王美仙，邵小光

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人絨毛膜促性腺激素日孕酮升高對體外受精的影響

王美仙，邵小光△

【摘要】控制性卵巢刺激（controlled ovarian stimulation，COS）中，人絨毛膜促性腺激素（hCG）日孕激素升高時有發(fā)生。由于界定值不同，發(fā)生率報道亦不同。孕酮水平與成熟卵泡數(shù)目、雌二醇水平和總卵泡刺激素（FSH）劑量正相關(guān)。過早的孕酮升高可以改變子宮內(nèi)膜基因表達(dá)，加速子宮內(nèi)膜成熟，促使子宮內(nèi)膜由分泌早期向分泌中期轉(zhuǎn)變，導(dǎo)致子宮內(nèi)膜和胚胎發(fā)育不同步，影響子宮內(nèi)膜容受性。hCG日孕酮升高降低體外受精周期的種植率和活產(chǎn)率。選用溫和的COS方案、減少FSH劑量、提前hCG誘發(fā)排卵時間、全胚冷凍后解凍移植、囊胚移植等方法可以避免孕酮升高導(dǎo)致的不利影響。

【關(guān)鍵詞】絨毛膜促性腺激素；孕酮；超排卵；受精，體外；妊娠率

△審校者

（J Int Reprod Health/Fam Plan，2016，35：142-145，150）

自然月經(jīng)周期中，從卵泡中期開始由單個卵泡分泌孕酮，且此時循環(huán)中的卵泡刺激素（FSH）濃度開始下降，所以孕酮濃度很低，為1.59～3.17 nmol/L。在黃體生成激素（LH）峰日，孕酮輕度升高協(xié)同雌激素的正反饋效應(yīng)，誘發(fā)排卵。在控制性卵巢刺激（controlled ovarian stimulation，COS）過程中，能觀察到人絨毛膜促性腺激素（hCG）注射前血清孕酮提前輕度升高現(xiàn)象，與顆粒細(xì)胞過早黃素化不同的是LH并未升高，但常伴隨著多卵泡和高雌激素。這種孕酮升高不影響卵子質(zhì)量，只影響子宮內(nèi)膜容受性。綜述hCG日孕酮升高的界定及其對體外受精（IVF）的影響。

1　孕酮升高的界定

Schoolcraft等[1]于1991年首先報道了部分人群在促性腺激素釋放激素激動劑（GnRHa）降調(diào)節(jié)的IVF周期中，hCG日孕酮升高現(xiàn)象。孕酮升高的發(fā)生率目前報道不一，其發(fā)生率的不同可能與界定值不同有關(guān)。最初的報道中孕酮升高的界定值是0.8～2.0 ng/mL[2-6]。孕酮升高發(fā)生率在GnRHa周期中可高達(dá)35%，而GnRH拮抗劑（GnRHA）周期中可高達(dá)38%[6-7]，但是這個結(jié)論有些武斷。2010年Bosch等[8]回顧性分析4 000 個GnRHa和GnRHA周期，孕酮升高界定為1.5 ng/mL，發(fā)生率為8.5%。2011年VanVaerenbergh等[9]用新的方法也將孕酮升高界定為1.5 ng/mL，并被很多學(xué)者支持和使用。近年隨著研究的深入，目前對于孕酮升高的界定仍報道不一，應(yīng)用的研究方法并不一致。有研究分析了2 566個周期，長方案中孕酮升高（孕酮＞1.2 ng/mL）的發(fā)生率是22.86%，短方案中孕酮升高（孕酮＞2.0 ng/mL）的發(fā)生率是27.63%[10]。Xu等[11]分析了11 055個新鮮周期和4 021個解凍移植周期，按照卵巢反應(yīng)性不同界定了孕酮升高的不同界值，卵巢低反應(yīng)的孕酮升高界定為1.5 ng/mL，卵巢反應(yīng)正常的孕酮升高界定為1.75 ng/mL，卵巢高反應(yīng)的孕酮升高界定為2.25 ng/mL。

