莫澤歡 徐瓊

510055廣州，中山大學(xué)光華口腔醫(yī)學(xué)院·附屬口腔醫(yī)院牙體牙髓病科；廣東省口腔醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

FAM20C在骨和牙發(fā)育礦化中的作用

莫澤歡 徐瓊

510055廣州，中山大學(xué)光華口腔醫(yī)學(xué)院·附屬口腔醫(yī)院牙體牙髓病科；廣東省口腔醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

Family with sequence similarity 20,member C（FAM20C）又稱(chēng)牙本質(zhì)基質(zhì)蛋白4（DMP4），是一種分泌性鈣結(jié)合激酶，在礦化組織中高表達(dá)，可使生物礦化相關(guān)的分泌性鈣結(jié)合磷酸蛋白（SCPPs）家族磷酸化，調(diào)控磷酸鈣沉積，形成并影響羥基磷灰石晶體的生長(zhǎng)和排列。FAM20C突變可致Raine綜合征（又稱(chēng)硬化性骨發(fā)育不良），導(dǎo)致骨、牙發(fā)育缺陷，低磷酸血癥等，新生兒致死率高。近年來(lái)研究表明，F(xiàn)AM20C可促進(jìn)成骨細(xì)胞、成釉細(xì)胞及成牙本質(zhì)細(xì)胞分化，負(fù)性調(diào)控成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子23（FGF23）影響血磷穩(wěn)態(tài)，在骨和牙齒發(fā)育礦化中發(fā)揮重要作用。就FAM20C在骨和牙發(fā)育礦化中的研究現(xiàn)狀作一綜述。

FAM20C； 骨發(fā)育； 牙發(fā)育

FAM20（Family with sequence similarity 20）于2005年在研究造血細(xì)胞分化過(guò)程中被發(fā)現(xiàn)，在人、大鼠、小鼠、斑馬魚(yú)及蟲(chóng)等均有表達(dá)，目前在哺乳動(dòng)物中其家族成員有FAM20A、FAM20B和FAM20C[1]。FAM20A可在小鼠成釉細(xì)胞、成牙本質(zhì)細(xì)胞、牙髓細(xì)胞和牙齦基底上層表達(dá)；在人肺、肝高表達(dá)；胸腺和子房中等表達(dá)，骨骼等低表達(dá)，其突變可致小鼠和人釉質(zhì)發(fā)育不全、牙齦增生綜合征以及牙釉質(zhì)-腎病綜合征（enamel-renal syndrome，ERS）[1-5]。FAM20B分布于小鼠牙齦組織、成牙本質(zhì)細(xì)胞和分泌期成釉細(xì)胞胞質(zhì)中[2]，在斑馬魚(yú)中突變可致軟骨基質(zhì)生成不足和骨骼缺陷；在小鼠中敲除可致胚胎期死亡[6-7]，目前未見(jiàn)與人類(lèi)疾病相關(guān)的報(bào)道。2007年發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)AM20C與成牙本質(zhì)分化相關(guān)，被命名為牙本質(zhì)基質(zhì)蛋白4（dentin matrix protein 4，DMP4）[8]，后被鑒定為Raine綜合征（又稱(chēng)硬化性骨發(fā)育不良）的致病基因。Raine綜合征是一種以骨硬化和異位鈣化為特征的常染色體隱性骨骼發(fā)育不全，表現(xiàn)為骨、牙發(fā)育缺陷，低磷酸血癥等，新生兒致死率高[9-10]。近年來(lái)眾多研究表明，F(xiàn)AM20C在骨和牙齒發(fā)育礦化中發(fā)揮重要作用，本文就FAM20C的結(jié)構(gòu)、功能及其在骨和牙齒發(fā)育礦化中的研究現(xiàn)狀作一介紹。

