蔡學(xué)究 蔡敏捷 鄧小玲 張亮達(dá) 陳 坤 黃顯華 戴建強(qiáng) 葉祝君

(1 廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院骨科醫(yī)院骨科重癥監(jiān)護(hù)室，廣州市 510010，E-mail：10891432@qq.com；2 廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院干部病房二科，廣州市 510010；3 廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院干部病房三科，廣州市 510010)

綜 述

替加環(huán)素聯(lián)合用藥治療鮑曼不動(dòng)桿菌的研究現(xiàn)狀▲

蔡學(xué)究1蔡敏捷2鄧小玲1張亮達(dá)1陳 坤1黃顯華1戴建強(qiáng)1葉祝君3

(1 廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院骨科醫(yī)院骨科重癥監(jiān)護(hù)室，廣州市 510010，E-mail：10891432@qq.com；2 廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院干部病房二科，廣州市 510010；3 廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院干部病房三科，廣州市 510010)

鮑曼不動(dòng)桿菌是院內(nèi)獲得性肺炎重要致病菌。近年多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌的臨床分離率呈現(xiàn)上升趨勢，給臨床抗感染治療帶來了嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。替加環(huán)素聯(lián)合用藥是提高治療鮑曼不動(dòng)桿菌臨床療效、遏制耐藥產(chǎn)生的必然選擇。本文對近幾年替加環(huán)素聯(lián)合用藥治療鮑曼不動(dòng)桿菌主要研究狀況進(jìn)行綜述。

鮑曼不動(dòng)桿菌；替加環(huán)素；綜述

鮑曼不動(dòng)桿菌是院內(nèi)獲得性肺炎重要致病菌。近年多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌(multi-drug resistantAcinetobacterbaumannii，MDR-AB)的臨床分離率呈現(xiàn)上升趨勢。我國細(xì)菌耐藥監(jiān)測結(jié)果表明，臨床分離的鮑曼不動(dòng)桿菌中，MDR-AB占45.0%[1]。在亞洲地區(qū)，院內(nèi)獲得性肺炎中不動(dòng)桿菌占13.6%，其中MDR-AB達(dá)82.0%[2]。MDR-AB已給臨床抗感染治療帶來了嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。

在2015年多重耐藥菌醫(yī)院感染預(yù)防與控制中國專家共識中，替加環(huán)素被推薦作為宜選藥物[3]。雖然替加環(huán)素對MDR-AB有很好的體外抗菌活性[4]，但其敏感率正逐年下降并有因出現(xiàn)替加環(huán)素耐藥而導(dǎo)致治療失敗的個(gè)案報(bào)告[5]。替加環(huán)素聯(lián)合用藥成為遏制耐藥產(chǎn)生、延長其使用壽命和提高臨床療效的必然選擇。

1 蒙特卡羅模擬研究

蒙特卡羅(Monte-Carlo)模型是一種數(shù)學(xué)模型，在醫(yī)學(xué)上廣泛應(yīng)用于評價(jià)抗生素的給藥方案和臨床療效。其基本原理是根據(jù)抗菌藥物的血藥濃度變化和對細(xì)菌最小抑菌濃度(minimum inhibitory concentration，MIC) 分布的總集合數(shù)據(jù)，利用Monte-Carlo模型模擬血藥濃度與MIC的關(guān)系，計(jì)算出抗生素有效性的條件[6]。Ni等[7]以藥物代謝動(dòng)力學(xué)(pharmacokinetics，PK)/藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)(pharmacodynamics，PD)參數(shù)24 h游離血藥濃度-時(shí)間曲線下面積(free area under the curve，fAUC)0-24/MIC>0.9為折點(diǎn)，對135株MDR-AB進(jìn)行10 000例肺炎患者的Monte-Carlo模擬，結(jié)果顯示當(dāng)替加環(huán)素劑量由50 mg/12 h增至100 mg/12 h時(shí)，累積反應(yīng)分?jǐn)?shù)(cumulative fraction of response，CFR)由61.62%提高至89.86%，提示臨床治療成功率明顯提高。夏粵華等[8]設(shè)置fAUC0-24/MIC>6.96為藥效學(xué)目標(biāo)，對421株廣泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌(extensively drug resistantAcinetobacterbaumannii，XDR-AB)利用Monte-Carlo模型模擬5 000例患者，替加環(huán)素50 mg/12 h劑量組對XDR-AB的CFR為13.34%，而100 mg/12 h劑量組的CFR也只有15.55%。Jiao等[9]設(shè)置fAUC0-24/MIC>17.9為藥效學(xué)目標(biāo)，對299株XDR-AB進(jìn)行數(shù)學(xué)模型模擬，替加環(huán)素50 mg/12 h劑量組CFR為37.02%，100 mg/12 h劑量組的CFR也只有51.47%。由于最佳的fAUC0-24/MIC參數(shù)折點(diǎn)取值不同，造成研究結(jié)果差異較大。一般認(rèn)為，當(dāng)fAUC0-24/MIC>6.96時(shí)，替加環(huán)素對革蘭陰性菌有最佳的微生物學(xué)應(yīng)答[10]。Monte-Carlo模擬結(jié)果提示在臨床上增高1倍劑量，替加環(huán)素治療MDR-AB或XDR-AB可能無法達(dá)到預(yù)定的治療效果。

