許雪梅，唐宗生，李志鴻

(皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院 兒科，安徽 蕪湖 241000)

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·綜 述·

T細(xì)胞CD28家族受體在哮喘發(fā)病中的作用

許雪梅，唐宗生，李志鴻

(皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院 兒科，安徽 蕪湖 241000)

哮喘是兒童常見的慢性呼吸系統(tǒng)疾病，患病人數(shù)多，上升快。關(guān)于哮喘發(fā)病機(jī)制研究眾多。研究認(rèn)為共刺激分子CD28- B7- 1/B7- 2、ICOS- ICOSL、CTLA- 4- B7- 1/B7- 2、PD- 1- PDL- 1/PDL- 2、BTLA- HVEM 5條共刺激信號(hào)通路主要影響T細(xì)胞的活化、增殖和分化，并導(dǎo)致Th1/Th2分化比例失衡，在過敏性疾病和哮喘的發(fā)病過程中起重要作用。本文作者綜合敘述有關(guān)T細(xì)胞CD28家族受體在哮喘發(fā)病中的作用。

白細(xì)胞分化抗原28； 可誘導(dǎo)共刺激分子； 細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原- 4； 程序性死亡受體- 1； B和T淋巴細(xì)胞弱化因子； 哮喘； 綜述

哮喘是以可變性氣道受限為特征的慢性呼吸系統(tǒng)疾病。預(yù)計(jì)到2025年全球受哮喘影響人數(shù)將增加至4億人[1]。一些流行病學(xué)研究顯示，我國哮喘的患病率比西方發(fā)達(dá)國家低，但現(xiàn)有的數(shù)據(jù)表明，其上升趨勢(shì)更為快速[2]?；虻亩鄳B(tài)性、特應(yīng)質(zhì)、病原體感染、空氣污染、非特異性冷空氣刺激、吸入性過敏原以及人們?nèi)找嬖黾拥男l(wèi)生意識(shí)使嬰兒早期時(shí)候較少接觸并暴露于微生物(過敏原)，這些都增加了未來罹患過敏性疾病的風(fēng)險(xiǎn)，被認(rèn)為是哮喘的危險(xiǎn)因素[3- 7]。免疫應(yīng)答所致的氣道慢性炎癥被認(rèn)為是哮喘的本質(zhì)，其核心是T細(xì)胞的活化、增殖和分化。共刺激分子在其中扮演重要的角色。關(guān)于T細(xì)胞白細(xì)胞分化抗原28(CD28)家族受體參與哮喘發(fā)病的研究一直在進(jìn)行。根據(jù)參與的共刺激分子功能不同，可促進(jìn)炎癥性過敏反應(yīng)或有利于免疫調(diào)節(jié)。本文作者對(duì)現(xiàn)已認(rèn)識(shí)的T細(xì)胞CD28家族受體的表達(dá)在哮喘疾病中的作用進(jìn)行概述。

