肖　園，呂艷麗

(中國(guó)農(nóng)業(yè)大學(xué)動(dòng)物醫(yī)學(xué)院，北京 100193)

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文獻(xiàn)綜述

犬呼吸道冠狀病毒研究進(jìn)展

肖園，呂艷麗*

(中國(guó)農(nóng)業(yè)大學(xué)動(dòng)物醫(yī)學(xué)院，北京 100193)

犬呼吸道冠狀病毒與大家熟悉的腸炎型犬冠狀病毒不同，該病毒屬于第2群冠狀病毒，常見于犬傳染性呼吸道疾病的早期，主要侵害上呼吸道并引起輕度呼吸道癥狀，在臨床上易并發(fā)與其他呼吸道病原體的混合感染。該病毒最常存在于氣管和咽扁桃體，推薦的診斷方法為RT-PCR，治療主要是防止繼發(fā)感染，目前尚無針對(duì)該病毒的疫苗用于預(yù)防此病。為了更加全面和深入地認(rèn)識(shí)該病毒及其所引起的疾病，論文從該病病原學(xué)、流行病學(xué)、臨床癥狀、病理變化、發(fā)病機(jī)理、診斷、治療和預(yù)防等方面進(jìn)行綜述。

犬呼吸道冠狀病毒；流行病學(xué)；臨床癥狀；病理變化；診斷

犬傳染性呼吸道疾病(Canine infectious respiratory disease,CIRD)俗稱“犬窩咳”，是一種容易在群居犬(例如犬舍、流浪動(dòng)物中心內(nèi)的犬)內(nèi)流行的疾病綜合征。其典型臨床癥狀包括咳嗽、鼻流分泌物、呼吸困難等，持續(xù)數(shù)周后可發(fā)展為肺炎，嚴(yán)重者導(dǎo)致死亡。CIRD的暴發(fā)往往造成高昂的治療費(fèi)用，給犬舍管理者和動(dòng)物主人帶來不小的利益損害[1]。犬呼吸道冠狀病毒于2003年被Erles K等[2]首次在英國(guó)發(fā)現(xiàn)，此后被證明在世界各國(guó)廣泛流行。

CIRD是多種病原體混合感染的疾病，常見病原體包括犬副流感病毒(Canine parainfluenza virus,CPIV or PIV5)、犬腺病毒2型(Canineadenovirus,CAV-2)、犬皰疹病毒1型(Canine herpesvirus 1,CHV-1)和支氣管敗血波氏桿菌(Brodetellabronchiseptica,Bb)，針對(duì)這些病原體，不少制藥公司已經(jīng)能夠提供相應(yīng)疫苗進(jìn)行預(yù)防。但近年來，一些新出現(xiàn)的病原體開始在CIRD中流行，如犬呼吸道冠狀病毒(Canine respiratory coronavirus,CRCoV)、犬肺炎病毒(CnPnV)、犬流感病毒(CIV)、鏈球菌、犬支原體等，針對(duì)這些病原體的疫苗尚未問世，已經(jīng)使其廣泛流行(如H3N2亞型CIV已被證明進(jìn)入我國(guó)[3])，并使得CIRD的發(fā)病率較高。CRCoV從發(fā)現(xiàn)至今已有10余年，其流行地域越來越廣泛，很有可能已進(jìn)入我國(guó)，雖然CRCoV單純感染造成的危害不大，但容易伴隨繼發(fā)感染，對(duì)動(dòng)物健康造成較大危害。因此，研究犬呼吸道冠狀病毒對(duì)于進(jìn)一步了解和防控呼吸道疾病具有重要意義。

1　病原學(xué)

冠狀病毒屬于套式病毒目、冠狀病毒科。是一組具有高度變異率的、有囊膜的、單鏈RNA病毒[4-5]。病毒顆粒大多呈圓形，少數(shù)呈多樣形，直徑80 nm～120 nm，遺傳物質(zhì)為線狀單股正鏈RNA分子。在所有的RNA病毒中，冠狀病毒擁有最大的基因組，大小為27.6 kb～31 kb。病毒囊膜中含有3種結(jié)構(gòu)蛋白，分別是纖突蛋白(S)、膜蛋白(M)和小膜蛋白(E)，此外，還有一種蛋白只在第2群冠狀病毒中表達(dá)，被稱為血凝素酶蛋白(HE)。