2 體外棋盤法研究

Bai等[11]對臨床分離73株MDR-AB進(jìn)行棋盤法研究，結(jié)果顯示31.51%、47.94%、20.55%的分離株中替加環(huán)素與利福平間存在協(xié)同、部分協(xié)同、相加作用，替加環(huán)素與利福平聯(lián)合應(yīng)用并可使替加環(huán)素MIC<峰濃度(peak concentration，Cmax)的百分比由24.7%～82.2%升至81.8%～100.0%，顯示出良好體外抗菌活性。Ni等[12]也采用了棋盤法進(jìn)行研究，結(jié)果顯示在臨床分離70株MDR-AB中，替加環(huán)素與舒巴坦聯(lián)合應(yīng)用時(shí)協(xié)同、部分協(xié)同率為64.3%，未出現(xiàn)拮抗作用，表明兩者聯(lián)用對MDR-AB以協(xié)同和部分協(xié)同為主；此外，只有24.3%的分離株中替加環(huán)素與多黏菌素E聯(lián)合應(yīng)用存在協(xié)同、部分協(xié)同作用，替加環(huán)素與多黏菌素E聯(lián)用時(shí)對MDR-AB多數(shù)呈無關(guān)作用。一項(xiàng)Meta分析中，共納入11個(gè)研究共297株鮑曼不動(dòng)桿菌，棋盤法研究的結(jié)果顯示替加環(huán)素與多黏菌素的協(xié)同率也只有10.4%[13]。龔燕飛等[14]采用棋盤法分析了65株耐碳青霉烯鮑曼不動(dòng)桿菌(carbapenem-resistantAcinetobacterbaumannii，CR-AB)的體外抗菌活性，發(fā)現(xiàn)替加環(huán)素與頭孢哌酮-舒巴坦聯(lián)用后表現(xiàn)為無相關(guān)作用。以上棋盤法研究結(jié)果提示，替加環(huán)素聯(lián)合用藥協(xié)同作用率并不高，與目前推薦的替加環(huán)素聯(lián)合多黏菌素或舒巴坦的方案不一致。但是，Ozseven等[15]認(rèn)為棋盤法不同解讀方法對協(xié)同率影響明顯，提出有必要明確最佳的解讀方法，并與其他方法(如殺菌曲線等)進(jìn)行比較。

3 靜態(tài)殺菌曲線研究

Lim等[16]對31株CR-AB進(jìn)行單藥靜態(tài)殺菌曲線分析，結(jié)果顯示替加環(huán)素、多黏菌素B、利福平在24 h時(shí)均不能達(dá)到殺菌活性，而替加環(huán)素聯(lián)合多黏菌素B、替加環(huán)素聯(lián)合利福平在24 h時(shí)表現(xiàn)出殺菌活性分別是29%、22.6%。Ni等[13]對13項(xiàng)研究共135株鮑曼不動(dòng)桿菌 進(jìn)行Meta分析，發(fā)現(xiàn)替加環(huán)素與多黏菌素的靜態(tài)殺菌曲線協(xié)同率只有41.6%，但仍高于棋盤法。Principe等[17]通過殺菌曲線證實(shí)替加環(huán)素聯(lián)合其他抗生素，包括多黏菌素E、阿米卡星、亞胺培南、左氧氟沙星，對5株替加環(huán)素不敏感MDR-AB仍具有協(xié)同作用。Peck等[18]對6株CR-AB進(jìn)行了分析，其中包括2株多黏菌素E、替加環(huán)素敏感，2株多黏菌素敏感而對替加環(huán)素耐藥，2株替加環(huán)素敏感而多黏菌素E耐藥，以1×MIC的藥物濃度聯(lián)合時(shí)，不同聯(lián)合用藥曲線均表現(xiàn)為殺菌活性，以0.5×MIC的藥物濃度聯(lián)合時(shí)，多黏菌素E聯(lián)合替加環(huán)素對其中4株具有協(xié)同或殺菌活性。靜態(tài)殺菌曲線法研究結(jié)果提示，替加環(huán)素聯(lián)合多黏菌素殺菌活性高于聯(lián)合其他抗生素，其協(xié)同率高于采用棋盤法。