1 FAM20C的結(jié)構(gòu)及分布

FAM20C位于染色體7p22.3區(qū)域，包含10個(gè)外顯子，序列色譜圖顯示，人和鼠85%的DNA序列完全一致，91%類(lèi)似[9]。FAM20C蛋白包括584個(gè)氨基酸，N端1～22位氨基酸為信號(hào)肽，C端包含一個(gè)在不同物種中高度保守的區(qū)域，大約350個(gè)氨基酸，稱(chēng)為CCD（Conserved C-terminal domain），其中354～565位氨基酸為激酶結(jié)構(gòu)域，此外還包括整合素結(jié)合三肽RGD（Arg-Gly-Asp）序列、Greek key鈣結(jié)合區(qū)域、3個(gè)N-連接糖基化潛在位點(diǎn)、11個(gè)半胱氨酸殘基。人和鼠的FAM20C氨基酸序列有69%的同源性，73%的相似性，其他物種中高度同源[1,8,11]。

FAM20C在人肝、腎及骨髓等組織表達(dá)，在小鼠成釉細(xì)胞、成牙本質(zhì)細(xì)胞、成牙骨質(zhì)細(xì)胞、牙周膜成纖維細(xì)胞、軟骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞中可檢測(cè)到FAM20C mRNA和蛋白，在分化的成牙本質(zhì)細(xì)胞和成骨細(xì)胞中高表達(dá)[1,2,8,12-14]。

2 FAM20C的功能

1972年首次發(fā)現(xiàn)GEF-CK（Golgi-enriched fraction casein kinase），簡(jiǎn)稱(chēng)G-CK。其富含于細(xì)胞內(nèi)高爾基體，作為生理性激酶使酪蛋白和多種分泌蛋白磷酸化，分子結(jié)構(gòu)一直未明[15-16]。2012年，Tagliabracci等[17]和Ishikawa等[18]證實(shí)G-CK即FAM20C，可使分泌蛋白的S-x-E/pS（S為絲氨酸，x為任意一個(gè)氨基酸，E/pS為谷氨酸或磷酸絲氨酸）基序磷酸化。FAM20C的底物包括酪蛋白和與生物礦化相關(guān)的分泌性鈣結(jié)合磷酸蛋白（secretory calcium-binding phosphoproteins，SCPPs）家族。SCPPs家族包括小整合素結(jié)合配體N端連接糖蛋白（small integrin-binding ligand,N-linked glycoproteins，SIBLINGs）家族和釉基質(zhì)蛋白，其中SIBLINGs家族包括骨橋蛋白（osteopontin，OPN）、牙本質(zhì)基質(zhì)蛋白1（dentin matrix protein，DMP1）、骨涎蛋白（bone sialoprotein，BSP）、細(xì)胞外基質(zhì)磷酸糖蛋白（matrix extracellular phosphoglycoprotein，MEPE）和牙本質(zhì)涎磷蛋白（dentin sialophosphoprotein，DSPP）。釉基質(zhì)蛋白包括牙成釉細(xì)胞相關(guān)蛋白（odontogenic ameloblast-associated protein，ODAM）、釉成熟蛋白（amelotin，AMTN）、成釉蛋白（ameloblastin，AMBN）和釉蛋白（enamelin，ENAM）[17-20]。研究顯示，SCPPs蛋白以磷酸化形式分泌，磷酸化的S-x-E基序可結(jié)合鈣，調(diào)控磷酸鈣沉積，形成羥基磷灰石。磷酸化對(duì)蛋白質(zhì)構(gòu)象和功能至關(guān)重要，SIBLINGs家族蛋白可據(jù)其磷酸化狀態(tài)作為生物礦化的成核劑或阻聚劑，如DMP1的主要氨基酸絲氨酸、谷氨酸和天冬氨酸磷酸化后局部帶負(fù)電，可高度結(jié)合鈣離子，為磷酸鈣結(jié)晶核的形成提供結(jié)構(gòu)模板，促進(jìn)羥基磷灰石形成[21-22]。釉基質(zhì)蛋白如釉原蛋白磷酸化后可致其自組裝成高度有序的鏈狀結(jié)構(gòu)，調(diào)控釉質(zhì)晶體的生長(zhǎng)和排列[23]。此外，F(xiàn)AM20C的底物還包括酸性富脯蛋白1（salivary acidic proline-rich phosphorprotein-1，PRP1）和骨形態(tài)發(fā)生蛋白15（bone morphogenic protein-15，BMP15）[24-26]。研究表明，F(xiàn)AM20A可與FAM20C形成功能性復(fù)合體，增強(qiáng)FAM20C的激酶活性，促進(jìn)FAM20C對(duì)釉基質(zhì)蛋白的磷酸化，促進(jìn)牙齒發(fā)育[27-28]。

