徐 超，余 磊，張 毅，金學(xué)平

離子液體在藥物增溶方面的應(yīng)用

徐 超1，2，余 磊1，2，張 毅1，2，金學(xué)平1，2

（1.武漢軟件工程職業(yè)學(xué)院，湖北 武漢 430205；2.武漢市藥物增溶工程技術(shù)研究中心，湖北 武漢 430205）

綜述了離子液體在萃取藥物活性成分、離子液體微乳制劑增溶藥物以及離子液體藥物等方面的應(yīng)用，介紹了離子液體在藥物增溶方面的廣闊前景。

離子液體；藥物；增溶；微乳

離子液體是一類室溫或近室溫下呈液態(tài)的由離子構(gòu)成的物質(zhì)，其較低的熔點(diǎn)、寬泛的化學(xué)窗口、穩(wěn)定的化學(xué)性質(zhì)、可循環(huán)反復(fù)利用等優(yōu)點(diǎn)已經(jīng)吸引了許多學(xué)者的關(guān)注［1］。目前，離子液體已廣泛應(yīng)用于化學(xué)催化［2］、能源儲存［3］和二氧化碳吸附［4］等方面。作為一種綠色的化學(xué)溶劑，離子液體在制藥領(lǐng)域的應(yīng)用也逐步被人們發(fā)掘，特別是在藥物增溶方面，能有效萃取藥物活性成分，改善藥物的溶解度，提高生物利用度。

1 離子液體在藥物萃取方面的應(yīng)用

選擇合適的溶劑提取中藥中的活性成分一直是研究中藥化學(xué)的研究熱點(diǎn)。離子液體提取中藥中的有效成分具有不揮發(fā)、提取效率高、選擇性好等優(yōu)點(diǎn)［5-6］。Ding［7］設(shè)計(jì)合成了一系列四甲基胍鹽和六甲基胍鹽離子液體，從前胡中提取前胡甲素，其中1，1，3，3-四甲基胍乳酸離子液體的提取效率最高，在微波的輔助下，萃取效率可達(dá)到1.05 mg·g-1。Liu［8］設(shè)計(jì)了8種1-甲基3-烷基咪唑離子液體，作為酶輔助劑從杜仲葉子里提取綠原酸（ILEAE）。實(shí)驗(yàn)表明，纖維素酶在親水性的離子液體1-己基-3-甲基溴化咪唑中提取率最高。隨著人們對提取效率要求的提高，許多學(xué)者嘗試著設(shè)計(jì)合成具有選擇性提取的離子液體。Kiszkiel［9］嘗試了從河水中提取H2受體阻抗劑雷尼替丁和尼扎替丁。采用1mL的1-丁基-3甲基咪唑類離子液體提取，在pH=4的環(huán)境中，以750r·min-1離心，可選擇性分離雷尼替丁和尼扎替丁。

離子液體在生物的提取分離中也有一定的應(yīng)用。Ge［10］設(shè)計(jì)合成了2種不同的離子液體，嘗試?yán)秒x子液體從酵母細(xì)胞中提取出蛋白質(zhì)，其中3-（二甲胺基）-1-丙醇甲酸（［DMAPA］FA）的提取效率最高，而且目標(biāo)蛋白在提取的過程中結(jié)構(gòu)并未改變。Pereira等［11］利用季銨鹽離子液體與枸櫞酸鉀鹽組成的雙水相系統(tǒng)（ABS）提取了牛血清蛋白，研究表明該方法的提取效率可達(dá)100%，蛋白質(zhì)濃度可達(dá)10g·L-1。分離后的離子液體可以循環(huán)使用3次以上。

2 離子液體微乳在藥物增溶方面的應(yīng)用

微乳是一種新型的藥物載體，由水相、油相、表面活性劑及助表面活性劑組成［12］，能夠改善難溶性藥物，提高生物利用度［13］。離子液體制成的微乳具有藥物代謝穩(wěn)定、藥物高度分散［14］等特點(diǎn)，作為藥物載體能夠提高口服藥物的生物利用度，提高藥物經(jīng)皮給藥的滲透率，提高注射藥物的靶向性、緩釋性及減少注射疼痛［15-17］。

5-氟尿嘧啶是一種溶解性差的抗腫瘤藥物，Goindin［18］利用1-丁基-3-甲基溴化咪唑離子液體作為水相，吐溫80/司盤20作為表面活性劑，肉豆蔻酸異丙酯（IPM）作為油相，合成了IL/O微乳體系。實(shí)驗(yàn)表明，該微乳體系作為載體能提高5-氟尿嘧啶的溶解性和皮膚滲透性，增加其生物利用度。

Moniruzzaman［19］利用1，3-二甲基咪唑磷酸二甲酯、吐溫80/司盤20和IPM制成的IL/O的微乳體系，作為阿昔洛韋的藥用載體，并在體外對該藥物載體進(jìn)行了體外毒性評價(jià)。研究表明，吐溫80和司盤20配比是1.5時(shí)，該微乳載體體系能增強(qiáng)阿昔洛韋的溶解性，增加皮膚對該藥物的吸收，且藥用毒性低。

