龔由之，江應(yīng)安

武漢大學(xué)人民醫(yī)院感染科，湖北 武漢 430060

肝癌發(fā)生、發(fā)展過程中部分基因表達(dá)異常對其診斷及治療的意義

龔由之，江應(yīng)安

武漢大學(xué)人民醫(yī)院感染科，湖北 武漢 430060

肝癌(hepatocellular carcinoma, HCC)是最常見腫瘤之一，同時也是腫瘤致死第三大病因，全球每年死亡人數(shù)約60萬。即使經(jīng)過有效的局部用藥或外科治療，HCC仍易復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移，再加上導(dǎo)致HCC的病因眾多，所以HCC的治療相當(dāng)困難。然而，HCC發(fā)生、發(fā)展過程中出現(xiàn)的基因表達(dá)的變化，為我們診斷及治療HCC提供了新的思路。

肝癌；致癌基因；抑癌基因；表觀遺傳學(xué)改變

復(fù)雜的遺傳和表觀遺傳改變，染色體變異、突變以及分子途徑的改變導(dǎo)致了肝癌(hepatocellular carcinoma, HCC)的發(fā)生。分析遺傳和表觀遺傳學(xué)改變有助于我們認(rèn)識新的潛在的診斷工具及制藥靶點(diǎn)[1]?，F(xiàn)今分子靶向治療已成為廣大研究者們研究的熱點(diǎn)，大量證據(jù)表明，針對不同分子路徑的綜合治療能增強(qiáng)腫瘤的治療效果，并可能成為治愈HCC的方法[2]。雖然HCC的異質(zhì)性使得研究者們在對其發(fā)生機(jī)制的研究以及制定有效的治療方案的過程中陷入困境，但陸續(xù)有報道證實分子發(fā)病機(jī)制可能是其發(fā)生、發(fā)展的主要原因[3-4]。本文將通過介紹部分基因表達(dá)的異常來概述與HCC分子發(fā)病機(jī)制相關(guān)的新的診斷工具及治療靶點(diǎn)。

1 致癌基因

病毒的感染或長期暴露于肝毒素環(huán)境中可激活致癌基因，致癌基因通過點(diǎn)突變、基因擴(kuò)增或啟動子區(qū)的改變使肝細(xì)胞基因突變，從而導(dǎo)致HCC的發(fā)生。致癌基因表達(dá)后，通過抑制細(xì)胞的程序性死亡及調(diào)節(jié)細(xì)胞周期，可促進(jìn)癌細(xì)胞的存活。因此，對致癌基因或其上游基因的人工抑制可能成為HCC新的治療方法。

1.1 白細(xì)胞介素-6(IL-6) 慢性肝炎與HCC的發(fā)病機(jī)制間的關(guān)系在早前的流行病學(xué)研究中已經(jīng)闡明[5]，當(dāng)感染肝炎病毒后，肝Kupffer細(xì)胞可激活轉(zhuǎn)錄因子NF-κB和包括IL-6在內(nèi)的炎癥細(xì)胞因子。Chang等[6]研究IL-6在HCC發(fā)生中的作用發(fā)現(xiàn)，高血清IL-6水平與OCT4/NANOG的高水平表達(dá)有很強(qiáng)的相關(guān)性，而OCT4/NANOG為多能干細(xì)胞基因。IL-6可依賴信號轉(zhuǎn)錄與轉(zhuǎn)錄激活因子(STAT3)刺激胰島素樣生長因子I(IGF1)及其受體(IGF1R)的表達(dá)，IGF1/IGF1R的表達(dá)可誘導(dǎo)細(xì)胞系及異種移植鼠產(chǎn)生干細(xì)胞相關(guān)屬性。在體內(nèi)外通過RNA干擾或抑制劑阻止IGF1R表達(dá)，可抑制IL-6誘導(dǎo)產(chǎn)生的干細(xì)胞相關(guān)屬性，這一研究表明IL-6在HCC的發(fā)病機(jī)制中起著重要作用。

1.2 細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制蛋白3(CDKN3) CDKN3屬于蛋白激酶家族，可在細(xì)胞周期調(diào)控通路中發(fā)揮促進(jìn)及抑制雙重作用。CDKN3在細(xì)胞增殖中的作用已被研究者們廣泛研究[7-8]，CDKN3能與CDK2特異性結(jié)合，并抑制其對Rb蛋白的磷酸化，從而阻止G1/S的轉(zhuǎn)換，并且，CDKN3 能與Mdm2及p53蛋白形成復(fù)合體，抑制p21蛋白的誘導(dǎo)，從而易化細(xì)胞周期進(jìn)程。有報道[9]CDKN3在乳腺癌及前列腺癌中過表達(dá)。Xing等[10]研究發(fā)現(xiàn)CDKN3在HCC芯片數(shù)據(jù)及細(xì)胞株中表達(dá)普遍增高，且其在HCC中的表達(dá)水平與腫瘤病理分期以及分化程度呈正相關(guān)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)CDKN3過表達(dá)后HCC細(xì)胞株的增殖能力增強(qiáng)，這一生物學(xué)功能與p21通路被抑制有關(guān)，但對腫瘤細(xì)胞的凋亡和侵襲能力無影響。因此CDKN3可作為潛在的HCC分子靶向治療的靶點(diǎn)。