4 防耐藥突變濃度研究

防耐藥突變濃度(mutant prevention concentration，MPC)是指防止突變的耐藥菌株選擇性擴(kuò)增富集的最低藥物濃渡。耐藥突變選擇窗(mutant selection window，MSW)是一個(gè)濃度范圍，其上界為MPC，下界為MIC，在此范圍內(nèi)耐藥突變菌株很容易被富集，致使耐藥發(fā)生[19]。Ni等[12]研究結(jié)果顯示，30株MDR-AB對替加環(huán)素的MIC為0.125～2 mg/L，MPC為4～32 mg/L，而目前推薦給藥方案的血清Cmax為0.87 mg/L，由于藥物Cmax處于MSW內(nèi)而選擇出耐藥突變菌株。這個(gè)結(jié)果與其他研究結(jié)果相似[20-21]。如果提高給藥劑量，其毒副作用尚不明確，聯(lián)合用藥常是必要選擇。Ni等[12]進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，替加環(huán)素聯(lián)合舒巴坦或多黏菌素E可以縮小替加環(huán)素對MDR-AB的MSW最高達(dá)8倍以上；其中采用替加環(huán)素聯(lián)合舒巴坦(64 mg/L)方案時(shí)，77.8%(7/9)的菌株替加環(huán)素MPC值可降至其MIC值或以下，說明藥物聯(lián)合應(yīng)用可以縮小或關(guān)閉MSW而減少或延緩耐藥菌產(chǎn)生，但聯(lián)合藥物的濃度要求明顯高于目前推薦劑量的血藥濃度，其價(jià)值還有侍動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床實(shí)驗(yàn)加以證實(shí)。

5 體外PK/PD模型研究

不管是棋盤法或是靜態(tài)殺菌曲線的研究，均忽視了藥物在體內(nèi)的代謝過程對治療的影響，體外PK/PD模型通過模擬藥物在人體的代謝過程，研究細(xì)菌與不同給藥劑量藥物動(dòng)態(tài)變化接觸后的藥效學(xué)，能更好地反映藥物的殺菌作用。Hagihara等[22]通過體外PK/PD模型模擬替加環(huán)素(100 mg/12 h，200 mg/12 h)、多黏菌素B(1 mg/kg/12 h)人體血清藥物代謝變化，初始接種4株CR-AB的菌濃度為106CFU/ml時(shí)，替加環(huán)素200 mg劑量組聯(lián)合多黏菌素B較替加環(huán)素100 mg劑量組聯(lián)合多黏菌素B在24 h時(shí)有更好的協(xié)同或相加作用，同時(shí)沒有發(fā)現(xiàn)對兩種抗生素的異質(zhì)性耐藥產(chǎn)生。同樣條件下，Housman等[23]模擬替加環(huán)素聯(lián)合多利培南(2 g/8 h)或氨芐西林/舒巴坦(3 g/6 h，9 g/8 h)，結(jié)果顯示高劑量聯(lián)合有更好的協(xié)同作用且并未有耐藥菌產(chǎn)生，但隨著CR-AB的MIC增高，殺菌作用呈現(xiàn)減弱。在體外PK/PD模型研究中，增加替加環(huán)素劑量并聯(lián)合用藥可以提高殺菌作用并預(yù)防耐藥產(chǎn)生，但仍需動(dòng)物實(shí)驗(yàn)或臨床實(shí)驗(yàn)加以證實(shí)。

