王波玲　高　峰

新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院消化科(830001)

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早期胃癌診斷的研究進(jìn)展

王波玲高峰*

新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院消化科(830001)

早期胃癌是指病變局限于黏膜或黏膜下層的胃癌，無論有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，預(yù)后相對良好。我國屬于胃癌高發(fā)國家，患者確診時多屬中晚期，失去手術(shù)機(jī)會，生存率低。因此，早診斷、早治療是提高胃癌患者生存率的關(guān)鍵。本文從血清學(xué)檢測、影像學(xué)檢查、內(nèi)鏡檢查以及基因檢測四個方面就早期胃癌診斷的研究進(jìn)展作一綜述。

胃腫瘤；早期診斷；血清學(xué)；影像學(xué)；內(nèi)鏡檢查；基因

早期胃癌是指病變局限于黏膜或黏膜下層的胃癌，無論有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。研究[1]顯示，早期黏膜和黏膜下胃癌患者的5年生存率已分別達(dá)到95%～100%和85%～95%，預(yù)后相對良好。早期胃癌患者多無臨床癥狀，或僅有非特異性消化道癥狀，如上腹部不適、反酸、噯氣、食欲減退、輕度貧血等，服用止痛、抗?jié)兯幬锘蛘{(diào)節(jié)飲食后疼痛可減輕或緩解，因而往往被忽視而未行進(jìn)一步檢查。隨著胃癌病情進(jìn)展，出現(xiàn)腹痛、腹部腫塊等明顯癥狀時已為中晚期。我國屬于胃癌高發(fā)國家，患者確診時多屬中晚期，失去手術(shù)機(jī)會，生存率低。因此，早診斷、早治療是提高胃癌患者生存率的關(guān)鍵。本文從血清學(xué)檢測、影像學(xué)檢查、內(nèi)鏡檢查以及基因檢測四個方面就早期胃癌診斷的研究進(jìn)展作一綜述。

一、血清學(xué)檢測

1. 胃蛋白酶原(pepsinogen, PG)：人胃黏膜主要含有兩種天冬氨酸蛋白酶，根據(jù)免疫原性不同，分為PGⅠ和PGⅡ。PGⅠ主要由胃腺主細(xì)胞和頸黏液細(xì)胞分泌，PGⅡ主要由胃體和胃底黏膜泌酸腺主細(xì)胞分泌。PG可反映胃黏膜分泌功能。Samloff等[2]曾提出PGⅠ/PGⅡ比值(PGR)可作為非侵入性的“血清學(xué)胃鏡”。劉華一等[3]的研究顯示，PGⅠ、PGⅡ 水平以及PGR值下降與胃癌的發(fā)生和術(shù)后復(fù)發(fā)密切相關(guān)，對胃癌的早期診斷和術(shù)后隨訪具有重要臨床意義。吳冠楠等[4]指出，血清PG檢測作為一種非侵入性檢查手段，適用于不宜行胃鏡檢查的患者，可對病情進(jìn)行動態(tài)監(jiān)測。綜上所述，血清PG可作為早期胃癌診斷和療效評估的重要血清學(xué)指標(biāo)。

2. 胃泌素：胃泌素主要由胃竇G細(xì)胞合成、分泌，其在胃黏膜癌變機(jī)制中起關(guān)鍵作用[5]。馬穎杰等[6]的研究表明，胃癌組血清胃泌素水平顯著高于萎縮性胃炎組和正常對照組，且進(jìn)展期胃癌組高于早期胃癌組。黃亞娜等[7]從細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑角度闡述了胃泌素與胃癌的關(guān)系，指出胃泌素通過抑制細(xì)胞凋亡、促進(jìn)細(xì)胞增殖、浸潤和轉(zhuǎn)移，從而誘導(dǎo)胃癌發(fā)生，檢測胃泌素水平可作為早期胃癌的篩查手段。