1.3 結(jié)腸癌轉(zhuǎn)移相關(guān)基因1(MACC1) MACC1是新發(fā)現(xiàn)的結(jié)腸轉(zhuǎn)移相關(guān)基因，可通過其編碼蛋白與肝細(xì)胞生長因子受體(c-MET)基因的啟動子區(qū)域結(jié)合，從而激活肝細(xì)胞生長因子(HGF)/c-MET通路[11]。Yao等[12]通過研究發(fā)現(xiàn)MACC1在HCC組織中表達(dá)上調(diào)并提示HCC患者不良預(yù)后。在動物實驗中，MACC1能抑制細(xì)胞凋亡并促進(jìn)細(xì)胞生長。敲減c-MET基因可解除MACC1抗凋亡的功能。MACC1可通過增敏HGF/c-MET通路，激活磷脂酰肌醇3’-激酶(PI3K)/絲氨酸蘇氨酸蛋白激酶(AKT)信號通路傳導(dǎo)，從而增強(qiáng)HGF驅(qū)動的BAO、Caspase9以及FKHRL1的磷酸化，抑制其在HCC細(xì)胞中的促凋亡功能，并且這一結(jié)論在體內(nèi)試驗中也得以證實。因此，MACC1可能在HCC中發(fā)揮抗細(xì)胞凋亡的關(guān)鍵作用。

1.4 沉默信息調(diào)節(jié)因子(SIRT1) SIRT1是哺乳動物去乙酰化酶家族中的一員，其在細(xì)胞生長、凋亡及腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮重要的作用。SIRT1通過與p53、PGC-1a等組蛋白及非組蛋白相互作用參與細(xì)胞的新陳代謝，并且在不同的腫瘤組織中表達(dá)不同。SIRT1通過對p53基因末端去乙?；饔茫筽53失活，從而抑制p53促細(xì)胞凋亡的作用[13]。SIRT1還可與p53、FOXO、DBC1等多種抑癌基因形成復(fù)合物，調(diào)節(jié)抑癌基因表達(dá)，發(fā)揮癌基因作用。Hao等[14]研究發(fā)現(xiàn)SIRT1在HCC細(xì)胞及組織中過表達(dá)，并通過介導(dǎo)上皮和間質(zhì)間的相互作用促進(jìn)腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移，這一致癌作用在體內(nèi)試驗中也得到了證實。

1.5 靶向Xklp2靶蛋白(TPX2) TPX2是一種微管相關(guān)蛋白，可影響人類細(xì)胞紡錘體的組裝，在多種腫瘤類型中表達(dá)上調(diào)[15-16]。Liu等[17]發(fā)現(xiàn)TPX2在HCC細(xì)胞及組織中表達(dá)上調(diào),并且臨床試驗也證實TPX2與HCC腫瘤階段、個數(shù)、分化程度以及患者的生存率有明顯相關(guān)性。TPX2的表達(dá)與基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)2和MMP9有關(guān)，使用小型干擾RNA抑制TPX2表達(dá)可顯著減少細(xì)胞的侵襲及轉(zhuǎn)移，并能降低AKT、MMP2及MMP9的磷酸化。TPX2通過激活PI3K/AKT信號傳導(dǎo)通路、MMP2、極光激酶A(Aurora A)等作用促進(jìn)HCC的發(fā)生、發(fā)展。Huang等[18]通過對86例HCC患者的細(xì)胞及組織進(jìn)行試驗分析也發(fā)現(xiàn)TPX2表達(dá)上調(diào)，并且其上調(diào)與HCC的血管侵襲、腫瘤分期進(jìn)展及生存率的縮短密切相關(guān)。動物實驗中敲減異種移植鼠TPX2基因可削弱細(xì)胞的增殖及生存能力，抑制腫瘤的進(jìn)展。由此可知，TPX2可促進(jìn)HCC的發(fā)生、發(fā)展，并且可以成為判斷HCC預(yù)后的生物學(xué)標(biāo)志。

2 抑癌基因

抑癌基因(TSGs)因發(fā)生突變、缺失、啟動子甲基化等因素而處于失活狀態(tài)，是癌基因活化、HCC發(fā)生的重要原因。激活HCC抑癌基因的表達(dá)可能成為未來預(yù)防HCC發(fā)生及抑制其進(jìn)展的研究方向。