3 FAM20C在骨組織及牙發(fā)育中的作用

3.1 FAM20C促進(jìn)成骨細(xì)胞和成牙細(xì)胞分化

FAM20C為生理性高爾基體酪蛋白激酶，可使SCPPs家族的S-x-E/pS基序磷酸化，調(diào)控磷酸鈣沉積，形成并影響羥基磷灰石晶體的生長(zhǎng)和排列。在鼠成牙本質(zhì)樣細(xì)胞系分化及礦化誘導(dǎo)中，F(xiàn)AM20C表達(dá)穩(wěn)定上升。過(guò)表達(dá)FAM20C可促進(jìn)鼠多潛能間充質(zhì)細(xì)胞系（C3H10T1/2）、未分化成釉細(xì)胞系（HAT-7）、前成骨細(xì)胞系（MC3T3-E1）成牙本質(zhì)分化和礦化結(jié)節(jié)形成[8]。將重組FAM20C加至鼠前成骨細(xì)胞系（MC3T3-E1）培養(yǎng)基，可促進(jìn)細(xì)胞分化，并以劑量依賴(lài)性方式促進(jìn)礦化結(jié)節(jié)形成[29]。人和小鼠FAM20C突變致骨、牙釉質(zhì)、牙本質(zhì)和牙骨質(zhì)結(jié)構(gòu)嚴(yán)重缺陷，過(guò)表達(dá)可拯救FAM20C敲低小鼠的骨和牙缺陷[9,29-30]，F(xiàn)AM20C敲低可使人間充質(zhì)細(xì)胞系（hMSC）、人成骨細(xì)胞系（Saos-2）、鼠前成骨細(xì)胞系（MC3T3-E1）成骨分化受阻[29]。由此可見(jiàn)，F(xiàn)AM20C在骨和牙齒的發(fā)育形成中發(fā)揮重要作用。