3. 幽門螺桿菌(Hp)抗體檢測：Hp是一種單極、多鞭毛、末端鈍圓、螺旋形彎曲的細(xì)菌，革蘭染色呈陰性，可定植于胃黏膜。流行病學(xué)研究顯示，Hp感染與胃癌的發(fā)生存在顯著相關(guān)性，Hp感染后胃癌發(fā)生率增加4～9倍，且60%的胃癌患者存在Hp感染[8]。20世紀(jì)90年代，國際癌癥研究中心(IARC)已將Hp列為人類胃癌的Ⅰ類致癌原。Hp菌體表面存在多種抗原組分如尿素酶、脂多糖、黏附素等，這些抗原均可刺激宿主發(fā)生免疫反應(yīng)，產(chǎn)生IgG、IgA、IgM抗體，血清學(xué)檢測主要檢測的是長期存在于血清中的IgG。目前血清Hp抗體的檢測多采用膠體金法，但其敏感性和特異性不甚理想，陰性結(jié)果并不能排除Hp感染的可能性，因此需結(jié)合其他特異性指標(biāo)行胃癌早期篩查。

4. 腫瘤標(biāo)記物：腫瘤標(biāo)記物是腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生和釋放的物質(zhì)，以抗原、酶、激素等代謝產(chǎn)物的形式存在于腫瘤細(xì)胞或宿主體液中，根據(jù)其生化或免疫特性可識別或診斷腫瘤。各種腫瘤標(biāo)記物在不同病理類型腫瘤中的檢出率有明顯差異。目前，與胃癌相關(guān)的血清腫瘤標(biāo)記物主要包括糖類抗原72-4(CA72-4)、癌胚抗原(CEA)、CA19-9、CA242等。

①CA72-4：CA72-4屬于腫瘤相關(guān)糖蛋白，是診斷胃癌的可靠腫瘤標(biāo)記物。TNM臨床分期Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期胃癌患者的血清CA72-4含量隨分期增加呈逐漸遞增趨勢，提示血清CA72-4升高有助于胃癌的診斷、病情監(jiān)測以及預(yù)后評估[9]。Yang等[10]的研究表明，CA72-4對胃癌診斷的陽性率優(yōu)于其他腫瘤標(biāo)記物，是監(jiān)測胃癌進(jìn)程和治療效果的有效指標(biāo)，其含量與胃癌分期、腫瘤大小、淋巴結(jié)受累等生物學(xué)行為關(guān)系密切。

②CEA：CEA廣泛表達(dá)于內(nèi)胚葉起源的消化系統(tǒng)癌組織，其水平與胃癌的發(fā)生、發(fā)展、復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移和預(yù)后密切相關(guān)。CEA在正常胃黏膜和癌前病變組織中少量表達(dá)或幾乎不表達(dá)。Nam等[11]的研究表明，CEA升高可輔助胃癌早期診斷，在胃癌復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的患者中，CEA升高較臨床影像或胃鏡表現(xiàn)改變提前2個月。朱虹[12]的研究顯示，單項檢測CEA診斷早期胃癌的敏感性和特異性較低，分別為46.5%和78.2%，與多項腫瘤指標(biāo)聯(lián)合檢測有助于提高診斷效率。

③CA19-9：CA19-9是一種黏蛋白型糖蛋白類腫瘤標(biāo)記物，可存在于胎兒胃、腸、胰腺上皮，在正常成人胃、胰腺中濃度較低。CA19-9水平與腺癌密切相關(guān)，在胃癌患者體內(nèi)明顯升高，是檢測消化道腫瘤的有效指標(biāo)[13]。李繼廣等[14]的研究顯示，血清CA19-9升高是胃癌患者發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立預(yù)測因子。朱虹[12]的研究表明，血清CA19-9診斷胃癌的敏感性較低(41.2%)，特異性較高(89.1%)，并指出腫瘤標(biāo)記物單獨應(yīng)用于胃癌早期篩查的價值不大，多項腫瘤標(biāo)記物聯(lián)合檢測可顯著提高診斷的敏感性和特異性，為胃癌早期篩查提供線索。

④CA242：CA242是一種唾液酸化的鞘糖脂類抗原，在健康人群血清中含量極低，但在消化道惡性腫瘤患者血清中含量較高。王海燕[15]對胃癌患者的胃組織提取液和血清CA242表達(dá)進(jìn)行檢測，結(jié)果顯示CA242診斷胃癌的敏感性高于CEA，表明CA242對早期胃癌的診斷意義高于CEA。