Goindi［20］研究了一種IL/W微乳，以改善依托度酸的水溶性。該微乳是以1-丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸鹽為離子鹽，吐溫80為表面活性劑，乙醇作促表面活性劑。對制備的微乳進(jìn)行了藥物體外分布研究和體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)研究，實(shí)驗(yàn)表明，微乳（ME）的溶解性比W/O的明顯提高，累計(jì)高達(dá)99%，體內(nèi)的抗炎和鎮(zhèn)痛效果明顯增加。

3 制備離子液體藥物

隨著對離子液體的深入研究，離子液體不再是一個(gè)良好的溶劑來增加藥物的溶解度，將具有活性成分的藥物（API）與離子液體（ILs）以陰陽離子的形式結(jié)合，形成活性藥物的離子鹽形式（API-ILs），可提高難溶性藥物的溶解度和生物利用度。同時(shí)離子液體本身具有的生物活性也被開發(fā)出來，一次性可以遞送兩種藥物活性成分［21-22］。

Florindo［23］以氨芐西林為陰離子，以吡啶、咪唑、膽堿、季銨鹽、磷酸鹽為陽離子，合成一系列APIILs形式的離子鹽，模擬其在25℃和37℃水溶液中的溶解度及生物利用度。結(jié)果指出，API-ILs在水溶液中比氨芐西林的溶解度要高，并從6種APIILs中進(jìn)行了篩選，結(jié)果表明，氨芐西林-膽堿的溶解度最好，且生物利用度低，細(xì)胞毒性小，是非常有前景的抗腫瘤細(xì)胞藥物。Ricardo［24］則研究了基于氨芐西林的離子鹽對抗腫瘤細(xì)胞的藥用活性，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)1-羥乙基-3-甲基咪唑氨芐西林對抗腫瘤細(xì)胞具有良好的抑制活性，而對正常的表皮細(xì)胞和牙齦成纖維細(xì)胞表現(xiàn)出低毒性。同時(shí)，對于該API-ILs 的IC50和ID50做了進(jìn)一步研究。這種對腫瘤細(xì)胞具有選擇性抑制作用的API-ILs為我們開發(fā)離子液體藥物提供了很好的研究方向。

Balk［25］嘗試將酸性的水溶性差的藥物（如磺胺嘧啶、布洛芬、酮洛芬、雙氯芬酸）進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，將這些藥物的活性成分與磷酸三丁酯（TBP）反應(yīng)形成API-ILs，并對其進(jìn)行了結(jié)構(gòu)表征和物理化學(xué)性質(zhì)分析。實(shí)驗(yàn)表明，相對于自由酸，成鹽的離子液體熔點(diǎn)和玻璃化轉(zhuǎn)變溫度更低，溶解性更好，能有效解決酸性水溶性差的藥物的問題。

制備成API-ILs能增加活性藥物的溶解度，同時(shí)，具有同樣生物活性的離子液體可增強(qiáng)活性藥物的藥性。Cole［26］對以咪唑鎓和吡啶鎓為陽離子的氨芐青霉素離子液體進(jìn)行抗菌活性測試，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)其比氨芐青霉素的活性高出43倍。郭術(shù)［27］以磺胺為陰離子，吡啶、咪唑、季銨為陽離子，測試其對金黃色葡萄球菌和大腸桿菌的抑菌活性，研究發(fā)現(xiàn)，離子液體鹽的抑菌活性增強(qiáng)，且季銨鹽的抗菌活性要優(yōu)于吡啶鹽和咪唑鹽。

4 展望

本文綜述了離子液體在藥物增溶方面的應(yīng)用，在萃取分離藥物過程中，既是良好的溶劑，也能作為微乳改善藥物的溶解性，還能制成API-ILs，提高藥物的生物利用度。隨著研究的不斷深入，離子液體的可設(shè)計(jì)性為離子液體在藥物增溶方面的許多應(yīng)用提供了可能，市場研究前景十分廣闊。但目前國內(nèi)外對于離子液體的毒性還未見報(bào)道，作為口服或者注射藥物具有一定的風(fēng)險(xiǎn)。而且大部分離子液體都有一定的吸濕性，對于藥物的穩(wěn)定性也有一定的影響，在現(xiàn)階段仍沒有相應(yīng)的法規(guī)去控制離子液體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，這都是離子液體在藥物增溶方面亟待解決的問題。

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Application Sudy of Ionic Liquid in Drug Solubilization

XU Chao1，2， YU Lei1，2， ZHANG Yi1，2， JIN Xue-ping1，2
（1.Wuhan Vocational College of Software of Engineering， Wuhan 430205， China； 2.Wuhan Drug Solubilization and Delivery Technology Research Center， Wuhan 430205， China）

The applications of ionic liquids in drug extraction， ILs micro emulsion in drug preparation and API-ILs were summarized. The ionic liquids applied to drug solubilization got a brighter future.

ionic liquids； drug； solubilization； micro emulsion

TQ 413.29；TQ 460.3

A

1671-9905（2016）06-0040-03

徐超（1989-），男，碩士，助講，主要從事離子液體合成及藥物增溶方向，電話：15827262737，E-mail：xuchaos123@163.com
通訊聯(lián)系人：金學(xué)平（1963-），男，碩士，教授，主要從事有機(jī)合成及藥物增溶方向，電話：027-87996698，E-mail：332663986@qq.com

2016-04-07