為闡明FAM20C在骨和牙齒發(fā)育中的作用機(jī)制，Vogel等[7]和Wang等[29，31-32]通過(guò)基因打靶技術(shù)建立多種FAM20C敲除小鼠模型，結(jié)果表明，F(xiàn)AM20C廣泛性敲除小鼠和FAM20C礦化組織特異性敲除小鼠出現(xiàn)類(lèi)似的骨和牙齒缺損，同時(shí)成骨細(xì)胞、成釉細(xì)胞和成牙本質(zhì)細(xì)胞分化受阻，成骨細(xì)胞或骨細(xì)胞中成骨分化標(biāo)志Ⅰa型膠原、DMP1、BSP、骨鈣素（osteocalcin,OCN）的表達(dá)明顯下降，根部成牙本質(zhì)細(xì)胞DMP1、DSPP表達(dá)明顯下調(diào)，成釉細(xì)胞、AMBN和AMTN表達(dá)下降。FAM20C上皮細(xì)胞（包括形成釉質(zhì)的牙源性上皮細(xì)胞）特異性敲除小鼠模型中，牙釉質(zhì)缺陷和成釉細(xì)胞形態(tài)異常，成釉細(xì)胞AMBN和AMTN表達(dá)下調(diào)，而骨、牙本質(zhì)和成牙本質(zhì)細(xì)胞未見(jiàn)明顯異常[33]。FAM20C間充質(zhì)細(xì)胞（負(fù)責(zé)形成牙本質(zhì)和牙槽骨）特異性敲除小鼠模型中，牙本質(zhì)和牙槽骨明顯缺陷，成牙本質(zhì)細(xì)胞DMP1、DSPP表達(dá)下調(diào)，而牙釉質(zhì)及釉質(zhì)分化指標(biāo)未見(jiàn)明顯異常，據(jù)此Wang等[34]認(rèn)為FAM20C敲除導(dǎo)致的牙釉質(zhì)缺陷與牙本質(zhì)缺陷相互獨(dú)立發(fā)生。Liu等[14]報(bào)道特異性失活表達(dá)I型膠原細(xì)胞的FAM20C，牙槽骨和牙骨質(zhì)缺損，牙周膜韌帶出現(xiàn)炎癥，牙槽骨和牙骨質(zhì)中BSP、OPN、DMP1、DSPP表達(dá)下降。Wang等[32]對(duì)比分析牙釉蛋白、AMBN、ENAM、金屬蛋白酶20、激肽釋放酶4和FAM20C 6種基因功能喪失性小鼠模型，發(fā)現(xiàn)AMBN基因敲除小鼠和FAM20C敲除小鼠釉質(zhì)缺陷類(lèi)似。DMP1敲除小鼠和FAM20C敲除小鼠的骨變化、牙本質(zhì)缺陷、牙骨質(zhì)缺陷類(lèi)似，DMP1敲除小鼠未檢測(cè)到FAM20C變化，F(xiàn)AM20C敲除小鼠中DMP1明顯下調(diào)，說(shuō)明FAM20C是DMP1的上游調(diào)控基因[31]。Kinoshita等[11]在人成骨細(xì)胞系（Saos-2）共轉(zhuǎn)染DMP1啟動(dòng)子與野生型或突變型FAM20C，結(jié)果表明野生型FAM20C可促進(jìn)DMP1啟動(dòng)子活性，上調(diào)DMP1表達(dá)，突變型則不能，進(jìn)一步提示FAM20C可上調(diào)DMP1表達(dá)，參與成骨和成牙[11]。Wang等[31]觀察到過(guò)表達(dá)DMP1不能挽救FAM20C敲除小鼠模型中的骨和牙本質(zhì)缺陷，可能是因?yàn)檫^(guò)表達(dá)的DMP1缺乏FAM20C的磷酸化作用不能發(fā)揮功能，提示在骨和牙發(fā)育礦化中，F(xiàn)AM20C對(duì)DMP1的磷酸化作用可能較其上調(diào)DMP1的表達(dá)更有意義。Liu等[14]推測(cè)，F(xiàn)AM20C敲除小鼠中DMP1等細(xì)胞外基質(zhì)蛋白下降是細(xì)胞接收磷酸化失敗的反饋信號(hào)后作出的反應(yīng)，避免DMP1等繼續(xù)合成造成浪費(fèi)；也可能是DMP1等磷酸化失敗或不充分導(dǎo)致自身穩(wěn)定性下降和分解。

3.2 FAM20C影響骨和牙齒發(fā)育的機(jī)制

成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子23（fibroblast growth factor 23，F(xiàn)GF23）對(duì)小鼠牙本質(zhì)形成和成骨分化有負(fù)性調(diào)控作用，可調(diào)節(jié)磷酸鹽的重吸收和1，25-二羥維生素D3代謝，進(jìn)而穩(wěn)定血磷水平[35-36]。研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)AM20C在人和小鼠中突變時(shí)，F(xiàn)GF23血漿水平升高并出現(xiàn)低磷酸血癥。敲低人和小鼠的成骨細(xì)胞系FAM20C，F(xiàn)GF23表達(dá)上調(diào)，而FAM20C過(guò)表達(dá)可降低FGF23水平[11,29,37]，提示FAM20C可負(fù)性調(diào)控FGF23的表達(dá)。FAM20C可使FGF23磷酸化從而抑制FGF23 O-糖基化，O-糖基化可防止FGF23分解，即FAM20C可降低FGF23的穩(wěn)定性，縮短半衰期[38]。另一方面，F(xiàn)AM20C可特異性磷酸化DMP1的酸性絲氨酸-天冬氨酸-富集細(xì)胞外基質(zhì)磷酸糖蛋白相關(guān)性基序（acidic serine-aspartate-rich motif，ASARM），磷酸化后的DMP1與磷酸鹽調(diào)節(jié)基因（phosphate-regulating gene with homologies to endopeptidases on the X-chromosme，PHEX）及整合素結(jié)合形成（PHEX）-（DMP1-ASARM）-（α5β3-integrin）復(fù)合體從而抑制FGF23的表達(dá)[39-40]。FAM20C突變可致自身激酶活性下降，磷酸化功能受損，致FGF23穩(wěn)定性升高和表達(dá)量增加，出現(xiàn)低磷酸血癥，影響骨和牙齒發(fā)育。以上研究表明，F(xiàn)AM20C可通過(guò)磷酸化負(fù)面調(diào)節(jié)FGF23影響血磷穩(wěn)態(tài)，作為系統(tǒng)因素影響骨和牙的生物礦化，但Chen等[35]認(rèn)為不排除FGF23直接調(diào)節(jié)成牙過(guò)程的可能。

