張成

小柴胡湯治療應(yīng)激誘導(dǎo)持續(xù)低熱驗(yàn)案一則

張成

慢性心理應(yīng)激引起的發(fā)熱,被稱為應(yīng)激誘導(dǎo)發(fā)熱(stress-induced hyperthermia,SIH),其發(fā)熱機(jī)制為下丘腦延髓谷氨酸能神經(jīng)通路介導(dǎo)心理應(yīng)激信號(hào)驅(qū)動(dòng)交感神經(jīng)的產(chǎn)熱反應(yīng),而與體溫調(diào)節(jié)中樞的活性物質(zhì)或體內(nèi)致熱退熱因子無(wú)關(guān)。本案患者發(fā)病前半年處于慢性應(yīng)激狀態(tài),交感神經(jīng)活躍,診斷為SIH。小柴胡湯是治療發(fā)熱性疾病的代表性方劑之一,除具有和解少陽(yáng)之功,尚有開(kāi)郁散火之效。其治療炎癥性發(fā)熱有效,與其對(duì)體內(nèi)炎性因子、體溫中樞等調(diào)節(jié)而起到抗炎解熱的作用有關(guān)。其治療SIH有效,考慮與其調(diào)整腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)的水平,從而起到抗焦慮抑郁的作用有關(guān)。

應(yīng)激誘導(dǎo)發(fā)熱; 小柴胡湯; 肝郁化熱; 焦慮狀態(tài)

1 病例摘要

患者,女,31歲,主因“間斷午后發(fā)熱1月余,加重1周”于2015年9月26日就診?；颊?月來(lái)間斷午后全身發(fā)熱,自測(cè)腋下體溫一般為37.5℃左右,平臥休息后晚間可自行下降至37℃以下,伴口苦、心悸,無(wú)頭痛、無(wú)咳嗽咳痰、無(wú)腹痛等特殊不適,近1周來(lái)發(fā)熱頻繁,每天下午均發(fā)熱。9月23日于本院發(fā)熱門診就診,查血常規(guī)示:白細(xì)胞7.55×109/L、紅細(xì)胞4.84×1012/L、血小板188×109/L、淋巴細(xì)胞36.6%、中性粒細(xì)胞56.2%、單核細(xì)胞比例4.6%、嗜酸性粒細(xì)胞比例2.3%、血紅蛋白濃度144 g/L;尿常規(guī)未見(jiàn)異常。診斷為發(fā)熱待查,上呼吸道感染;予服感冒清熱顆粒3天,癥狀未見(jiàn)緩解。既往體健?？滔?午后低熱,最高37.5℃,口苦、心悸,情緒緊張,無(wú)汗出,無(wú)身痛,無(wú)明顯畏寒,納食尚可,睡眠可,二便可。舌紅,苔薄,脈弦細(xì)數(shù)。月經(jīng)正常。焦慮自評(píng)量表標(biāo)準(zhǔn)分37分,抑郁自評(píng)量表標(biāo)準(zhǔn)分31分。植物神經(jīng)功能檢查:結(jié)果提示交感神經(jīng)活躍明顯。腦電超慢漲落圖:抑制性介質(zhì)激活水平(γ-氨基丁酸為主要成分)升高,乙酰膽堿和多巴胺激活水平下降,結(jié)果顯示患者大腦疲勞,有焦慮抑郁情緒。結(jié)合病史及體格檢查,四診合參,中醫(yī)辨病此屬內(nèi)傷發(fā)熱,證屬肝郁化熱;西醫(yī)診斷為應(yīng)激誘導(dǎo)發(fā)熱,焦慮狀態(tài),植物神經(jīng)功能紊亂。治以疏肝理氣,透邪解郁為法,方用小柴胡湯加減,處方:柴胡12 g、黃芩10 g、法半夏6 g、枳殼12 g、白芍10 g、生姜6 g、大棗10 g、甘草6 g、薄荷6 g、香附10 g、青蒿10 g,7劑,免煎顆粒劑型,每天1劑,分二次餐后內(nèi)服。同時(shí),對(duì)患者進(jìn)行心理疏導(dǎo),幫助患者分析疾病及癥狀產(chǎn)生的原因,解除患者對(duì)于疾病的恐懼心理;讓患者內(nèi)心的苦惱和矛盾沖突得到釋放和理解。同時(shí)要求患者每日保持輕度運(yùn)動(dòng)及適當(dāng)休息。