1 CD28家族刺激性受體與哮喘

CD28是兩條相同多肽鏈由二硫鍵連接組成的相對(duì)分子量為44 kDa的同源二聚體糖蛋白，包含1個(gè)單一的免疫球蛋白可變區(qū)，表達(dá)于幾乎所有的CD4+T細(xì)胞和約半數(shù)CD8+T細(xì)胞上，其配體是B7- 1分子(CD80)和B7- 2分子(CD86)，兩者胞膜外區(qū)IgV區(qū)和C區(qū)具有25%同源性，但胞質(zhì)區(qū)的氨基酸序列表現(xiàn)出明顯的差異。在過敏原激發(fā)期間阻斷CD28介導(dǎo)的共刺激可保護(hù)小鼠遠(yuǎn)離過敏性氣道疾病[8]。CD28缺乏的小鼠仍然能夠發(fā)生過敏性氣道炎癥，表明CD80和(或)CD86的過度表達(dá)與哮喘的發(fā)病有關(guān)。哮喘兒童血清白細(xì)胞介素4(IL- 4)含量明顯增高[9]。研究發(fā)現(xiàn)在變應(yīng)原激發(fā)期間應(yīng)用針對(duì)CD86的小干擾RNA(siRNA)可阻斷實(shí)驗(yàn)性過敏性哮喘[10]；在氣喘小鼠模型特異性靶向CD80和CD86 siRNA能夠抑制CD80和CD86的表達(dá)，從而通過增加γ干擾素(IFN- γ)生成減少IL- 4水平，調(diào)節(jié)Th1/Th2細(xì)胞因子[11]。大量體外實(shí)驗(yàn)試圖使用嵌合Fc蛋白，即CTLA- 4Ig(細(xì)胞毒T細(xì)胞抗原4和人免疫球蛋白G的重組融合蛋白)來探索B7- 1和B7- 2介導(dǎo)的共刺激的重要性。CTLA- 4Ig與B7- 1和B7- 2具有高結(jié)合力，并阻止CD28和CTLA- 4的信號(hào)。CD28介導(dǎo)的信號(hào)對(duì)Th2細(xì)胞因子的誘導(dǎo)、氣道嗜酸粒細(xì)胞的聚集和氣道高反應(yīng)性的建立尤為重要，其中CD28/B7- 2被認(rèn)為是介導(dǎo)過敏性炎癥的主要共刺激通路。總而言之，CD28與配體B7- 1和B7- 2結(jié)合后為初始細(xì)胞周期進(jìn)程提供關(guān)鍵信號(hào)，促進(jìn)T細(xì)胞活化、增殖，使Th0細(xì)胞偏向Th2細(xì)胞分化，分泌的IL- 4等細(xì)胞因子促進(jìn)B細(xì)胞的分化、增殖和IgE(免疫球蛋白E)的生成，推動(dòng)過敏性疾病的發(fā)生、發(fā)展。CD28還可以介導(dǎo)特殊趨化因子的釋放，使T細(xì)胞移行到炎癥部位發(fā)揮作用。除哮喘外，CD28- B7還與自身免疫性疾病、腫瘤、器官移植等關(guān)系密切。

ICOS在結(jié)構(gòu)和功能上與CD28最具同源性，是CD28家族的第3個(gè)成員。CD28、CTLA- 4、ICOS 3個(gè)基因相鄰并按序緊密相連，位于人2q33或鼠的1號(hào)染色體上。ICOS基因結(jié)構(gòu)上不含“MYPPPY”模序，不能結(jié)合配體B7- 1、B7- 2，而與B7相關(guān)蛋白1(B7RP- 1)，即可誘導(dǎo)共刺激分子配體(ICOSL)結(jié)合。ICOS表達(dá)受到TCR信號(hào)的誘導(dǎo)，局限于活化后的T細(xì)胞上，可在輔助T細(xì)胞前體(Thp)細(xì)胞活化后24～48 h內(nèi)在體外被誘導(dǎo)表達(dá)。ICOS不僅加強(qiáng)已建立的免疫應(yīng)答中CD28的某些作用，還引起額外的效應(yīng)T細(xì)胞的功能。ICOS介導(dǎo)的共刺激可以調(diào)節(jié)Th2效應(yīng)細(xì)胞的功能而不影響Th2細(xì)胞分化，調(diào)節(jié)Th2細(xì)胞因子的生成。一項(xiàng)研究表明，過敏原激發(fā)氣道反應(yīng)后ICOS富集T細(xì)胞的轉(zhuǎn)移誘導(dǎo)受者T細(xì)胞和B細(xì)胞的浸潤以及局部肺內(nèi)漿細(xì)胞生成抗原特異性IgE。相反，ICOS缺乏的那一部分T細(xì)胞的轉(zhuǎn)移引起非常少的B細(xì)胞的浸潤，無IgE生成。ICOS缺陷的小鼠不能夠誘導(dǎo)高IgE反應(yīng)，表明其具有誘導(dǎo)IgE生成的作用[12]。這些數(shù)據(jù)表明，表達(dá)ICOS的效應(yīng)T細(xì)胞為B細(xì)胞浸潤和IgE生成所必須。IgE可通過促進(jìn)相關(guān)炎癥介質(zhì)的合成與釋放參與哮喘的發(fā)病。研究也表明，ICOSL在過敏性炎癥反應(yīng)應(yīng)答和高氣道反應(yīng)的發(fā)生發(fā)展中扮演重要角色[13]。ICOS/ICOSL的相互作用不僅促進(jìn)了Th2細(xì)胞驅(qū)動(dòng)的炎癥發(fā)展，而且介導(dǎo)了黏膜耐受，正如有研究表明暴露于氣源性過敏原的小鼠支氣管淋巴結(jié)肺樹突狀細(xì)胞通過ICOS/ICOSL通路誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的共刺激作用[14]，這些T細(xì)胞產(chǎn)生IL- 10，顯示抑制活性，當(dāng)過繼性轉(zhuǎn)移至致敏小鼠，可抑制氣道高反應(yīng)性的發(fā)展。IL- 10抑制CD28或ICOS介導(dǎo)的T細(xì)胞共刺激作用的機(jī)制依賴Src同源區(qū)2蛋白酪氨酸磷酸酶- 1(SHP- 1)。具體來說，SHP- 1磷酸化后，IL- 10偶聯(lián)受體激發(fā)酪氨酸激酶2(Tyk2)活化。SHP- 1的活化形式使共刺激分子CD28和ICOS去磷酸化。因此參與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的下游分子被廢除，通過這些共刺激分子T細(xì)胞活化受損。此外，IL- 10基因- 627C/A多態(tài)性也可能與哮喘有關(guān)[15]。除了IL- 10，ICOS還與IL- 17的生成有關(guān)。Bauquet等[16]提出在ICOS缺乏小鼠的T細(xì)胞表達(dá)極低水平的IL- 17。作者認(rèn)為ICOS偶聯(lián)誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子c- Maf的表達(dá)，c- Maf調(diào)節(jié)IL- 21生成，控制Th17細(xì)胞的擴(kuò)增。需指出的是，2型先天淋巴樣細(xì)胞(ILC2s)的發(fā)現(xiàn)改變了我們以往對(duì)哮喘發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)，其不同于我們所熟知的免疫細(xì)胞，包括B細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、iNKT細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和粒細(xì)胞[17]。ILC2s不僅表達(dá)ICOS，而且表達(dá)ICOS- L[18]。