⑤C反應(yīng)蛋白(CRP)：CRP是一種環(huán)狀五聚體結(jié)構(gòu)的高度 保守急性時相蛋白，廣泛用于診斷全身急、慢性炎癥。Lukaszewicz-Zaj?c等[16]比較了促炎蛋白白細(xì)胞介素-6(IL-6)和CRP與經(jīng)典腫瘤標(biāo)記物CEA和CA19-9在胃癌診斷中的臨床意義，結(jié)果表明IL-6和CRP診斷胃癌的效應(yīng)優(yōu)于CEA和CA19-9，提示血清IL-6和CRP在胃癌診斷中具有重要意義，但其對早期胃癌的診斷效應(yīng)仍需研究證實。

二、影像學(xué)檢查

1. X線鋇餐檢查：X線鋇餐檢查可觀察消化道輪廓、形態(tài)以及功能，能顯示全胃像、癌灶占胃腔的比率以及與周圍臟器的關(guān)系，受檢者無痛苦，對胃癌的診斷和治療頗為重要。曹曉莉等[17]的研究表明，X線鋇餐檢查不僅可對胃癌作定性診斷(良、惡性)，亦可作定量診斷(癌灶大小、柔軟程度、黏膜皺襞改變等)，是胃癌早期診斷的重要手段。

2. CT檢查：CT檢查適用于各年齡段人群，嚴(yán)重心肺疾病患者、孕婦、先天畸形者亦適用，可清楚顯示部分向腔外生長的腫塊、鄰近組織、臟器受累情況以及遠(yuǎn)處臟器、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況，是診斷胃癌的重要檢查方法，在胃癌臨床分期方面亦具有顯著優(yōu)勢。Mehmedovic'等[18]指出，CT診斷胃癌具有較高的臨床價值，其對早期胃癌的診斷率為89%，敏感性為73%，特異性為93%。姚富興等[19]的研究顯示，多層螺旋CT橫斷位結(jié)合多平面重建對早期胃癌的檢出率顯著高于超聲內(nèi)鏡，對臨床診斷具有重要的指導(dǎo)價值。

三、內(nèi)鏡檢查

1. 普通胃鏡檢查：普通胃鏡可較快篩查全胃黏膜，發(fā)現(xiàn)早期胃癌的可疑病變處，為早期胃癌診斷提供了進(jìn)一步檢查的方向，在發(fā)現(xiàn)異常黏膜病變的基礎(chǔ)上再行色素內(nèi)鏡、放大內(nèi)鏡等檢查，可避免盲目性和重復(fù)性檢查，有助于早期胃癌的診斷。

2. 色素內(nèi)鏡：色素內(nèi)鏡是指在常規(guī)內(nèi)鏡檢查的基礎(chǔ)上輔助使用染料或色素以增加病變與正常組織的對比度，使病灶形態(tài)、范圍的顯示更為清晰，有利于發(fā)現(xiàn)黏膜微小病變，從而有針對性地取活檢，以提高早期病變檢出率。常用的內(nèi)鏡下染料有靛胭脂、亞甲藍(lán)、盧戈氏碘液、甲苯胺藍(lán)、剛果紅、龍膽紫等。陳巍峰等[20]對77例癌前病變和早期胃癌患者采用乙酸聯(lián)合靛胭脂染色放大內(nèi)鏡進(jìn)行診斷，以病理診斷為金標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)果顯示其敏感性和特異性分別為92.9%和98.4%，顯著高于單一色素染色內(nèi)鏡的準(zhǔn)確率。