研究顯示，Wnt信號(hào)通路和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（transforming growth factor β,TGF-β）信號(hào)通路可調(diào)控成骨和成牙分化[41-45]。Wang等[13]發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)AM20C在敲除小鼠模型中經(jīng)典Wnt信號(hào)通路抑制物Sfrp1和Sfrp3表達(dá)上調(diào)，此通路下游靶基因Lgr5和Lef1表達(dá)明顯下調(diào)，TGF-β/Actin拮抗物泡抑素（follistatin，F(xiàn)st）明顯上調(diào)，F(xiàn)st可抑制成釉細(xì)胞和成骨細(xì)胞分化，提示FAM20C的作用可能與Wnt和TGF-β信號(hào)通路有關(guān)。Kinoshita等[11]報(bào)道，野生型FAM20C可促進(jìn)DMP1啟動(dòng)子活性，有絲分裂原活化蛋白激酶（mitogen activated protein k，MEK)抑制劑U0126可削弱此作用，提示細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（extracellular regulatedproteinkinases，ERK）通路可能參與FAM20C上調(diào)DMP1的過(guò)程[11]。

4 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，F(xiàn)AM20C作為蛋白激酶可使SCPPs家族成員磷酸化，并可上調(diào)其表達(dá)，促進(jìn)成骨細(xì)胞、成釉細(xì)胞、成牙本質(zhì)細(xì)胞分化，參與骨和牙齒的生物礦化；還可通過(guò)負(fù)性調(diào)控FGF23影響血磷穩(wěn)態(tài)，在骨和牙齒發(fā)育礦化中發(fā)揮重要作用。

利益沖突 無(wú)

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Function of FAM20C in osteogenesis and odontogenesis

Mo Zehuan,Xu Qiong
Department of Conservative Dentistry and Endodontics,Guanghua School of Stomatology,Hospital of Stomatology, Sun Yat-sen University;Guangdong Provincial Key Laboratory of Stomatology,Guangzhou 510055,China Corresponding author:Xu Qiong,Email:xqiong@mail.sysu.edu.cn

Family with sequence similarity 20,member C(FAM20C),also known as dentin matrix protein 4 (DMP4),is a calcium-binding kinase for secreted phosphoproteins,and is highly expressed in mineralized tissues, which phosphorylates secretory calcium-binding phosphoproteins(SCPPs),thus modulating biomineralization.Mutations in FAM20C may cause the Raine syndrome,an autosomal recessive disorder characterized by generalized osteosclerosis with teeth defects,bone defects,hypophosphatemia and neonatal lethality.FAM20C plays an important role in the osteogenesis and odontogenesis through regulating the differentiation of osteoblast,ameloblast and odontoblast,as well as suppressing the production of phosphate-regulating hormone fibroblast growth factor 23(FGF23).The research progress on the function of FAM20C in osteogenesis and odontogenesis is reviewed.

Family with sequence similarity 20,member C;Osteogenesis;Odontogenesis

National Natural Science Foundation of China(81570971)

徐瓊，Email：xqiong@mail.sysu.edu.cn

10．3760/cma．j．issn．1673-4181．2016．02．013

國(guó)家自然科學(xué)基金（81570971）

2016-01-10）