2 CD28家族抑制性受體與哮喘

CTLA- 4是CD28家族的第2個(gè)成員，與CD28有大約30%的氨基酸同源性，靜止T細(xì)胞上基本檢測(cè)不到，主要表達(dá)于活化T細(xì)胞上，表達(dá)量只有CD28的2%～3%，配體(B7- 1、B7- 2)與CD28相同，但其親和力比CD28高得多。CTLA- 4作用與CD28相反，是T細(xì)胞活化的重要負(fù)性共刺激因子，介導(dǎo)負(fù)性信號(hào)的傳導(dǎo)，抑制T細(xì)胞的分化、增殖以及與哮喘患者氣道炎癥反應(yīng)有關(guān)的Th2細(xì)胞因子的產(chǎn)生，在下調(diào)免疫應(yīng)答及維持免疫耐受中發(fā)揮作用。CTLA- 4基因多態(tài)性也被認(rèn)為是哮喘的一個(gè)危險(xiǎn)因素。Howard等[19]描繪了與哮喘表型有關(guān)的4個(gè)單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)。他們證實(shí)這些特定的基因多態(tài)性單獨(dú)或組合與哮喘患者IgE滴度的升高或支氣管高反應(yīng)性有關(guān)。在一篇類似的報(bào)告中Lee等[20]研究了CTLA- 4啟動(dòng)子(-318 C/T)和基因(+49 C/G)多態(tài)性的影響。他們證實(shí)在啟動(dòng)子水平的多態(tài)性與哮喘的嚴(yán)重程度有關(guān)，而+49 C/G多態(tài)性與氣道高反應(yīng)性相關(guān)聯(lián)。Yao等[21]最新一項(xiàng)Meta分析認(rèn)為CTLA- 4外顯子-1+49A/G多態(tài)性可能是哮喘易感性的一個(gè)危險(xiǎn)因素。這些研究證實(shí)CTLA- 4確實(shí)參與到了過敏性疾病的發(fā)病過程。CTLA- 4似乎在致敏階段比建立過敏后發(fā)揮著更重要的作用。在用花草提取物建立致敏小鼠模型的致敏階段，阻斷抗CTLA- 4或阻斷抗CD154(抗- CD40L)抗體可阻止抗原特異性抗體的生成。相反，對(duì)于已致敏小鼠，抗CTLA- 4或抗CD154抗體未能減少抗原特異性IgE的水平[22]。CTLA- 4可阻斷IL- 2的基因轉(zhuǎn)錄從而影響IL- 2的生成及發(fā)揮作用，從而降低哮喘患者的氣道炎癥及氣道高反應(yīng)性。CTLA- 4也可阻止細(xì)胞周期蛋白CyclinD3和細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶CDK4/CDK6的生成，使T細(xì)胞增殖停留在G1期，抑制哮喘的免疫應(yīng)答反應(yīng)。關(guān)于CTLA- 4Ig治療作用的實(shí)驗(yàn)研究較多，已證明其誘導(dǎo)自身免疫和同種異體移植物免疫耐受是通過阻斷CD28介導(dǎo)的共刺激作用而完成的[23]。CTLA- 4Ig在抗移植排斥反應(yīng)、自身免疫性疾病的治療中特異性高以及高效低毒副作用的特點(diǎn)使其頗受重視，并逐漸由實(shí)驗(yàn)室推向臨床。

