曾憲煥，陳寧霞，韓澤民　綜述　王　紅　審校

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E-cadherin在惡性腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移進程中的作用

曾憲煥1，2，陳寧霞2，韓澤民2綜述王紅3審校

E-cadherin；惡性腫瘤；侵襲和轉(zhuǎn)移

惡性腫瘤作為全球較大的公共衛(wèi)生問題之一，極大地危害人類的健康，并將成為新世紀人類的第一殺手[1]。我國調(diào)查研究顯示，人類所患腫瘤中約有80%以上來源于上皮組織，這些惡性腫瘤的發(fā)病與轉(zhuǎn)移，例如非小細胞肺癌[2]、胃癌[3,4]、肝癌、乳腺癌[5,6]、食管癌[7]、卵巢癌[8]、皮膚鱗狀細胞癌、鼻咽癌、前列腺癌等，都在一定程度上與上皮型鈣黏附蛋白E-cadherin表達下調(diào)或缺失有關[9-15]，致使細胞間黏附能力的下降和細胞極性的缺失，細胞易脫離原發(fā)病灶并向外周侵襲，惡性腫瘤即使手術切除原發(fā)病灶并配合放化療治療[16-20]，預后仍難以預測。因此，E-cadherin蛋白在惡性腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移過程中扮演著十分重要的作用。

1　E-cadherin分子結構與生物學特性

E-cadherin主要存在于人和動物的上皮細胞中。人類E-cadherin基因定位于 16 號染色體，基因組全長約100Kb，擁有 16 個外顯子和 15 個內(nèi)含子，編碼約 884 個氨基酸的蛋白質(zhì)。E-cadherin蛋白為一種鈣黏附蛋白分子家族中跨膜糖蛋白，由N端胞外區(qū)、C端胞內(nèi)區(qū)及高度疏水的跨膜區(qū)構成其分子結構。N端胞外區(qū)氨基酸末端與鈣離子相結合，而胞內(nèi)羧基末端則主要與細胞骨架蛋白相互作用。

E-cadherin通過N端胞外區(qū)Ca2+依賴的同型黏附與鄰近細胞形成連接體 (同種分子間拉鏈式結合)，從而使E-cadherin蛋白附著于細胞-細胞交界部位, 以維持細胞的極性。 因此E-cadherin蛋白在黏著連接處集中表達，可有效維持上皮細胞的完整性、極性，以及對保持上皮細胞形態(tài)和組織結構起重要作用。

2　對腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移作用的早期研究

1989 年，Eidelman首次研究發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)上皮來源的惡性腫瘤，隨著腫瘤惡性程度的加深，E-cadherin介導的腫瘤細胞與正常細胞相比，其黏附能力逐漸下降[21]。E-cadherin在細胞分裂黏附和腫瘤早期浸潤中有調(diào)控作用，其表達下調(diào)或缺失會導致腫瘤細胞失去接觸抑制，增長和去分化不受控制，細胞之間的連接松散，容易脫落，排列紊亂，表現(xiàn)出較強的侵襲能力[22]。因此，在很多來源于上皮組織的腫瘤中，E-cadherin的表達下調(diào)或缺失是造成腫瘤細胞具有高侵襲的關鍵因素之一。此后，又有研究發(fā)現(xiàn)，E-cadherin黏附功能的喪失與惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展、侵襲過程密切相關，因細胞黏附分子在腫瘤細胞從原發(fā)灶脫離、脈管內(nèi)癌栓的形成、癌細胞侵襲出血管中發(fā)揮重要的作用，故腫瘤細胞之間黏附功能的下降對腫瘤細胞脫離原發(fā)灶，發(fā)生轉(zhuǎn)移有一定促進作用[23,24]。

3　對高發(fā)性惡性腫瘤的作用研究

3.1非小細胞肺癌在惡性腫瘤組織中，E-cadherin蛋白功能喪失、結構變化可以引起上皮細胞形態(tài)異常，從而導致細胞之間黏附能力下降，使細胞彼此容易脫離原發(fā)病灶向局部或者遠處轉(zhuǎn)移[25]。