6 臨床研究

盡管替加環(huán)素對MDR-AB有良好抗菌活性，但臨床療效并不如預(yù)期。一項(xiàng)系統(tǒng)回顧分析結(jié)果表明替加環(huán)素臨床治療各類型MDR-AB感染的總體有效率約為76%[24]。臨床研究顯示替加環(huán)素治療多重耐藥革蘭陰性菌感染成功率僅為60.3%～73%[25-29]。美國食品藥品管理局在2010年發(fā)布警告，在醫(yī)院獲得性肺炎患者中，與其他抗生素相比，采用替加環(huán)素治療者存在更高的死亡風(fēng)險(xiǎn)，特別是呼吸機(jī)相關(guān)肺炎患者最為顯著[30]。但是，國內(nèi)研究結(jié)果顯示替加環(huán)素臨床效果優(yōu)于其他抗生素。其中，毛正道等[31]對23例XDR-AB肺部感染患者分為兩組治療，替加環(huán)素治療組的細(xì)菌清除率及臨床有效率優(yōu)于依替米星加頭孢哌酮-舒巴坦組。詹偉鋒等[32]將36例XDR-AB感染患者分為兩組，頭孢哌酮-舒巴坦加替加環(huán)素組總有效率、細(xì)菌清除率高于頭孢哌酮-舒巴坦(P<0.05)。一項(xiàng)多中心前瞻性研究顯示，當(dāng)替加環(huán)素MIC>2 mg/L時(shí)，替加環(huán)素聯(lián)合多黏菌素E組14 d死亡率高于碳青酶烯聯(lián)合多黏菌素E組[33]。在提高替加環(huán)素劑量研究中，F(xiàn)alagas等[34]采用系統(tǒng)分析評價(jià)了100 mg/12 h劑量替加環(huán)素的治療效果，認(rèn)為高劑量替加環(huán)素可以提高AUC/MIC值，從而較常規(guī)劑量有更好療效，但這需要更嚴(yán)格的隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)加以證實(shí)。總之，替加環(huán)素臨床療效優(yōu)于其他抗生素，但總體有效率并不令人滿意，通過提高替加環(huán)素劑量或聯(lián)合其他抗生素可以提高臨床療效。

7 替加環(huán)素安全性

替加環(huán)素因其良好的抗菌活性及安全性廣泛應(yīng)用于臨床治療多重耐藥菌，近期研究也顯示增加劑量可提高臨床療效而無明顯的不良反應(yīng)。Kwon等[35]將55例XDR-AB感染患者分為多黏菌素E組及替加環(huán)素組結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組治療成功率及死亡率并無差異，但多黏菌素E組的腎毒性明顯高于替加環(huán)素組。Chuang等[36]將294例成人MDR-AB肺炎分為多黏菌素E組及替加環(huán)素聯(lián)合用藥組進(jìn)行對比分析，結(jié)果顯示兩組患者的死亡率比較無差異(P=0.12)，但多黏菌素E組有更高的腎毒性(P=0.03)。De Pascale等[37]研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合其他有效抗生素時(shí)，替加環(huán)素以100 mg/12 h劑量給藥較50 mg/12 h劑量能提高重癥感染危重患者的臨床效果且未出現(xiàn)毒性增加的表現(xiàn)。一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究表明，采用100 mg/12 h劑量的替加環(huán)素治療院內(nèi)獲得性肺炎的臨床治愈率明顯高于75 mg/12 h給藥組和亞胺培南/西司他丁對照組，3組的腹瀉、惡心、嘔吐等不良反應(yīng)并發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[38]。

8 小 結(jié)

替加環(huán)素對鮑曼不動(dòng)桿菌具有較好的體外抗菌活性，但因替加環(huán)素不合理應(yīng)用，導(dǎo)致耐藥率逐年上升。Monte-Carlo模擬分析顯示，即使提高替加環(huán)素劑量，單藥使用仍難以取得理想效果。在體外研究中，殺菌曲線法、PK/PD模型等研究顯示替加環(huán)素聯(lián)合用藥有很好的協(xié)同作用。雖然MPC研究顯示替加環(huán)素聯(lián)合用藥可以縮小MSW窗，但目前推薦劑量下藥物濃度常難以達(dá)到縮小MSW窗的要求。臨床研究提示替加環(huán)素高劑量、聯(lián)合用藥有更好的臨床效果，較多黏菌素有更好的安全性。

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國家自然科學(xué)基金(81371855)

蔡學(xué)究(1981～)，男，碩士，主治醫(yī)師，研究方向：耐藥的預(yù)防及抗感染藥物合理應(yīng)用。

戴建強(qiáng)(1972～)，男，博士，副主任醫(yī)師，研究方向：細(xì)菌耐藥的預(yù)防及抗感染藥物合理應(yīng)用，E-mail：tcl99@sina.com。

通信作者：葉祝君(1984～)，女，本科，主管護(hù)師，研究方向：細(xì)菌耐藥的預(yù)防及抗感染藥物合理應(yīng)用，E-mail：13480226732@163.com。

R 517.9

A

0253-4304(2016)09-1275-04

10.11675/j.issn.0253-4304.2016.09.24

2016-04-08

2016-07-04)