PD- 1是一個(gè)55 kDa跨膜蛋白，與CTLA- 4胞膜外區(qū)具有24%氨基酸同源性。PD- 1與CD28、ICOS、CTLA- 4不同，在胞膜內(nèi)區(qū)不含YXXM模序，其尾部有一個(gè)ITIM模序傳遞抑制信號(hào)。在靜息T細(xì)胞上亦未能發(fā)現(xiàn)PD- 1，它表達(dá)于活化的T細(xì)胞表面。PD- 1有兩個(gè)配體，其中一個(gè)是細(xì)胞程序性死亡配體1(PDL- 1)，其胞膜外區(qū)與B7- 1具有20%的氨基酸同源性，與B7- 2有15%的同源性；另外一個(gè)是細(xì)胞程序性死亡配體2(PDL- 2)，與PDL- 1具有37.4%的同源性，與B7- 2有20%的同源性。在小鼠，PDL- 1與PDL- 2具有70%的同源性，在人類為40%。PDL- 1表達(dá)于單核細(xì)胞，單核細(xì)胞活化后表達(dá)下調(diào)；相反，PDL- 2在激活后被誘導(dǎo)。PDL- 1和PDL- 2兩者都可抑制T細(xì)胞的活化，并減少相應(yīng)細(xì)胞因子的生成。PDL- 1抑制Th1細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，IL- 4生成更多，增強(qiáng)氣道高反應(yīng)性；而PDL- 2抑制Th2細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，IFN- γ表達(dá)增加，減輕氣道高反應(yīng)性。PDL- 2缺乏的小鼠氣道高反應(yīng)性和肺部炎癥反應(yīng)明顯增強(qiáng)，而PDL- 1缺乏的小鼠氣道高反應(yīng)性顯著減弱[24]。在過敏原激發(fā)期間應(yīng)用PDL- 2阻斷抗體而不阻斷PD- 1和PDL- 1增強(qiáng)氣道高反應(yīng)性，促進(jìn)IL- 2的生成，應(yīng)用PDL- 1阻斷抗體增加Th1細(xì)胞因子的生成；進(jìn)一步的研究觀察到這種作用是由IFN- γ介導(dǎo)，因?yàn)閼?yīng)用抗PDL- 2抗體治療IFN- γ缺乏小鼠，并未增強(qiáng)其氣道高反應(yīng)性[25]。PD- 1/PDL- 1通路通過約束Th17細(xì)胞免疫應(yīng)答限制哮喘的嚴(yán)重程度，故嚴(yán)重的過敏性哮喘的發(fā)生可能與某些個(gè)體PD- 1/PDL- 1調(diào)節(jié)軸缺陷有關(guān)[26]。在過敏性哮喘鼠模型使用PDL- 2- Fc導(dǎo)致血清IgE水平升高，以及嗜酸粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞浸潤增加[27]。PD- 1/PD- L共刺激通路可維持T細(xì)胞穩(wěn)態(tài)，誘導(dǎo)免疫耐受。缺乏PD- 1時(shí)外周免疫耐受被打破，將出現(xiàn)多種自身免疫病。CTLA- 4和PD- 1一直是參與免疫應(yīng)答負(fù)性調(diào)節(jié)的兩個(gè)重要負(fù)性共刺激因子。PD- 1通過ITIM模序的酪氨酸磷酸化后招募并活化帶有SH2結(jié)構(gòu)域的蛋白酪氨酸磷酸酯酶(PTP)，阻斷信號(hào)傳導(dǎo)通路，發(fā)揮負(fù)向調(diào)節(jié)作用，有效抑制早期活化T細(xì)胞及其抗原受體信號(hào)以及B細(xì)胞的增殖、分化和Ig類型的轉(zhuǎn)換。