冠狀病毒能夠?qū)е氯祟惡蛣?dòng)物的呼吸、腸道和神經(jīng)系統(tǒng)疾病[5]。其組織器官嗜性和臨床嚴(yán)重程度取決于基因型特點(diǎn)[6]。2003年發(fā)現(xiàn)的SARS-CoV (非典型性肺炎病毒)和2012年發(fā)現(xiàn)的MERS-CoV(中東呼吸綜合征病毒)均可引起嚴(yán)重的呼吸道損傷，其中MERS-CoV引起疾病的病死率高達(dá)36.7%～65.0%[4,7]。而作為同樣具有呼吸道組織嗜性的CRCoV，其單純感染通常只引起輕度的呼吸道癥狀，且在不并發(fā)其他病原微生物感染時(shí)不導(dǎo)致死亡。

冠狀病毒分為3個(gè)群，CRCoV含有HE基因，分類上位于第2群的a亞群。它與臨床上常見的引起犬胃腸炎[8]的犬冠狀病毒(CCoV)(第1群冠狀病毒的a亞群)同源性低，二者在高度保守的聚合酶區(qū)域內(nèi)僅有69%的核苷酸同源性，而在可變區(qū)S基因的氨基酸序列同源性則低至21%。CRCoV與同一亞群的牛冠狀病毒(BCoV)和人冠狀病毒OC43株的核苷酸、氨基酸序列同源性高，其中與BCoV的S基因的氨基酸序列同源性高達(dá)96%。

冠狀病毒具有高變異率的特點(diǎn)，例如從人類分離的MERS-CoV與從沙特的蝙蝠和單峰駝分離的MERS-CoV基因序列十分接近[9]，證明人類MERS-CoV很可能是由蝙蝠和單峰駝轉(zhuǎn)移到人后發(fā)生突變產(chǎn)生的。相似的是，與BCoV相比，CRCoV 4182株在S基因的下游有一編碼非結(jié)構(gòu)蛋白的區(qū)域發(fā)生了突變[10]，該毒株用8.8 ku的非結(jié)構(gòu)蛋白近似代替了BCoV上分子質(zhì)量為的4.9 ku和4.8 ku的2個(gè)蛋白，這些小突變的產(chǎn)生可能是高度相似病毒能在同一宿主內(nèi)存在的原因。例如，基于BCoV和CRCoV的高度相似性，有學(xué)者用BCoV對(duì)犬進(jìn)行攻毒，發(fā)現(xiàn)其對(duì)犬也有感染性[10]。這一發(fā)現(xiàn)在一定程度上支持了CRCoV是BCoV從牛轉(zhuǎn)移到犬之后發(fā)生突變而產(chǎn)生的說法[11]。

存在于CRCoV的S基因和E基因之間的區(qū)域是最高變的片段，是鑒別不同毒株的依據(jù)。

2　流行病學(xué)

2003年，Erles K等首次在英國(guó)的一家大型流浪動(dòng)物中心內(nèi)檢測(cè)到犬呼吸道冠狀病毒。這家動(dòng)物中心的犬只流動(dòng)頻繁，雖然按規(guī)定進(jìn)行疫苗免疫預(yù)防接種，但仍然暴發(fā)了流行性的呼吸道疾病。經(jīng)檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)該冠狀病毒存在于犬的肺和氣管樣本中，隨之將其命名為犬呼吸道冠狀病毒。此次報(bào)道后，多地區(qū)展開了對(duì)CRCoV的調(diào)查和監(jiān)測(cè)，并證實(shí)了該病毒的廣泛存在。