2015年11月2日二診:患者服藥1周,除起初2天微有發(fā)熱外,后5天未再見(jiàn)發(fā)熱,緊張感減輕。舌淡紅,苔薄,脈弦細(xì)。患者思慮日久傷脾,加之近期晚間熬夜復(fù)習(xí),耗傷陰血,故初診方加茯苓30 g、炒白術(shù)20 g、生地黃10 g、百合15 g,14劑,進(jìn)一步調(diào)理鞏固療效,服法同前,心理疏導(dǎo)同前。

2015年11月14日三診:患者未再發(fā)熱,情緒穩(wěn)定?；颊咴V最近復(fù)習(xí)考試,晚間眠淺,二便可,舌脈同二診。二診方加炒酸棗仁、柏子仁各30 g,14劑,服法同前。

2 分析與討論

2.1 中醫(yī)辨治思路

本案患者發(fā)病僅以低熱為主,無(wú)惡寒、頭痛、身痛、流涕等外感癥狀,亦無(wú)其他周身不適癥狀,考慮排除外感發(fā)熱,診斷為內(nèi)傷發(fā)熱。內(nèi)傷發(fā)熱多以低熱為主,或五心煩熱而體溫不高,其病因病機(jī)比較復(fù)雜。以本案為例,患者半年前感情受挫,情志不遂,肝氣不能條達(dá),致肝失疏泄,日久肝陰暗耗,郁熱內(nèi)生,如《證治匯補(bǔ)》云:“謀慮不遂,肝風(fēng)屈曲,而為郁火者”[1],《醫(yī)碥·火》云:“蓋郁未有不病火者也,火未有不由郁者也。而郁而不舒則皆肝木之病矣?！盵2]加之近一月來(lái)由于考試,熬夜勞累,耗傷陰血,而肝體陰而用陽(yáng),肝體用不足,失于所養(yǎng),且精神緊張,心火內(nèi)生,肝之郁熱隨氣火上逆,故而可見(jiàn)發(fā)熱癥狀。如《素問(wèn)·生氣通天論》云:“陽(yáng)氣者煩勞則張”[3]14,內(nèi)有郁熱,遇勞累則郁火外泄[4],故見(jiàn)發(fā)熱。此種發(fā)熱因與情緒密切相關(guān),《素問(wèn)·玄機(jī)病原式》中提出:“五志所傷皆化為熱”[5],故亦稱“五志之火”?！端貑?wèn)·臟氣法時(shí)論》云:“肝病者,平旦慧,下晡甚,夜半靜?！盵3]143患肝病的人,早晨時(shí)多精神清爽,下午三四點(diǎn)鐘時(shí)段癥狀多加重,夜半則病情平穩(wěn)。因?yàn)樵绯繉倌?和肝氣相應(yīng),下午三時(shí)到五

時(shí)屬于金氣旺,金克木,此時(shí)病證會(huì)加重些,夜半屬水,所生而持,水生木,故病情平穩(wěn)。本案患者的病情與此發(fā)病規(guī)律基本相符,早晨至上午基本無(wú)癥狀,下午開(kāi)始發(fā)熱,晚間熱退。