B和T淋巴細(xì)胞弱化因子(B and T lymphocyte attenuator，BTLA)在結(jié)構(gòu)與功能上類似于負(fù)調(diào)控因子CTLA- 4和PD- 1，表達(dá)于活化T細(xì)胞而非靜息T細(xì)胞，Th2細(xì)胞極化以后則不表達(dá)。與CD28家族其他成員不同，BTLA的配體皰疹病毒侵入介質(zhì)(HVEM)屬于腫瘤壞死因子受體家族成員，是目前已知的唯一的受體- 配體相互作用連接兩個(gè)超家族。BTLA/HVEM通路亦參與調(diào)節(jié)T細(xì)胞的免疫應(yīng)答反應(yīng)，傳遞負(fù)調(diào)控信號(hào)，抑制T細(xì)胞的活化、增殖或促使細(xì)胞凋亡，降低機(jī)體的免疫應(yīng)答反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)BTLA基因敲除后特異性免疫應(yīng)答增強(qiáng)[28]。BTLA缺陷將推遲過敏小鼠的氣道炎癥高峰時(shí)間并延長(zhǎng)持續(xù)時(shí)間[29]。專利發(fā)現(xiàn)藥品成分中新分離的HVEM多肽變異體特定地與BTLA結(jié)合，在治療炎癥性疾病(例如哮喘、紅斑狼瘡等)很有用[30]。BTLA僅僅通過影響釋放IL- 10來調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答[31]，BTLA與PD- 1比較能夠更為精確地控制炎癥發(fā)展。BTLA在腫瘤、感染性疾病(肝炎病毒、巨細(xì)胞病毒、敗血癥等)以及移植排斥反應(yīng)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等免疫性疾病中的研究相對(duì)較多，有關(guān)BTLA參與哮喘發(fā)病的機(jī)制并不明確，有待進(jìn)一步深入研究。

3 結(jié) 語

Lafferty最初提出T細(xì)胞的完全活化依賴于雙信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。這第一信號(hào)來自TCR特異性識(shí)別并結(jié)合抗原肽- MHC分子復(fù)合物，賦予免疫應(yīng)答特異性；此外，T細(xì)胞的完全活化還需要T細(xì)胞與APC表面多對(duì)共刺激分子相互作用產(chǎn)生的第二活化信號(hào)。如果第一信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)受阻，免疫反應(yīng)將無法進(jìn)行下去；如果T細(xì)胞表面缺乏共刺激信號(hào)，將終止Thp細(xì)胞的活化和消耗或延長(zhǎng)無能或克隆無反應(yīng)狀態(tài)。在過敏反應(yīng)的早期或晚期階段，CD28- B7- 1/B7- 2、ICOS- ICOSL、CTLA- 4- B7- 1/B7- 2、PD- 1- PDL- 1/PDL- 2、BTLA- HVEM 5條共刺激信號(hào)通路主要影響T細(xì)胞的活化、增殖和分化，并導(dǎo)致Th1/Th2分化比例失衡，在過敏性疾病和哮喘的發(fā)病過程中起著重要作用。

哮喘是多種外因和內(nèi)因(特應(yīng)質(zhì))導(dǎo)致的呼吸系統(tǒng)慢性炎癥性疾病，引起氣道高反應(yīng)性，并出現(xiàn)可逆性氣流受限，如診治延誤可最終產(chǎn)生不可逆性的氣道狹窄及重塑。早期的預(yù)防和積極治療尤為重要。故對(duì)共刺激分子尤其是CD28家族受體的研究為探索新的方法治療和預(yù)防過敏性疾病和哮喘提供了潛在目標(biāo)和廣闊前景。

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2016- 04- 21

2016- 07- 19

安徽省蕪湖市科技項(xiàng)目(2014hm28)

許雪梅(1991-)，女，安徽安慶人，在讀碩士研究生。E- mail:pediatricianxu@163.com

唐宗生 E- mail:tangzongsheng@163.com

許雪梅，唐宗生，李志鴻.T細(xì)胞CD28家族受體在哮喘發(fā)病中的作用[J].東南大學(xué)學(xué)報(bào):醫(yī)學(xué)版,2016,35(6)：1009- 1013.

R562.25

A

1671- 6264(2016)06- 1009- 05

10.3969/j.issn.1671- 6264.2016.06．038