。如果患者病情進展且體力狀態(tài)很差，無有效治療選擇時最佳支持治療（best supportive care，BSC）是首選［47］，對于減輕患者癥狀等方面有一定作用。

3　預后

HER2陽性BCBM患者的預后與多種因素有關(guān)［48］，功能狀態(tài)評分（performance status，PS）較好（≥70分），年齡≤60歲，顱外疾病得到控制，顱外疾病有較好的解救治療，提示預后較好。隨著全身治療對顱外病灶的控制，越來越多的患者生存期得以延長。美國一項多中心回顧性研究證實，雌激素受體（estrogen receptor，ER）陽性、HER2陽性乳腺癌、具有好的評分狀態(tài)，即使有多發(fā)腦轉(zhuǎn)移以及合并顱外轉(zhuǎn)移，其中位生存期也可以達到2年，這個結(jié)果也在其他回顧性研究中得到證實。這些研究都強調(diào)了采取積極的全身治療控制HER2陽性BCBM的必要性。

4　小結(jié)

對于HER2陽性BCBM患者，在局部治療基礎(chǔ)上應給予積極的全身治療及持續(xù)抗HER2治療；局部治療可根據(jù)具體情況采用手術(shù)、SRS及WBRT。對顱內(nèi)病灶較小、無癥狀但同時伴有全身轉(zhuǎn)移的患者，可先采用能透過血腦屏障的化療藥物聯(lián)合抗HER2靶向藥物以期得到顱內(nèi)外病情的全面控制，并延遲腦部局部放療。對局部治療后復發(fā)進展的顱內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移，化療及抗HER2靶向藥物是主要的解救治療手段。隨著HER2陽性乳腺癌生存期的延長，腦轉(zhuǎn)移在臨床越來越常見，作為臨床醫(yī)生應該充分了解這種疾病的發(fā)生、發(fā)展、臨床轉(zhuǎn)歸及治療方式等，合理綜合地應用各種治療手段控制病情發(fā)展，延長患者生存時間，改善生活質(zhì)量。

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R737.9

A

10.11877/j.issn.1672-1535.2016.14.03.05

2015-08-18）

（corresponding author），郵箱：zhang_pin@sina.com