3. 放大內(nèi)鏡：放大內(nèi)鏡是一種附有變焦鏡頭，具有高像素和高分辨率的內(nèi)鏡，可將圖像放大至60～170倍，有利于觀察胃小凹形態(tài)和毛細(xì)血管特征，便于發(fā)現(xiàn)微小和淺表的早期胃癌。放大內(nèi)鏡下早期胃癌可表現(xiàn)為胃小凹形態(tài)不規(guī)則或形態(tài)破壞、胃黏膜集合靜脈和真毛細(xì)血管網(wǎng)消失、出現(xiàn)腫瘤新生血管等。胃黏膜表面的微細(xì)結(jié)構(gòu)發(fā)生不規(guī)則變化是癌前病變和早期胃癌的特征性表現(xiàn)[21]。

4. 內(nèi)鏡窄帶成像術(shù)(narrow band imaging, NBI)：NBI是利用濾光器過濾內(nèi)鏡光源所發(fā)出的紅藍(lán)綠光波中的寬帶光譜，僅留下窄帶光譜用于診斷消化道疾病的技術(shù)，不僅能精確觀察消化道黏膜上皮形態(tài)，如上皮小凹結(jié)構(gòu)，亦可觀察上皮血管網(wǎng)形態(tài)。NBI的操作與普通內(nèi)鏡基本一致，在操作中可隨時切換至NBI模式觀察病灶。附帶NBI功能的變焦放大內(nèi)鏡可在近距離放大觀察病灶后再開啟NBI模式，以便更清晰地觀察病灶表面黏膜、血管形態(tài)等，有助于對病灶行定性、靶向活檢。Tao等[22]對NBI聯(lián)合放大內(nèi)鏡與普通白光內(nèi)鏡用于診斷胃癌進(jìn)行了比較，結(jié)果顯示NBI聯(lián)合放大內(nèi)鏡較普通白光內(nèi)鏡診斷早期胃癌具有更高的特異性(99.5%對89.5%)和準(zhǔn)確性(99.2%對89.0%)。

5. 內(nèi)鏡超聲：內(nèi)鏡超聲實現(xiàn)了內(nèi)鏡與超聲的雙重診斷，可清楚顯示胃壁結(jié)構(gòu)。目前內(nèi)鏡超聲在臨床上主要用于鑒別早期和進(jìn)展期胃癌，腫瘤位置、組織學(xué)類型、病理分型、分化程度等因素均可影響內(nèi)鏡超聲的診斷結(jié)果[23]。內(nèi)鏡超聲檢查技術(shù)同時具有內(nèi)鏡和超聲檢查的優(yōu)點，既可有效觀察胃黏膜病變情況，亦可及時了解病變深度[24]。Kwee等[25]的研究顯示，內(nèi)鏡超聲診斷早期胃癌的敏感性為87.8%，特異性為80.2%，對胃癌的診斷和治療具有重要意義。

6. 富士智能電子分光技術(shù)(Fuji intelligent color enhance-ment, FICE)：FICE又稱多帶顯像(multiple band imaging， MBI)，其原理是應(yīng)用特殊濾光片使通過光學(xué)濾器的光譜變窄，同時使短波長的藍(lán)光成為主要構(gòu)成成分，可加強(qiáng)對黏膜表層結(jié)構(gòu)和微血管系統(tǒng)的觀察，進(jìn)而發(fā)現(xiàn)在普通白光內(nèi)鏡下難以發(fā)現(xiàn)的病變，以便更準(zhǔn)確地引導(dǎo)活檢，提高早期胃癌的診斷率。Yu等[26]的研究顯示，F(xiàn)ICE結(jié)合放大內(nèi)鏡有助于診斷和鑒別早期胃癌，并可提高內(nèi)鏡黏膜下切除術(shù)對早期胃癌的完全切除率。然而，目前關(guān)于FICE應(yīng)用于早期胃癌的研究尚少，有待進(jìn)一步研究明確其價值。

7. 共聚焦激光顯微內(nèi)鏡(confocal laser endomicroscopy, CLE)：CLE可清晰顯示細(xì)胞、亞細(xì)胞以及斷層病變細(xì)微結(jié)構(gòu)，被稱為“光學(xué)活檢”[27]。Bok等[28]對46例胃腺癌患者分別行常規(guī)內(nèi)鏡活檢和CLE檢查，結(jié)果顯示CLE對腺癌的診斷準(zhǔn)確率達(dá)91.7%，而常規(guī)內(nèi)鏡活檢為85.2%，兩者聯(lián)合可使準(zhǔn)確率提高至98.1%，提示CLE可彌補常規(guī)內(nèi)鏡活檢的局限性。

