崔 艷 綜述 李 艷 審校

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白細胞介素6及其受體對動脈粥樣硬化的作用*

崔 艷 綜述 李 艷#審校

動脈粥樣硬化(AS)是一種多因素所致慢性血管炎癥性疾病，炎癥是AS的常見病理生理基礎(chǔ)，在AS的發(fā)生、發(fā)展中起著重要作用。白細胞介素6(IL-6)是急性炎癥反應(yīng)因子和淋巴細胞刺激因子之一，其與受體(IL-6R)均參與AS的發(fā)生發(fā)展過程，可間接促炎促AS，又可直接促進AS，還能拮抗AS等。研究IL-6及其受體在AS中的分子機制，對AS的發(fā)生發(fā)展、靶向治療和新藥開發(fā)等方面的研究均有重要意義。

動脈粥樣硬化；白細胞介素6；白細胞介素6受體

動脈粥樣硬化(Atherosclerosis，AS)是心血管疾病的潛在病理基礎(chǔ)，AS及其并發(fā)癥(如急性心肌梗死和腦卒中)仍是西方國家發(fā)病率和死亡率最高的疾病之一，且其發(fā)病率呈年輕化趨勢[1]，目前尚無有效治療藥物。白細胞介素6(Interleukin-6，IL-6)作為重要的炎性因子，與其受體(IL-6R)在AS的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用。本文綜述IL-6及其受體與AS關(guān)系的研究進展，為AS的機制研究和臨床診斷、治療提供新思路。

1 IL-6及IL-6R的生物學作用

1.1 IL-6的生物學作用

IL-6是一種多效性細胞因子，由184個氨基酸組成四螺旋體，分子量27.3kDa；主要由成纖維細胞、單核細胞、巨噬細胞、T 細胞和內(nèi)皮細胞合成分泌，屬于IL-6家族中的一員[2]。IL-6家族包括IL-6、IL-11、IL-27、IL-30、IL-31、睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子(Ciliary Neurotrophic Factor，CNTF)、白血病抑制因子(Leukemia Inhibitory Factor，LIF)、抑瘤素M(Oncostatin M，OSM)、心肌營養(yǎng)蛋白1(Cardiotrophin-1，CT-1)、心肌營養(yǎng)素樣因子(Cardiotrophin-like Cytokin，CLC)，它們共用細胞膜型糖蛋白130 (Glycoprotein 130，gp130)作為信號轉(zhuǎn)導(dǎo)受體[3]。

炎性因子的過度表達是炎癥反應(yīng)的特征之一，IL-6即為重要的炎癥標志物，是一個強有力的免疫調(diào)節(jié)細胞因子，在抗炎和促炎反應(yīng)中均發(fā)揮著重要的作用，這也使其被作為有價值的治療靶分子[4]。正常人血液中IL-6濃度為1-5pg/ml[5]，當機體的復(fù)雜細胞因子網(wǎng)絡(luò)功能出現(xiàn)障礙時，血液中IL-6濃度可急劇上升，從而導(dǎo)致急性和慢性炎癥、內(nèi)皮細胞功能紊亂、自身免疫性疾病或腫瘤性疾病的發(fā)生。在炎癥反應(yīng)中，IL-6主要通過調(diào)節(jié)靶細胞的分化、增殖、遷移和凋亡介導(dǎo)炎癥反應(yīng)。Alonzi等[6]還發(fā)現(xiàn)，IL-6缺陷小鼠可抵御膠原性關(guān)節(jié)炎，證實IL-6 在慢性炎癥和自身免疫性疾病中起著重要作用。此外，IL-6在免疫調(diào)節(jié)、造血、胚胎發(fā)育、血管重塑及脂質(zhì)代謝中也發(fā)揮著重要的生物學作用[7]。

1.2 IL-6R的生物學作用

細胞因子受體分細胞膜型受體和游離型受體。IL-6R包括α受體和β受體，其中α受體又分為細胞膜型(mIL-6Rα)和游離型(sIL-6Rα)；IL-6β受體即gp130蛋白，亦分為細胞膜型(mgp130)和游離型(sgp130)。IL-6Rα主要功能是與IL-6結(jié)合從而維持IL-6的穩(wěn)定性，而mgp130負責IL-6信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。

mIL-6Rα只表達于肝細胞、巨噬細胞、巨核細胞及中性粒細胞等少數(shù)細胞的細胞膜[8]，參與IL-6經(jīng)典信號通路。sIL-6Rα即為mIL-6Rα的細胞外區(qū)域，正常人血漿中sIL-6Rα濃度為25-50ng/ml，疾病狀態(tài)下，sIL-6Rα濃度可增加3倍[9]，主要在IL-6 Trans信號通路中發(fā)揮重要作用。迄今為止，sIL-6Rα的細胞來源和其產(chǎn)生機制尚未完全明了，目前已知的主要有兩種方式，1%—10%的sIL-6Rα來自mRNA編碼，90%—99%來自于金屬蛋白酶10(ADAM10)和金屬蛋白酶17(ADAM17)水解mIL-6Rα的胞外區(qū)域[10]。