2.1 B細(xì)胞易位基因1(BTG1) BTG1在慢性B淋巴細(xì)胞性白血病中是c-myc基因的易位伴侶，發(fā)揮抗細(xì)胞增殖的作用[19]。BTG1在靜止細(xì)胞中持續(xù)表達(dá)，而當(dāng)細(xì)胞進(jìn)入細(xì)胞周期時其表達(dá)下調(diào)。在乳腺癌和卵巢癌中人工表達(dá)的BTG1可終止Bcl-2調(diào)節(jié)的抗細(xì)胞凋亡作用，并抑制腫瘤細(xì)胞的增殖[20]。研究者們發(fā)現(xiàn)BTG1在沒有發(fā)生點(diǎn)突變或啟動子甲基化的情況下在HCC細(xì)胞及組織中表達(dá)下調(diào)，并且其下調(diào)與肝切除術(shù)后生存率下降有關(guān)[21]。因此，BTG1可能成為HCC復(fù)發(fā)預(yù)測的工具，但具體的調(diào)控機(jī)制仍有待進(jìn)一步研究。

2.2 谷胱甘肽過氧化物酶3(GPX3) GPX3作為抗氧化物在出現(xiàn)急性損傷時，通過清除過氧化物及其他氧自由基，保護(hù)器官免受氧化損傷[22]。Qi等[23]發(fā)現(xiàn)GPX3在HCC組織中表達(dá)下調(diào)，并與腫瘤的血管侵襲、生存率低有關(guān)，而且，其血漿水平與腫瘤的大小、結(jié)節(jié)的數(shù)量及復(fù)發(fā)有明顯的相關(guān)性，在體內(nèi)外實驗中，人工表達(dá)的GPX3可抑制HCC的增殖與侵襲，故GPX3在HCC中發(fā)揮抑癌基因作用。

2.3 細(xì)胞外基質(zhì)蛋白Fibulin-5(FBLN5) FBLN5是Fibulin家族中的一員，含有6個與鈣離子結(jié)合的表皮生長因子樣區(qū)域，可調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)結(jié)構(gòu)，參與纖維、血管及腫瘤的生成[24]。Tu等[25]發(fā)現(xiàn)FBLN5在HCC細(xì)胞及組織中表達(dá)下調(diào)，并與腫瘤的多發(fā)、血管侵襲及腫瘤的進(jìn)展有關(guān)，增加FBLN5的表達(dá)可抑制HCC的轉(zhuǎn)移和侵襲。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，敲減MMP7基因可抑制HCC轉(zhuǎn)移和侵襲，而恢復(fù)其表達(dá)可解除FBLN5的腫瘤抑制作用。由此可見，F(xiàn)BLN5通過抑制MMP7的表達(dá)從而在HCC中起抑癌基因的作用。

3 表觀遺傳學(xué)改變

表觀遺傳學(xué)DNA甲基化同樣是HCC發(fā)生的分子基礎(chǔ)。不同的腫瘤類型有不同的表觀遺傳學(xué)改變，表現(xiàn)為特定區(qū)域的甲基化。HCC相關(guān)基因的甲基化在癌前病變就已經(jīng)出現(xiàn)，并且貫穿于腫瘤的每一個階段，其頻率也隨著HCC進(jìn)展逐漸增加。發(fā)生在癌前病變或腫瘤早期階段的表觀遺傳學(xué)改變可作為預(yù)測HCC發(fā)生風(fēng)險的生物學(xué)標(biāo)準(zhǔn)。

3.1 二氫嘧啶酶樣蛋白3(DPYSL3) DPYSL3是一種細(xì)胞黏附分子，其在包括心肌細(xì)胞、大腦、松果體等正常組織中表達(dá)活躍，而在肝臟組織中呈中等程度表達(dá)[26]。有報道DPYSL3參與前列腺癌和胰腺癌腫瘤細(xì)胞遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的過程[27-28]。研究者們發(fā)現(xiàn)[29]在HCC細(xì)胞系中DPYSL3發(fā)生啟動子甲基化時，其表達(dá)下調(diào)，而去甲基化后表達(dá)恢復(fù)，并且，表達(dá)水平與血管表皮生長因子(VEGP)和黏著斑激酶(FAK)呈負(fù)相關(guān)，敲減DPYSL3基因可促進(jìn)HCC的侵襲和轉(zhuǎn)移，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，肝外復(fù)發(fā)的HCC患者組織中DPYSL3 mRNA表達(dá)水平明顯低于未復(fù)發(fā)者。由此可知，DPYSL3是受啟動子甲基化調(diào)節(jié)的抑癌基因。