CRCoV具有明顯的呼吸道組織嗜性。Mitchell J A等[12-13]以實(shí)驗(yàn)室內(nèi)攻毒犬以及犬舍內(nèi)自然感染犬為試驗(yàn)材料，尸體剖檢后采集樣本做RT-PCR檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)CRCoV廣泛存在于呼吸道組織和呼吸道相關(guān)淋巴結(jié)組織中，包括氣管、腭扁桃體、鼻腔、咽扁桃體、支氣管淋巴結(jié)、肺的尖葉和膈葉，其中氣管和咽扁桃體是CRCoV最易感染和最多存在的部位。

盡管如此，CRCoV在呼吸道組織內(nèi)的陽性檢出率高低還與臨床癥狀的輕重相關(guān)。Erles K等[1]將自然感染病例的癥狀分為四級(jí)，即無呼吸道癥狀、輕度呼吸道癥狀(咳嗽、鼻分泌物)、中度呼吸道癥狀(咳嗽、鼻分泌物和食欲不振)和出現(xiàn)支氣管肺炎的嚴(yán)重呼吸道癥狀。RT-PCR檢測(cè)發(fā)現(xiàn)CRCoV最常于出現(xiàn)輕度呼吸道癥狀的犬的氣管中檢出，而很少?gòu)某霈F(xiàn)其他三級(jí)癥狀的犬中被檢出。在癥狀嚴(yán)重時(shí)不易有CRCoV的檢出，其原因可歸于兩點(diǎn)：第一，隨著CIRD的發(fā)展，混合感染出現(xiàn)，其他病原體可將大量呼吸道上皮破壞，導(dǎo)致CRCoV難以增殖；第二，在疾病后期，機(jī)體的免疫系統(tǒng)已將大量甚至全部該病毒的RNA清除。

如果要在不剖檢的情況下檢測(cè)呼吸道內(nèi)的CRCoV，也可以使用口咽拭子、口拭子、鼻拭子等，但其檢出率不如氣管的高[1,14]。

除了呼吸道組織，CRCoV還曾少數(shù)幾次于脾、腸系膜淋巴結(jié)、結(jié)腸等組織以及直腸拭子內(nèi)[12,15]測(cè)得陽性。在36只攻毒犬的直腸拭子中，有4只犬的檢測(cè)結(jié)果為陽性，不過這其中有3只犬接種的是一種不能經(jīng)體外細(xì)胞培養(yǎng)的毒株(LU298)，由此，我們會(huì)提出這樣的問題：CRCoV是否也能引起消化道的損傷？不同的CRCoV毒株是否有不同的組織嗜性？以及使用經(jīng)細(xì)胞系增殖的CRCoV對(duì)犬進(jìn)行攻毒是否會(huì)造成直腸拭子檢出率的降低[16]？對(duì)于這些問題，還需進(jìn)行更深入的研究。

鑒于CRCoV最常于呼吸道樣本中測(cè)出，表明其主要通過呼吸道分泌物傳播。而這種傳播方式使得CRCoV具有強(qiáng)傳染性，尤其易在群居犬中高度流行。對(duì)血液抗體檢測(cè)結(jié)果顯示，幾乎100%的犬在進(jìn)入犬舍3周后呈現(xiàn)CRCoV抗體陽性，而在進(jìn)入犬舍的第1天，CRCoV抗體陽性率僅為30%[1]。基于此，年齡在2歲～8歲間的犬因?yàn)榕c外界其他犬的接觸頻繁，所以其病毒陽性率維持在一個(gè)較高水平[17]，這正好和CCoV的流行情況相反。

盡管CRCoV在全年都可檢出，但有研究表明，其更易于在冬季流行[18]。這一點(diǎn)與CCoV的流行情況相似[19]。

3　臨床癥狀和病理變化

CRCoV感染多見于CIRD的早期，可引起輕度的呼吸道癥狀，如噴嚏、干咳和鼻流分泌物等[18,20]。免疫力強(qiáng)者也可能不表現(xiàn)癥狀。該病的潛伏期約在6 d～10 d，在6 d后可通過口咽排毒[12]，排毒期的長(zhǎng)短尚不明確。