IL-6與mIL-6Rα及sIL-6Rα的親和力相當，IL-6/sIL-6Rα復(fù)合物充當敵對誘餌物，研究針對此復(fù)合物的誘騙受體，阻斷其與mgp130結(jié)合，從而抑制細胞內(nèi)的下游信號通路的激活，最終抑制炎癥的發(fā)生與發(fā)展。 這種方式也表現(xiàn)在其它游離型細胞因子受體，如抗炎藥物依那西普作為游離型腫瘤壞死因子受體(sTNFR)與腫瘤壞死因子α(TNF-α)復(fù)合物的誘騙受體，在臨床上用于治療風濕性關(guān)節(jié)炎[11]。

mgp130是一種跨膜蛋白，幾乎表達于人類所有細胞的細胞膜上。mgp130屬于長鏈β-受體，由免疫球蛋白樣域1(D1)、兩個纖維連接蛋白III(Fibronectin type III，F(xiàn)NIII)域、跨膜區(qū)和胞內(nèi)域組成，其中兩個FNIII域含有細胞因子結(jié)合域(D2、D3和CBM)和三個額外的FNIII域(D4-D6)[12]。sgp130是mgp130的胞外區(qū)域，其來源同sIL-6Rα，有mRNA編碼和蛋白水解酶水解兩種方式。迄今為止，已在人血液中發(fā)現(xiàn)三種類型的sgp130，即全長sgp130(D1-D6)、sgp130-RAPS(D1-D3)和sgp130-E10(D1-D4)[13]，這種分型與蛋白水解酶水解mgp130胞外區(qū)域的位點有關(guān)。正常人血清中sgp130的含量高達250ng-400ng/ml，是IL-6/sIL-6Rα復(fù)合物的天然抑制劑，與sIL-6Rα共同構(gòu)成血液中IL-6的緩沖體系[14]。sgp130與IL6/sIL-6Rα復(fù)合物的親和力是sIL-6Rα與IL-6親和力的100倍[5]，因此，正常條件下血漿中形成的IL6/sIL-6Rα復(fù)合物迅速被sgp130結(jié)合，從而競爭性抑制IL6/sIL-6Rα復(fù)合物與mgp130結(jié)合，選擇性抑制IL-6 Trans信號通路，抑制炎癥反應(yīng)。因此，在許多炎癥性疾病中，可用sgp130 Fc段二聚體抑制誘發(fā)炎癥的IL-6 Trans信號通路，從而達到抑制炎癥反應(yīng)的目的。目前，臨床上已經(jīng)有利用sgp130 Fc段二聚體治療炎癥性腸病的藥物[15]。但也有體外實驗證實，在特定條件下，sgp130也可影響IL-6經(jīng)典信號通路，干擾其抑制炎癥反應(yīng)[16]。

2 IL-6及IL-6R信號通路

IL-6家族一些細胞因子需先與非信號轉(zhuǎn)導(dǎo)α-受體結(jié)合，再與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)β-受體結(jié)合觸發(fā)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)[12]。IL-6先與mIL-6Rα或sIL-6Rα結(jié)合，形成復(fù)合物后再與mgp130蛋白結(jié)合，并誘導(dǎo)gp130蛋白形成二聚體，激活下游信號分子[8]。IL-6信號通路可分為經(jīng)典信號通路和Trans信號通路，兩種信號通路均通過mgp130進行信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。在IL-6經(jīng)典信號通路中，IL-6首先與mIL-6Rα結(jié)合，使mgp130蛋白形成二聚體，進而激活細胞內(nèi)信號通路。然而，mIL-6Rα表達的局限性決定了IL-6經(jīng)典信號通路只能在少數(shù)細胞內(nèi)發(fā)揮作用[8]。在IL-6 Trans信號通路中，IL-6先與sIL-6Rα結(jié)合形成IL-6/sIL-6Rα復(fù)合物，進一步作用于靶細胞，募集mgp130蛋白形成二聚體，激活下游信號通路[17]。