2　孕酮升高的發(fā)生機(jī)制

在COS中，血清孕酮是晚卵泡期所有優(yōu)勢卵泡分泌孕酮的總和[12]。孕酮水平與成熟卵泡數(shù)目和雌二醇（E2）水平呈正相關(guān)。有Meta分析證實孕酮升高與hCG日E2高水平和卵泡數(shù)目多有關(guān)[13-14]。過量的外源性促性腺激素作用于顆粒細(xì)胞，促使膽固醇向孕酮轉(zhuǎn)化[8]。GnRHa長方案中用高純度尿源性人絕經(jīng)期促性腺激素（HP-HMG）促排卵的孕酮升高發(fā)生率是6.3%，而FSH促排卵孕酮升高的發(fā)生率是13.8%，提示孕酮升高與FSH用量呈正相關(guān)[15]。根據(jù)兩種細(xì)胞-兩種促性腺激素理論，在卵泡膜細(xì)胞通過LH的作用使孕酮轉(zhuǎn)化成雄激素，然后在卵泡顆粒細(xì)胞通過FSH誘導(dǎo)的芳香化酶作用再將雄激素轉(zhuǎn)化成雌激素。在卵泡顆粒細(xì)胞黃素化之前，LH通過增加孕酮向雄激素的轉(zhuǎn)化來減少循環(huán)中孕酮水平。因此，如果垂體降調(diào)節(jié)抑制過深，LH活性相對不足，給予大劑量的FSH刺激獲得的多卵泡所產(chǎn)生的孕酮就會明顯升高。此外，COS中添加LH時機(jī)不同也可能會導(dǎo)致孕酮升高[16]。

3　孕酮升高對IVF妊娠率和活產(chǎn)率的影響

從20世紀(jì)90年代開始關(guān)于孕酮升高對IVF結(jié)局影響的爭論不一，2007年Venetis等[13]對發(fā)表過的文獻(xiàn)做了Meta分析，試圖解決這一問題。其得出的結(jié)論是hCG日孕酮升高者臨床妊娠率低，但與孕酮未升高者比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，不能說明孕酮升高對IVF妊娠結(jié)局有不良影響。但2008年de Ziegler等[17]對Venetis的統(tǒng)計學(xué)方法提出了質(zhì)疑。2011年與Venetis同一團(tuán)隊的Kolibianakis等[14]對拮抗劑周期進(jìn)行了Meta分析，認(rèn)為hCG日孕酮升高降低臨床妊娠率。Bosch 等[8]也得出類似結(jié)論，把孕酮升高界定為1.5 ng/mL，認(rèn)為hCG日孕酮升高可以降低繼續(xù)妊娠率。隨后的研究雖然孕酮升高的界定值不統(tǒng)一，但結(jié)論大多是孕酮升高影響IVF結(jié)局。Xu等[11]研究顯示，不管卵巢反應(yīng)性如何，hCG日孕酮升高降低了著床率和繼續(xù)妊娠率。2013年Venetis等[18]對60 000個周期進(jìn)行了Meta分析，認(rèn)為hCG日孕酮升高降低GnRHa或GnRHA方案新鮮移植周期妊娠率，國內(nèi)研究也證實孕酮升高降低了卵裂期胚胎移植妊娠率[19-20]。

有研究發(fā)現(xiàn)，在1 719個長方案（孕酮＜1.2 ng/mL者為40.65%，孕酮＞1.2 ng/mL者為29.77%）和847個短方案（孕酮＜2.0ng/mL者為30.18%,孕酮＞2.0 ng/mL者為23.50%）的新鮮移植周期中，孕酮升高者的活產(chǎn)率均降低。而長方案（孕酮＜1.2 ng/mL者為29.31%，孕酮＞1.2 ng/mL者為25.35%）和短方案（孕酮＜2.0 ng/mL者為24.84%，孕酮＞2.0 ng/mL者為24.22%）的解凍移植周期中活產(chǎn)率無明顯差異。Hill等[21]分析了934個囊胚期移植周期和686個卵裂期移植周期，提示對于預(yù)后較好的IVF患者，孕酮升高不影響獲卵率、受精率、優(yōu)質(zhì)胚胎率，但活產(chǎn)率降低（孕酮＜1.5 ng/mL者為49.7%，孕酮＞1.5 ng/mL者為24.5%，P=0.001）。Ochsenkühn等[22]分析了2 555個新鮮移植周期，按hCG日孕酮水平分為3組，分別為＜1.5 ng/mL、1.5～1.99 ng/mL、≥2.0 ng/mL，3組的活產(chǎn)率分別為24.6%、26.7%和17.4%，再次證實孕酮升高對活產(chǎn)率有不利影響。