自然感染CRCoV病例的組織病理變化情況尚無報(bào)道，因?yàn)樽匀桓腥就嵌嘁蛩卦斐?，很難將某種病理變化歸結(jié)于單一病原體。但無可爭(zhēng)論的是，CRCoV優(yōu)先侵害呼吸道尤其是上呼吸道組織。在實(shí)驗(yàn)室攻毒試驗(yàn)[12]中，氣管病理切片HE染色后鏡檢，可見呼吸道病變，包括上皮纖毛萎縮變形、排列不整、數(shù)量減少，杯狀細(xì)胞變形甚至中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)；通過免疫組織化學(xué)染色可發(fā)現(xiàn)在上皮纖毛和杯狀細(xì)胞內(nèi)存在抗原。以上變化在攻毒后3 d～14 d內(nèi)可清楚觀察到，有時(shí)還可觀察到肺的血管周隙和細(xì)支氣管周圍的淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，但這種變化不如上呼吸道出現(xiàn)的變化典型而有意義。

4　發(fā)病機(jī)理

CRCoV通過呼吸道分泌物傳播進(jìn)入機(jī)體后，主要進(jìn)入到上呼吸道上皮進(jìn)行繁殖，通過對(duì)呼吸道造成一定的損害而致病。

然而在實(shí)際臨床中，引起呼吸道感染的病原體往往不止一種。例如，幼齡犬常在呼吸道病毒感染的基礎(chǔ)上繼發(fā)細(xì)菌性肺炎[21]。為研究CRCoV在CIRD發(fā)展中的地位，Priestnall S L等[22]用CRCoV對(duì)體外培養(yǎng)的氣管組織攻毒，攻毒后72 h內(nèi)，發(fā)現(xiàn)促炎性細(xì)胞因子TNF-α、IL-6和趨化因子IL-8的mRNA水平降低，膜免疫功能受到影響。若此發(fā)現(xiàn)在體內(nèi)成立，那么此機(jī)制與呼吸道病變機(jī)制相結(jié)合，將使得機(jī)體清除病原體功能進(jìn)一步受限，進(jìn)而有利于除CRCoV外的其他病原體在氣管上黏附和增殖，導(dǎo)致混合感染。這在理論上證明了CRCoV對(duì)CIRD發(fā)展的促進(jìn)作用。作為實(shí)踐上的支持，Schulz B S 等[23]在一次檢測(cè)中發(fā)現(xiàn)所有CRCoV陽性犬均存在與其他病原體的混合感染；Joffe D J等[24]和Viitanen S J等[25]通過調(diào)查研究和數(shù)據(jù)分析，證明CIRD的發(fā)展與CRCoV的感染有一定相關(guān)性。

5　診斷

CRCoV感染犬的臨床癥狀并無特異性，而且常出現(xiàn)與其他病原體的混合感染，所以不能只根據(jù)臨床癥狀來做診斷。最為合適的方法是取呼吸道樣本，針對(duì)S基因[1]或者HE基因[15]設(shè)計(jì)引物并進(jìn)行套式RT-PCR檢測(cè)，這種方法具有高度敏感性，可用于檢測(cè)口咽拭子和鼻拭子等含細(xì)胞量低的樣本。如果能采集到剖檢樣本，鼻腔、咽扁桃體、氣管、肺也可用于檢測(cè)。

其次，還有real-time PCR檢測(cè)方法[13]，此方法的優(yōu)勢(shì)是更加快速，并且可以減少套式PCR潛在的污染問題。但其缺點(diǎn)是未能將CRCoV和第1群冠狀病毒、第3群冠狀病毒區(qū)分開來。

如果能采集到發(fā)病時(shí)的血清和發(fā)病后2周～3周的血清，那么血清學(xué)檢測(cè)也不失為一種有用的方法。由于BCoV和CRCoV的高度相似性，ELISA中，可用BCoV抗原檢測(cè)犬血漿中的抗體[1，14]。

傳統(tǒng)的細(xì)胞培養(yǎng)分離病毒的方法并不可取，因其目前只能在HRT-18和HRT-18G細(xì)胞系中生長(zhǎng)[11]，且并不是每次都能成功分離[14-15]。