mgp130二聚體形成后激活酪氨酸激酶(Janus Kinase，JAKs)形成磷酸化的JAKs(pJAKs)，使gp130蛋白上的酪氨酸磷酸化，進一步促進信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3(Signal Transducer and Activator of Transcription 3，STAT3)磷酸化，同時也激活一部分的STAT1和含有SH2結(jié)構(gòu)域的蛋白酪氨酸磷酸酶(SH2-Containing Tyrosine Phosphatase 2，SHP2)[18]。SHP2進而調(diào)節(jié)激活胞外信號調(diào)節(jié)激酶(Extracellular-Regulated Kinase，ERK)/絲裂原活化蛋白激酶(Mitogen-Activated Protein Kinase,MAPK)信號通路和磷脂酰肌醇3激酶(Phosphoinositide-3-kinase，PI3K)/蛋白激酶B(Protein Kinase B，PKB or AKT)/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白復(fù)合體1(Mammalian Target of Rapamycin Compund 1，mTORC1)信號通路[18]。此外，小鼠gp130蛋白757位(人類759位)酪氨酸磷酸化后，通過招募細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制因子3(Suppressor of Cytokine Signalling 3，SOCS3)可以抑制gp130蛋白及gp130/STAT3信號通路[19]。

近年研究表明，IL-6經(jīng)典信號通路主要在抗炎方面發(fā)揮作用，IL-6 Trans信號通路則主要在炎性疾病中發(fā)揮作用，如克羅恩病、AS、類風濕性關(guān)節(jié)炎(Rheumatoid Arthritis，RA)等[5]。在IL-6經(jīng)典信號通路中，IL-6激活STAT3磷酸化，可以促進炎性腸內(nèi)皮細胞增殖，抑制內(nèi)皮細胞凋亡，還能促進胰腺炎中胰腺細胞再生，以及抵御細菌感染[20]。在IL-6 Trans信號通路中，IL-6激活免疫系統(tǒng)，募集單核細胞至炎癥部位，激活內(nèi)皮細胞和平滑肌細胞，從而加重炎癥反應(yīng)[20]。

3 IL-6及IL-6R與AS

3.1 IL-6間接促炎促AS

AS是一種多因素所致慢性血管疾病，其特點是血管內(nèi)皮細胞損傷并伴隨炎癥反應(yīng)，包括激活并招募單核細胞進入內(nèi)膜下層、低密度脂蛋白膽固醇積累于動脈內(nèi)膜、浸潤的單核細胞吞噬沉積物形成泡沫細胞等，進而形成粥樣斑塊[21]。大量研究[22]表明，炎性細胞因子在血管內(nèi)膜慢性炎癥的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要的調(diào)節(jié)作用，如IL-6/12/17、單核細胞趨化因子1(Monocyte Chemotactic Protein-1，MCP1)、細胞間黏附分子1(Intracellular Adhesion Molecule-1，ICAM1)、TNF、γ干擾素(Interferon gamma，IFN-γ)。這些細胞因子，特別是IL家族，通過誘導(dǎo)趨化因子和黏附分子如MCP1、ICAM1、血管細胞黏附分子1(Vascular Cell Adhesion Molecule-1，VCAM1)[23]，招募炎性細胞進入血管內(nèi)膜，促進AS的發(fā)生。此外，IL-6等炎性細胞因子引起基質(zhì)降解蛋白酶、趨化因子及活性氧釋放，進一步加重AS[24]。還有研究[25]顯示，血漿中持續(xù)性IL-6所致慢性炎癥與肥胖性疾病相關(guān)，進而引起胰島素抵抗、2型糖尿病和AS。

3.2 IL-6直接參與AS

IL-6作為一種重要的促炎細胞因子，在人AS斑塊中大量表達，是AS發(fā)生發(fā)展的獨立危險因素[26]。有研究證實，IL-6直接參與AS的發(fā)生[27]。IL-6可促進血管內(nèi)皮細胞表達ICAM1和VCAM1，并促進內(nèi)皮細胞分泌趨化因子如MCP1，進而趨化IL-6本身[28]。此外，調(diào)節(jié)性T細胞具有抗AS的作用，而IL-6可以通過Trans信號通路抑制調(diào)節(jié)性T細胞的抗AS作用，促進AS發(fā)生發(fā)展[29]。有實驗[30]證實，對野生型小鼠和ApoE基因敲除(ApoE-/-)小鼠給予高脂飲食的同時給予IL-6處理，ApoE-/-小鼠體內(nèi)IL-6水平升高，AS更嚴重；通過基因修飾使 ApoE-/-小鼠不能經(jīng)由IL-6誘發(fā)肝臟急性時相反應(yīng)(Acute Phase Response，APR)則具有抗AS的作用[31]。