4　孕酮升高降低IVF妊娠率的機(jī)制

盡管近年研究證實孕酮升高對IVF結(jié)局有負(fù)面影響，但其中的內(nèi)分泌機(jī)制仍不清楚。多數(shù)研究認(rèn)為孕激素對卵子、胚胎質(zhì)量沒有影響，是由于降低子宮內(nèi)膜容受性而影響了IVF結(jié)局[4，23-24]。已有研究均證實孕酮升高降低新鮮移植周期的妊娠率，而不影響解凍移植周期的妊娠率[10，18]，因此認(rèn)為孕酮升高通過影響子宮內(nèi)膜容受性而降低妊娠率。有學(xué)者推測其原因是孕酮升高可影響子宮內(nèi)膜的成熟，導(dǎo)致子宮內(nèi)膜和胚胎發(fā)育不同步[25]。另有學(xué)者證實子宮內(nèi)膜和胚胎發(fā)育不同步超過3 d即不可能妊娠[26-27]。而過早的孕酮升高可以改變子宮內(nèi)膜基因表達(dá)，加速子宮內(nèi)膜成熟，促使子宮內(nèi)膜由分泌早期向分泌中期轉(zhuǎn)變，導(dǎo)致子宮內(nèi)膜和胚胎發(fā)育不同步，影響子宮內(nèi)膜容受性[28]。

近年有學(xué)者開始用基因芯片研究孕酮升高對子宮內(nèi)膜基因表達(dá)譜的影響。2011年Van Vaerenbergh等[9]對GnRHA、基因重組FSH刺激周期的IVF患者在取卵日進(jìn)行內(nèi)膜活檢并檢測內(nèi)膜基因表達(dá)，按照hCG日孕酮水平分為＜2.86 nmol/L、2.86～4.77 nmol/L、＞4.77 nmol/L 3組，3組的E2水平、獲卵數(shù)差異無統(tǒng)計學(xué)意義，＜2.86 nmol/L和2.86～4.77 nmol/L兩組間基因表達(dá)的差異是小的（5個上調(diào)和23個下調(diào)），2.86～4.77 nmol/L和＞4.77 nmol/L兩組之間的基因表達(dá)的差異是大的（607個上調(diào)和212個下調(diào)），說明hCG日不同孕激素水平的子宮內(nèi)膜的基因表達(dá)不一，證實了孕酮升高可影響子宮內(nèi)膜容受性。2011年Labarta等[29]用基因芯片研究了捐卵者的子宮內(nèi)膜的基因表達(dá)，選擇在hCG日后第7天進(jìn)行子宮內(nèi)膜活檢，發(fā)現(xiàn)孕酮＜1.5 ng/mL和＞1.5 ng/mL基因表達(dá)明顯不同，而基因表達(dá)改變與細(xì)胞黏附、發(fā)育過程、免疫系統(tǒng)有關(guān)，會影響胚胎在子宮內(nèi)膜的著床過程。

但也有文獻(xiàn)證實子宮內(nèi)膜能夠在超生理狀態(tài)的雌激素下恢復(fù)與胚胎的同步性，孕酮升高只是加速分泌早期的子宮內(nèi)膜成熟，并沒有影響到整個種植期。特別是GnRHA周期，孕酮升高只影響卵裂期胚胎移植的臨床結(jié)果，而不影響囊胚期胚胎移植的臨床結(jié)果[23]。

5　孕酮升高對IVF受精率的影響

目前多數(shù)研究報道hCG日孕酮升高對IVF受精率是沒有影響的。Santos-Ribeiro等[15]的報道中不同的孕酮水平（≤0.50 ng/mL，0.50～1.5 ng/mL，＞1.50 ng/mL）之間的IVF受精率是相似的，分別為74.4%、73.3%和75.6%，證實hCG日孕酮升高不影響IVF受精率，與Kyrou等[30]的報道一致。但2014年Huang等[31]研究了9 858個IVF周期，補(bǔ)救行胞漿內(nèi)單精子注射（ICSI）的發(fā)生率是6.98%（688/9 858），補(bǔ)救ICSI周期hCG日平均孕酮為1.38 ng/mL，明顯高于9 170個IVF周期的孕酮值（1.29 ng/mL），而兩者的妊娠率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（43.5% vs. 41.6%，P＞0.05）。該研究認(rèn)為hCG日孕酮升高可降低IVF受精率，使得補(bǔ)救ICSI概率增加。此外還確定了孕酮升高的界定值為1.5 ng/mL，＞1.5 ng/mL患者的補(bǔ)救ICSI概率明顯增加。并且推測由于孕酮升高導(dǎo)致卵子提前成熟或卵子老化，進(jìn)而影響受精率。因此，hCG日孕酮升高是否對受精率有負(fù)面影響尚需進(jìn)一步研究。