E-cadherin蛋白在非小細胞肺癌組織和正常肺組織中均有表達，表達率卻相差甚遠，分別為28.1%和100%[2]；E-cadherin蛋白表達與患者的年齡、性別及病理類型無關，和分化程度、TNM臨床分期及淋巴結轉(zhuǎn)移確有著顯著相關性，即在有淋巴結轉(zhuǎn)移、臨床TNM分期晚和分化程度差的組織中，E-cadherin的表達率顯著下調(diào)或缺失，導致癌細胞與癌細胞之間的黏附性下降，易于脫離原發(fā)病灶導致惡性腫瘤的浸潤和轉(zhuǎn)移[2，26-29]，這與Shiwu等[30]報道E-cadherin蛋白表達下調(diào)或缺失與惡性腫瘤分化程度、浸潤和轉(zhuǎn)移密切相關的基本觀點一致。

鑒于E-cadherin蛋白在非小細胞肺癌病例中的表達特點，聯(lián)合檢查E-cadherin蛋白有望為非小細胞肺癌的早期診斷提供幫助，減少腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移，提高生存率，并有望成為治療非小細胞肺癌的潛在靶點。

3.2胃癌免疫組織化學檢測結果顯示，在胃癌標本和癌旁組織中E-cadherin均有表達，陽性率分別為48.2%和100%[31]，說明腫瘤組織中的表達明顯低于癌旁組織中E-cadherin的表達，使得腫瘤細胞間失去接觸抑制，聯(lián)系松散，具有較強的侵襲能力。除此外，E-cadherin蛋白的表達與胃癌的分化程度、淋巴結轉(zhuǎn)移及遠處轉(zhuǎn)移的發(fā)生也有密切的關系[32-38]。

綜上所述，E-cadherin蛋白的表達高低與胃癌侵襲和轉(zhuǎn)移密切相關。

3.3肝癌肝細胞癌是最常見且病死率很高的肝臟惡性腫瘤[39-41]。我國地處肝細胞癌高發(fā)區(qū)，流行病學資料顯示，肝細胞癌位列我國惡性腫瘤病死率的第3位[42]。肝癌發(fā)病隱匿，侵襲性生長快速，手術切除仍然是目前治療肝癌的最有效方法，與其他消化道惡性腫瘤相比,肝細胞癌手術切除率低，外科治療效果尚不能令人滿意。20%～40%的患者在肝移植后5年內(nèi)也會經(jīng)歷肝癌的復發(fā)及轉(zhuǎn)移[43,44]。因此術后腫瘤復發(fā)與轉(zhuǎn)移是患者不能長期生存的主要原因。

近年來研究顯示，腫瘤細胞通過上皮間質(zhì)化獲得惡性表型,具有了較高的侵襲與遷移、抗調(diào)亡和降解細胞外基質(zhì)的能力[45]，實現(xiàn)對周圍組織的浸潤和遠處器官的轉(zhuǎn)移。在上皮間質(zhì)化眾多標志分子中，鈣黏蛋白E-cadherin被認為是上皮間質(zhì)化事件的核心分子。實驗研究也作出了相應驗證。

用免疫組化技術[46,47]證實與正常肝組織相比，肝癌組織中E-cadherin蛋白的表達水平明顯降低，并且E-cadherin低表達與高的組織學分級相關，也提示該肝癌患者預后不良[48]，增加其復發(fā)和轉(zhuǎn)移風險。也有研究顯示，E-cadherin蛋白表達是影響肝癌患者肝移植術后肝癌復發(fā)的獨立預后因素之一[49]，也與肝癌患者門靜脈癌栓TNM分期等臨床特征密切相關。

總之，肝癌患者E-cadherin低表達現(xiàn)象，這與其侵襲、轉(zhuǎn)移及高病死率息息相關。

3.4食管癌國內(nèi)外許多研究表明，食管癌的浸潤轉(zhuǎn)移與E-cadherin的低表達或不表達有關[50,51]。E-cadherin能促進細胞間的連接，維持細胞骨架和連接支架的穩(wěn)定，E-cadherin表達改變后，使得細胞黏附能力降低而增加細胞運動能力，從而增加了細胞的轉(zhuǎn)移侵襲能力。

江海等[52]免疫組織化學研究顯示食管正常黏膜組織、癌旁不典型增生組織及食管鱗癌組織中均有E-cadherin蛋白表達，但陽性表達率依次降低；并且E-cadherin的陰性表達率與食管鱗癌的浸潤深度、分化程度及淋巴結轉(zhuǎn)移密切相關。因此，E-cadherin的低表達或不表達與細胞的轉(zhuǎn)移侵襲能力相關。