在治療上,《素問(wèn)·六元正紀(jì)大論》云:“郁之甚者治之奈何?岐伯曰:木郁達(dá)之,火郁發(fā)之?！盵3]501《注解傷寒論》云:“＜內(nèi)經(jīng)＞曰:熱淫于內(nèi),以苦發(fā)之。柴胡、黃芩之苦,以發(fā)邪之熱?！盵6]83而小柴胡湯恰能奏開(kāi)郁散火之效[7]。小柴胡湯始出《傷寒論》,為“和”法的基礎(chǔ)方,亦是治療發(fā)熱性疾病的代表方劑之一,主要條文如:“傷寒五六日,中風(fēng),往來(lái)寒熱,……,或心下悸,……,身有微熱,或咳者,與小柴胡湯主之”[8]46,“傷寒中風(fēng),有柴胡癥,但見(jiàn)一癥便是,不必悉具”[8]47,若見(jiàn)某一個(gè)癥狀,便可確定為柴胡證。人皆知小柴胡湯和解少陽(yáng),疏利肝膽,通達(dá)表里,但對(duì)此方開(kāi)郁調(diào)氣,以利升降出入之機(jī),則往往忽略不論[9]。故本案選小柴胡湯加減,治以疏肝理氣,透邪解郁為法。小柴胡湯中柴胡、黃芩為退熱的核心藥對(duì),該藥對(duì)首見(jiàn)于《傷寒論》?！渡褶r(nóng)本草經(jīng)》云:“柴胡,味苦,平。主心腹腸胃中結(jié)氣……;寒熱邪氣”[10]144,“黃芩,味苦,平。主諸熱,……”[10]159《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》云:“柴胡味微苦,性平。肝氣不舒暢者,此能舒之;膽火甚熾盛者,此能散之”[11]338,“黃芩味苦性涼。又善入肝膽清熱,治少陽(yáng)寒熱往來(lái),兼能調(diào)氣,無(wú)論何臟腑,其氣郁而作熱者,皆能宣通之”[11]356。加白芍柔肝和陰,加青蒿以芳香透邪,加香附、枳殼疏肝理氣,加法半夏辛以散之,無(wú)中焦氣虛,去黨參,加姜、草、棗護(hù)胃調(diào)中,扶正祛邪。諸藥合用開(kāi)郁調(diào)氣,清熱透邪。后患者調(diào)理月余而瘥。經(jīng)方退熱,運(yùn)用得當(dāng),取效彰顯。

2.2 西醫(yī)診治思路

心理應(yīng)激引起的發(fā)熱叫應(yīng)激誘導(dǎo)發(fā)熱(stress-induced hyperthermia,SIH),國(guó)內(nèi)關(guān)于其機(jī)制的研究幾乎未見(jiàn),相關(guān)文獻(xiàn)只提到由于慢性應(yīng)激源可使機(jī)體處在一種交感神經(jīng)過(guò)度喚起的狀態(tài)。在國(guó)外,SIH小鼠和大鼠模型主要應(yīng)用在抗焦慮藥物藥理藥效研究中,對(duì)其機(jī)制有一些研究,但仍了解甚少。在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)前列腺素EP1和EP3受體沒(méi)有參與小鼠的SIH[12]。5-羥色胺[5-hydroxytryptamine,5-HT(1A)]受體激動(dòng)劑和氨基丁酸-苯二氮卓受體激動(dòng)劑均可以使SIH小鼠體溫下降。而且5-HT(1A)受體激動(dòng)劑可使血漿皮質(zhì)酮濃度出現(xiàn)劑量依賴性升高,并使小鼠SIH出現(xiàn)劑量依賴性降低[13]。在大鼠相關(guān)實(shí)驗(yàn)中,下丘腦延髓谷氨酸能神經(jīng)通路介導(dǎo)心理應(yīng)激信號(hào)驅(qū)動(dòng)交感神經(jīng)的產(chǎn)熱反應(yīng)主要是棕色脂肪組織(brown adipose tissue,BAT)的產(chǎn)熱,部位是在延髓中縫區(qū)(rostral medullary raphe region,rMR)和背內(nèi)側(cè)下丘腦(dorsomedial hypothalamus,DMH)。功能性神經(jīng)解剖學(xué)中提示,DMH是應(yīng)激信號(hào)的樞紐,它對(duì)rMR的交感神經(jīng)信息輸出和對(duì)下丘腦室旁核的神經(jīng)內(nèi)分泌信息輸出是單突觸投射。光感基因神經(jīng)實(shí)驗(yàn)提示,DMH-rMR單突出通路促使BAT生熱反應(yīng)和心血管反應(yīng)。這些發(fā)現(xiàn)有助于理解自主神經(jīng)系統(tǒng)是如何應(yīng)對(duì)壓力與能量平衡,并發(fā)生SIH[14]。有病例觀察研究表明,當(dāng)患者感覺(jué)到工作壓力或回顧討論應(yīng)激事件時(shí),腋溫上升1℃,同時(shí)指尖溫度下降,心率、收縮壓、舒張壓、血漿去甲腎上腺素和腎上腺素水平升高;而致熱和退熱細(xì)胞因子(主要包括血漿兒茶酚胺、血漿致熱細(xì)胞因子、血清白細(xì)胞介素-1β、白細(xì)胞介素-6、白細(xì)胞介素-10和腫瘤壞死因子-α)的水平在整個(gè)訪談中則沒(méi)有明顯變化。研究表明,負(fù)面情緒導(dǎo)致的發(fā)熱與致熱細(xì)胞因子無(wú)關(guān),是由交感神經(jīng)活躍引起的[15]。本案患者有明顯焦慮情緒,檢查提示交感神經(jīng)興奮明顯,考慮為SIH。SIH可以通過(guò)預(yù)先應(yīng)用各種半衰期短的抗焦慮藥物所阻斷[16],或者通過(guò)選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(selective serotonin reuptake inhibitor,SSRI)來(lái)治療。但半衰期短的抗焦慮類藥物多具有不良反應(yīng),如苯二氮卓類藥物的成癮性及SSRI類藥物的不良反應(yīng)及需長(zhǎng)期服用性,從而增加了患者的心理及生理負(fù)擔(dān),限制了臨床的使用。