6　孕酮升高的處理

COS中如何盡量避免高危人群發(fā)生孕酮升高，學(xué)者們做了很多研究。2014年Werner等[32]研究認(rèn)為COS中外源性促性腺激素用量比例即LH/FSH在0.3～0.6之間者h(yuǎn)CG日孕酮＞1.5 ng/mL比率最低，為20%，而外源性LH/FSH＜0.3和＞0.6者h(yuǎn)CG日孕酮升高發(fā)生概率較高，分別為32%和23%，可以通過調(diào)整人絕經(jīng)期促性腺激素（HMG）/基因重組LH和FSH的用藥比例而降低孕酮升高的發(fā)生率。溫和的COS可以降低E2水平進(jìn)而有效降低hCG日孕酮升高的比例[30]。適當(dāng)提前hCG誘發(fā)排卵可以避免孕酮升高，當(dāng)3個或3個以上卵泡直徑＞16 mm時即給予hCG誘發(fā)排卵，不會影響妊娠率[33]，但可能導(dǎo)致不成熟卵泡比例上升。全胚胎冷凍后自然周期解凍移植也可以避免孕酮升高的不利影響。有學(xué)者提出新鮮周期囊胚期胚胎移植可避免hCG日孕酮升高帶來的不利影響[34]，但也有學(xué)者提出不同意見，認(rèn)為孕酮升高者囊胚期胚胎移植妊娠率仍明顯降低[35]。因此，囊胚移植能否避免孕酮升高帶來的負(fù)面影響尚需進(jìn)一步研究。

7　結(jié)語

目前引起孕酮升高的機(jī)制報道很多，主要與超促排卵的高E2水平和成熟卵泡數(shù)目多、大劑量FSH和低LH有關(guān)。孕酮升高主要影響子宮內(nèi)膜容受性而降低妊娠率和活產(chǎn)率。通過改變或避免這些因素可以指導(dǎo)臨床醫(yī)生優(yōu)化促排卵方案或移植方案，盡可能改善生化及臨床妊娠結(jié)局。孕酮升高的發(fā)生率報道不一，界定值亦無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，可能與各個中心不同的實驗方法有關(guān)。不同的促排卵方案、不同的卵巢反應(yīng)性，其孕酮升高的閾值可能也不同，仍需要進(jìn)行多中心、大樣本研究。孕酮升高對IVF受精及卵泡微環(huán)境的影響需要進(jìn)一步研究。而是否能夠在促排卵前預(yù)測孕酮升高，并做恰當(dāng)?shù)念A(yù)處理也值得進(jìn)一步研究。雖然有學(xué)者提出基礎(chǔ)孕酮＞0.45 ng/mL 是hCG日孕酮升高的高危因素，但是樣本量少，尚需大樣本研究證實[36]。

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（下轉(zhuǎn)p150）

·綜述·

Increased Level of Progesterone on the Day of hCG to the Disadvantage of IVF Outcomes

WANG Meixian，SHAO Xiao -guang. Dalian Municipal Women and Children′s Medical Center，Dalian Reproductive and Genetic Medicine Center，Dalian 116000，Liaoning Province，China

【Abstract】During controlled ovarian stimulation (COS), the concentration of serum progesterone sometimes increases on the day of human chorionic gonadotropin (hCG) administration. The occurrence rate of increased progesterone level was different, due to the different cutoff value based on some publications. The progesterone concentration is positively related to the number of mature follicles, the estradiol level and the total administration dose of follicle-stimulating hormone(FSH). The premature progesterone elevation could change endometrial gene expression, accelerate endometrial maturation, and affect endometrium from early- to mid-secretory phase, which result in the developmental asynchronism between endometrium and embryo, and affect the endometrial receptivity. The progesterone elevation on the day of hCG is negatively related to the implantation rate and the rate of live birth in IVF. Those negative effects of progesterone elevation can be avoided by the moderate COS protocol, the low dose of FSH, the earlier administration of hCG, the frozen-thawed embryo transfer, and the blastocyst embryo transfer.

【Keywords】Chorionic gonadotropin；Progesterone；Superovulation；Fertilization in vitro；Pregnancy rate

作者單位：116000大連市婦女兒童醫(yī)療中心，大連市生殖與遺傳醫(yī)學(xué)中心