3.5卵巢癌卵巢惡性腫瘤[53]是女性生殖器常見的三大惡性腫瘤之一，病死率居婦科惡性腫瘤首位，已成為嚴重威脅婦女生命和健康的主要腫瘤。其中卵巢漿液性癌是卵巢上皮性癌[54]中最常見的病理類型，其侵襲和轉(zhuǎn)移時導致患者死亡的主要因素。

卵巢癌上皮細胞在特定生理和病理情況下，上皮細胞失去極性，黏附能力下降，遷移和運動能力增加，同時細胞表型發(fā)生改變，獲得轉(zhuǎn)移和侵襲能力，其中最為常見的就是上皮標志物E-cadherin基因蛋白下調(diào)。

參照Gofuku[55]免疫組織化學染色方法顯示，E-cadherin主要表達于正常卵巢組織細胞膜，在相鄰的細胞間隙呈不連續(xù)點狀或同質(zhì)線狀分布，在卵巢癌中出現(xiàn)細胞質(zhì)異位表達，很少出現(xiàn)正常膜表達，且膜上表達分布不均，呈現(xiàn)明顯極性喪失[56,57]。

隨卵巢病變的發(fā)展，E-cadherin的正常表達逐漸下降，異常表達逐漸上升[8,58]，特別是在卵巢惡性腫瘤組織中的異常表達率明顯高于卵巢交界性腫瘤和卵巢良性腫瘤組織。因此，在卵巢上皮性腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中，E-cadherin的異常表達，可能是卵巢良性腫瘤進一步癌變的促進因素及上皮性卵巢癌的發(fā)生及發(fā)展過程。

3.6乳腺癌近年來，乳腺癌的病率呈現(xiàn)快速上升趨勢, 已躍居女性最常見的惡性腫瘤之一，且發(fā)病年齡日趨年輕化。乳腺癌患者臨床癥狀大多隱匿，容易受月經(jīng)周期影響，且是乳腺纖維腺瘤、乳腺增生、乳腺炎的好發(fā)年齡，故其發(fā)病確診時間晚，誤診率高。

E-cadherin蛋白的表達與年輕女性乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展密切相關，且E-cadherin蛋白的陽性表達率越低，淋巴結轉(zhuǎn)移數(shù)量越多[59]；E-cadherin蛋白的表達與乳腺癌分子分型相關[60]，從E-cadherin蛋白陽性表達的患者中比較得出LuminalA型[61]所占的比例最高，且乳腺癌臨床病理特征[62]相對較好，也提示了E-cadherin蛋白的陽性表達預示著患者預后較好。

E-cadherin蛋白的表達與年輕女性乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展密切相關。E-cadherin蛋白表達的下調(diào)或缺失[63]是年輕女性乳腺癌轉(zhuǎn)移[5,6,64]重要的生物學標志之一，對年輕乳腺癌患者的早期診斷和制定個體化治療方案具有重要的意義。

綜上所述，除男女性高發(fā)病率上皮惡性腫瘤外，對口腔鱗癌[65]、涎腺腺樣囊性癌[66]、頭頸部腺樣囊性癌[67]、小腸腺癌[68]、大腸癌[69]、膽囊癌[70]、膀胱移行細胞癌[71]等惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展和侵襲轉(zhuǎn)移性與E-cadherin表達也進行了研究與驗證，且結果趨勢相一致。

E-cadherin表達下調(diào)或缺失，以致腫瘤細胞易從瘤塊脫落，成為侵襲與轉(zhuǎn)移的前提之一。若E-cadherin表達正常或提高，有望有效抑制腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移，成為降低腫瘤綜合治療后轉(zhuǎn)移復發(fā)的新的治療靶點。

隨著人們對各種威脅人類健康的疾病的深入研究，尤其對腫瘤的早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷、早期治療愈發(fā)關注，對惡性腫瘤綜合治療后的復發(fā)轉(zhuǎn)移進行了深入研究，并且發(fā)現(xiàn)E-cadherin表達的下調(diào)或缺失與腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移有著密切的關系。

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(2015-07-19收稿2015-11-22修回)

(責任編輯岳建華)

曾憲煥，碩士，醫(yī)師。

1.063000唐山，華北理工大學；2.300162天津，武警后勤學院附屬醫(yī)院口腔科；3.100071北京，軍事醫(yī)學科學院附屬醫(yī)院腫瘤科

韓澤民，E-mail:wjyykq2014@163.com

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