8. 熒光內(nèi)鏡：熒光內(nèi)鏡是利用激光誘導(dǎo)組織自體熒光或應(yīng)用外源性光敏劑后誘發(fā)熒光的光譜差異性來判斷組織性質(zhì)的內(nèi)鏡診斷方法，是近年來研究較為活躍的一種光學(xué)診斷技術(shù)。腫瘤組織可引起熒光強(qiáng)度或光譜變化，使病變組織清晰顯示，從而與正常組織進(jìn)行鑒別，提高隨機(jī)活檢的準(zhǔn)確率和命中率[29]。Kobayashi 等[30]的研究顯示，熒光內(nèi)鏡診斷早期胃癌的敏感性和特異性分別為94% 和 86%，具有較好的診斷效應(yīng)。

四、基因檢測

胃癌的發(fā)生是多因素、多步驟的演變過程，包括原癌基因、抑癌基因的遺傳學(xué)和表觀遺傳學(xué)改變等[31]。癌基因可編碼促進(jìn)細(xì)胞增殖和生長的多肽類物質(zhì)，抑癌基因可產(chǎn)生抑制細(xì)胞增殖、促進(jìn)凋亡的蛋白質(zhì)，兩者相互協(xié)調(diào)以維持細(xì)胞存活/死亡的動態(tài)平衡，當(dāng)癌基因和(或)抑癌基因發(fā)生變化時，可引起細(xì)胞增殖、凋亡失衡，從而誘發(fā)腫瘤。通過檢測突變基因有助于胃癌的早期診斷，且可發(fā)揮監(jiān)測預(yù)后的作用。研究發(fā)現(xiàn)增殖細(xì)胞核抗原(PCNA)、p53、p16、ras蛋白以及端粒酶等均可作為早期胃癌的檢測指標(biāo)，但臨床應(yīng)用有限[32]。目前對生物標(biāo)記物的研究主要集中于DNA和蛋白質(zhì)，但微RNA(miRNA)與前兩者相比具有結(jié)構(gòu)穩(wěn)定、易檢測等優(yōu)勢，有望成為胃癌早期診斷的指標(biāo)。Zheng等[33]的研究顯示，has-miR-196a和has-miR-148a可作為早期胃癌篩查診斷的重要生物學(xué)標(biāo)記物。

五、結(jié)語

胃癌的發(fā)生、發(fā)展是一個多因素綜合作用的過程，機(jī)制復(fù)雜，目前尚缺乏特異性的診斷方法。在臨床工作中應(yīng)充分結(jié)合血清學(xué)、影像學(xué)、內(nèi)鏡以及組織學(xué)檢查，以提高早期胃癌的診斷準(zhǔn)確率，爭取最佳治療時間以及有效指導(dǎo)治療，實現(xiàn)胃癌早診斷、早治療，從而提高患者生存率。

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(2015-11-22收稿；2016-02-06修回)

Progress in Study on Diagnosis of Early Gastric Cancer

WANG Boling, GAO Feng.

Department of Gastroenterology, People’s Hospital of Xinjiang Uygur Autonomous Region, Uygur (830001)Correspondence to: GAO Feng, Email: xjgf@sina.com

Early gastric cancer is the gastric cancer limited to mucosa or submucosa no matter there is lymph node metastasis or not, and its prognosis is relatively good. China is the high morbidity area of gastric cancer, most patients with gastric cancer are diagnosed at an advanced stage losing the chance of operation and the survival rate is low. Therefore, early diagnosis and treatment is crucial for improving the survival rate of patients with gastric cancer. This article reviewed the progress in study on diagnosis of early gastric cancer from the following aspects: serology, imaging, endoscopy and genetics.

Stomach Neoplasms;Early Diagnosis;Serology;Imaging;Endoscopy;Gene

10.3969/j.issn.1008-7125.2016.08.012

*本文通信作者，Email: xjgf@sina.com