3.3 IL-6的抗AS作用

IL-6具有復(fù)雜而多效性的生物學作用，其在心血管系統(tǒng)的作用亦頗受爭議。在IL-6缺乏的低密度脂蛋白膽固醇受體基因敲除(LDL Receptor knock-out，Ldlr-/-)小鼠中，APR的關(guān)鍵蛋白—血清淀粉樣蛋白A(Serum Amyloid A，SAA)受損，但對AS的發(fā)展并無影響[32]。另有研究[33]發(fā)現(xiàn)，缺乏IL-6表達的ApoE-/-和Ldlr-/-小鼠AS斑塊均增加，由此推論IL-6可能具有抗AS的作用。另有動物實驗證實，完全抑制小鼠體內(nèi)IL-6作用，并未表現(xiàn)出抗AS的作用。因此，IL-6在AS中的作用仍有待研究。

3.4 IL-6R在AS中的作用

雖然研究已證明IL-6及其下游信號通路在AS發(fā)生發(fā)展中起著重要作用，但gp130作為IL-6的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)受體，在AS發(fā)生發(fā)展中扮演何種角色，目前尚不清楚。臨床數(shù)據(jù)表明，降低血漿甘油三酯水平與降低心血管疾病風險具有相關(guān)性[34]。有研究[35]報道，gp130過表達ApE-/-(gp130F/F: ApoE-/-)小鼠其血漿甘油三酯水平降低，因而可防止AS。sgp130是IL-6 Trans信號通路的天然抑制劑，血漿中高含量也可抑制IL-6 Trans信號通路而防止AS進程。還有研究[36]表明，用sgp130Fc處理Ldlr-/-小鼠可明顯抑制小鼠AS的發(fā)生與發(fā)展，作用機制可能為：(1)抑制小鼠血管內(nèi)皮細胞ICAM1和VCAM1的表達；(2)減少小鼠動脈粥樣斑塊中巨噬細胞的聚集；(3)促進調(diào)節(jié)性T細胞的作用，從而增強適應(yīng)性免疫應(yīng)答作用；(4)抑制血管平滑肌細胞的遷移與增殖。

4 IL-6靶向干預(yù)

炎癥在AS斑塊的形成和發(fā)展中起著主要的作用，臨床現(xiàn)有藥物，包括他汀類藥物，仍無法治愈70%的冠狀動脈性疾病(Coronary Artery Disease，CAD)[37]。尋找新的抗炎治療策略迫在眉睫。前述內(nèi)容表明，IL-6及IL-6R對AS非常重要。因此，IL-6/IL-6R/gp130信號通路成為潛在的用于預(yù)防和治療AS的靶標，IL-6、IL-6Rα、gp130及IL-6/IL-6Rα復(fù)合物均可作為靶向治療分子。IL-6/IL-6Rα/gp130信號通路阻滯劑作為臨床藥物已經(jīng)在很多疾病中開展應(yīng)用研究，目前已有兩種單克隆抗體，即西妥昔單抗(抗IL-6)和托珠單抗(抗IL-6Rα)分別用于臨床治療巨大淋巴結(jié)增生癥(Castleman’s disease，CD)和RA。另外，sgp130 Fc已經(jīng)成功用于治療許多炎癥性疾病的動物模型。研究證實，sgp130 Fc通過抑制STAT3的磷酸化，可治療結(jié)腸炎和關(guān)節(jié)炎[38]；sgp130 Fc也可直接抑制過敏性哮喘引起的氣道慢性低度炎癥[39]。還有研究表明，在AS模型小鼠中，sgp130 Fc可減少小鼠動脈粥樣斑塊的面積和斑塊中脂質(zhì)的沉積[36]。更值得期待的是，隨著sgp130 Fc的優(yōu)化結(jié)構(gòu)的公布[40]，sgp130 Fc成為治療人類AS藥物將會成為現(xiàn)實。

5 總結(jié)與展望

綜上所述，IL-6及IL-6R具有多效性。一方面，作為重要的炎性因子，可直接或間接地促進AS的發(fā)生與發(fā)展；但另一方面又可能有抗AS的作用。這種多效性可能與IL-6兩種不同信號通路有關(guān)，但其具體機制尚未完全明了。目前，IL-6/IL-6α/gp130信號通路在腫瘤及炎癥性疾病中的作用已有大量研究，但其對AS的相關(guān)研究較少見。因此，深入研究IL-6、IL-6R以及相應(yīng)的信號通路在AS中的不同作用，針對不同的分子機制尋找靶向藥物，對于預(yù)防和治療AS有重大意義。

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本文作者簡介：

崔 艷(1990-)，女，土家族，博士研究生，研究方向：個體化醫(yī)療與分子診斷

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國家自然科學基金(81572069)

武漢大學人民醫(yī)院檢驗科，武漢 430060；#

本文2016-08-30收到，2016-10-27修回

R543.5

A

1005-1740(2016)04-0066-05