6　治療

迄今為止，對(duì)于CRCoV的感染尚無特效療法，可能是由于其單純感染造成的危害較小，且發(fā)病率不高，使得在臨床上發(fā)展其特異性治療方法顯得沒有足夠的價(jià)值。如果發(fā)病，尤其是出現(xiàn)輕度呼吸道癥狀時(shí)，其重點(diǎn)應(yīng)放在預(yù)防和治療繼發(fā)的細(xì)菌和病毒感染上，因?yàn)榛旌细腥究赡軐?dǎo)致病情迅速惡化甚至死亡。

7　預(yù)防

目前尚無針對(duì)犬呼吸道冠狀病毒的疫苗，針對(duì)犬冠狀病毒的疫苗不能保護(hù)犬免受CRCoV的侵害，因?yàn)閮煞N病毒抗原性差異很大。

從預(yù)防犬舍、流浪動(dòng)物中心等場(chǎng)所暴發(fā)CIRD的角度看，則該病毒疫苗的研發(fā)具有一定必要性。疫苗種類方面，弱毒苗可能較為經(jīng)典，近來研發(fā)的病毒顆粒樣疫苗和針對(duì)S基因設(shè)計(jì)的基因工程苗也具有廣闊的應(yīng)用前景[25-28]。

目前，預(yù)防傳染性呼吸道疾病的一般措施可用于預(yù)防犬呼吸道冠狀病毒的感染。包括在犬舍暴發(fā)呼吸道疾病后進(jìn)行清掃消毒；經(jīng)常對(duì)犬共用的器具進(jìn)行消毒；人在接觸過患有呼吸道疾病的犬后，應(yīng)及時(shí)洗手并消毒方可接觸其他犬只；對(duì)新進(jìn)入犬舍的犬進(jìn)行隔離2周以上；普通家庭中，亦應(yīng)將患有呼吸道疾病的犬和其他犬隔離，并做好日常消毒工作。

8　小結(jié)

如今，CIRD仍然保持多種病原體致病的特點(diǎn)，并且病原體種類也在不斷地變化。因此，在犬發(fā)生CIRD時(shí)，要做的是用適當(dāng)?shù)姆椒ㄨb定病原體，以及確定不同病原體在CIRD發(fā)展中的重要性。對(duì)新的病原體CRCoV的鑒定以及其在CIRD中地位的研究，將加深對(duì)CIRD的理解，有助于更好地控制。

從全球流行趨勢(shì)來看，犬呼吸道冠狀病毒在我國(guó)流行的可能很大。但其流行狀況、致病特點(diǎn)等可能與國(guó)外有所差異，進(jìn)行相關(guān)研究很有必要。

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Progress on Canine Respiratory Coronavirus

XIAO Yuan,Lü Yan-li

(College of Veterinary Medicine,China Agricultural University,Beijing,100193,China)

Canine respiratory coronavirus (CRCoV) is unlike the well-known enteric canine coronaviruses (CCoV)，and belongs to group 2 coronaviruses.It is frequently detected at the early stage of canine infectious respiratory disease(CIRD) and mainly damages the upper respiratory tract,leading to mild respiratory symptoms, the co-infection with other respiratory pathogens is easily found in clinic.This virus most often exists in tracheas and pharyngeal tonsils,RT-PCR is the reccommnded method to make diagnosis.As to treatment,the main work is to control secondary infections.Currently,there is no vaccine against the virus to prevent the disease.In order to know CRCoV and the causing disease more completely,the etiology,epidemiology,clinical symptoms,pathological lesions,pathogenesis,diagnosis,treatment and prevention of the disease were reviewed in this paper.

Canine respiratory coronavirus;epidemiology;clinical symptom;pathological lesion;diagnosis

2016-03-26

肖園(1993-)，男，江西贛州人，碩士研究生，主要從事小動(dòng)物內(nèi)科學(xué)研究。*通訊作者

S852.659.6

A

1007-5038(2016)09-0091-04