2.3 小柴胡湯退熱機(jī)制的現(xiàn)代機(jī)理研究

目前已有很多小柴胡湯退熱的現(xiàn)代機(jī)制研究,基本所有研究都集中到柴胡單體、黃芩單體或柴芩組合體對(duì)體內(nèi)炎性因子、體溫中樞活性物質(zhì)等調(diào)節(jié)而起到抗炎解熱的作用[17-20]。但課題組從SIH的發(fā)病機(jī)制中了解到SIH的發(fā)生與體內(nèi)致熱、退熱的細(xì)胞因子無(wú)關(guān),而5-HT(1A)受體激動(dòng)劑和GABA-苯二氮卓受體激動(dòng)劑均可以使SIH體溫下降。所以,考慮小柴胡湯致本案SIH退熱機(jī)制可能與其抗焦慮抑郁機(jī)制有關(guān)。蘇光悅[21]研究結(jié)果提示,在行為絕望小鼠和大鼠模型中,小柴胡湯能增加其海馬、皮層和紋狀體內(nèi)的多巴胺、5-HT及其代謝產(chǎn)物二羥苯乙酸(dihydroxy-phenyl acetic acid,DOPAC)和5-羥吲哚乙酸(5-hydroxy indole acetic acid,5HIAA)的含量,顯著降低大鼠海馬透析液中谷氨酸的含量,說(shuō)明小柴胡湯能起到調(diào)整腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)的水平,從而起到抗焦慮抑郁的作用。

3 臨證體悟

從臨床實(shí)踐看,郁火發(fā)于久病,一般患者在患心身疾病前均有較長(zhǎng)時(shí)間的心理壓力或過(guò)勞史,因而導(dǎo)致慢性應(yīng)激源持續(xù)長(zhǎng)久的存在,身體的能量被消耗過(guò)度,此種能量是由下丘腦—垂體—靶腺軸的激素所動(dòng)員,能量耗竭后身體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)失調(diào),導(dǎo)致機(jī)能損害,進(jìn)而出現(xiàn)焦慮抑郁情緒及各種各樣的軀體癥狀[22]?！鹅`樞·百病始生》云:“風(fēng)雨寒熱,不得虛,邪不能獨(dú)傷人,卒然逢疾風(fēng)暴雨而不病者,蓋無(wú)虛”[23],所以在日常工作生活中,人們需要有充分的休息和調(diào)節(jié)、不能過(guò)勞,使機(jī)體保持“氣血沖和”的“無(wú)虛”狀態(tài),并通過(guò)體育鍛煉和“移情易性”來(lái)保持情志調(diào)暢,“精神內(nèi)守,病安從來(lái)”[3]3。

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A

10.3969/j.issn.1674-1749.2016.11.039

2016-03-17)

(本文編輯:韓虹娟)

100053 北京,中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院心身醫(yī)學(xué)科

張成(1980-),博士,主治醫(yī)師。研究方向:中醫(yī)心身醫(yī)學(xué)。E-mail:zchgrace@163.com