3.2 皮膚橋蛋白(DPT) DPT是富含酪氨酸的細(xì)胞外基質(zhì)蛋白，在細(xì)胞黏附過程中能與整合素α3β1及蛋白多糖受體結(jié)合，通過促進(jìn)膠原纖維蛋白的生成及調(diào)節(jié)飾膠蛋白與TGF-β間的相互作用，在細(xì)胞的病理生理過程中發(fā)揮重要的生物學(xué)效應(yīng)[30]。Fu等[31]發(fā)現(xiàn)DPT在肝癌組織中表達(dá)下調(diào)，并與其遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及不良預(yù)后關(guān)系密切。在體外實驗中，DPT過表達(dá)可抑制HCC細(xì)胞遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，而在體內(nèi)實驗中，其過表達(dá)可抑制HCC肝內(nèi)轉(zhuǎn)移。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，DPT表達(dá)沉默主要由于啟動子甲基化導(dǎo)致，抑制DPT表達(dá)可致黏著斑組裝異常，并通過整合素信號通路抑制Ras同源基因家族成員1、FAK及酪氨酸激酶的磷酸化。因此，DPT通過抑制HCC的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移而發(fā)揮抑癌基因的作用。

3.3 異戊二烯二磷酸合酶亞基2(PDSS2) PDSS2在2005年首次被報道[32]，其編碼異戊二烯二磷酸合酶的第二亞基，是輔酶Q10(CoQ10)生物合成的關(guān)鍵酶，PDSS決定哺乳動物泛醌的側(cè)鏈長短，CoQ10由甲羥戊酸在肝臟中合成，參與線粒體的氧化呼吸過程，研究者們[33]發(fā)現(xiàn)PDSS2 mRNA在肝組織中表達(dá)下調(diào)，其表達(dá)與肝細(xì)胞核因子4α密切相關(guān)，在HCC中高甲基化的PDSS2可抑制其自身表達(dá)，這種抑制作用可被甲基化抑制劑所解除。PDSS2的抑制與肝切除術(shù)后預(yù)后差相關(guān)，因此，PDSS2表達(dá)下調(diào)或是高甲基化可作為HCC發(fā)生新的生物學(xué)標(biāo)志。

4 結(jié)語

HCC是一種由多種致病因素引起的，有多種潛在致病機(jī)制的疾病，診斷及評估HCC預(yù)后的生物學(xué)標(biāo)志物的缺乏一直以來都是亟待解決的醫(yī)學(xué)問題。miRNA及l(fā)ncRNA的異常表達(dá)與腫瘤的發(fā)展及分化程度之間的關(guān)系被發(fā)現(xiàn)以來，全基因組表達(dá)譜表達(dá)式分析研究已經(jīng)在癌癥中廣泛應(yīng)用。miRNA表達(dá)的失調(diào)已被確定為肝癌的一個共同特征，先前的研究表明miR-221/222、miR-21、miR-224 和miR-34a在肝癌中持續(xù)表達(dá)上調(diào)，這些miRNA通過影響癌癥相關(guān)生物過程促進(jìn)癌癥的進(jìn)展。有文獻(xiàn)報道一些miRNA子集在HCC中表達(dá)下調(diào)，從miRNA測定中篩查證實miR-122、miR-125a/b、miR-26、miR-199 和miR-375為抑制HCC發(fā)生的miRNAs。雖然完全攻克HCC還有很長的路要走，但是遺傳及表觀遺傳學(xué)的改變?yōu)槲覀冊\斷治療HCC提供了理論支持。

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(責(zé)任編輯：王全楚)

Abnormal expression of some genes in the occurrence and development of hepatocellular carcinoma and their significance for the diagnosis and treatment of hepatocellular carcinoma

GONG Youzhi, JIANG Ying’an

Department of Infectious Diseases, Renmin Hospital of Wuhan University, Wuhan 430060, China

Hepatocellular carcinoma (HCC) is one of the most common tumors and is the third leading cause of cancer death, accounting for approximately 600 000 deaths annually. With so many pathgenesis leading to HCC, controlling HCC is difficult, as recurrence or metastasis is quite common in patients, even after the application of successful topical therapies or curative hepatectomy. However, abnormal expression of some genes in the occurrence and development of HCC paves new way to the diagnosis and treatment of HCC.

Hepatocellular carcinoma; Oncogene; Anti-oncogene; Epigenetic alterations

簡價：龔由之，碩士研究生，研究方向：醫(yī)院感染的基礎(chǔ)和臨床研究。E-mail：121029279@qq.com

江應(yīng)安，博士，教授，研究方向：醫(yī)院感染的基礎(chǔ)和臨床研究。E-mail：jiangya_cn@aliyun.com

10.3969/j.issn.1006-5709.2016.08.002

專題·肝癌

R735.7

A

1006-5709(2016)08-0848-04

2015-12-28