陸強彬，張慧萍，楊江勝，朱祖福

(東南大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬江陰醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，江蘇 江陰 214400)

低頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療卒中后抑郁的對照研究

陸強彬，張慧萍，楊江勝，朱祖福

(東南大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬江陰醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，江蘇 江陰 214400)

目的 探討低頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(rTMS)治療卒中后抑郁(PSD)的安全性及有效性。方法選取2014年7月至2015年6月東南大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬江陰醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的PSD患者80例，采用數(shù)字表法隨機分為觀察組(rTMS組)40例和對照組40例。兩組患者均予腦梗死常規(guī)治療和度洛西汀抗抑郁治療，觀察組加用低頻rTMS治療。比較兩組患者治療的痊愈率及有效率，以及治療前后漢密爾頓抑郁量表(HAMD-24)、抑郁自評量表(SDS)以及蒙哥馬利抑郁量表(MARDS)的分值變化。結(jié)果觀察組完成臨床治療36例，對照組為37例；所有患者行rTMS治療過程中均未出現(xiàn)不良反應(yīng)；觀察組患者治療后的痊愈率和有效率分別為63.9%(23/36)，97.2%(35/36)，均高于對照組的37.8%(14/37)、75.7%(28/37)，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05或P＜0.01)；觀察組患者治療后的HAMD、SDS及MARDS評分均較治療前顯著降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.01)；對照組患者治療后的HAMD及MARDS評分均較治療前顯著降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.01或0.05)，但治療前后SDS評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)；兩組患者治療前的HAMD、SDS及MARDS評分比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，而治療后觀察組的上述各項評分均顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.01)。結(jié)論低頻rTMS治療PSD安全有效。

重復(fù)經(jīng)顱磁刺激；卒中；卒中后抑郁；療效

卒中后抑郁(Post-stroke depression，PSD)是腦卒中的常見并發(fā)癥之一，是影響腦卒中患者功能恢復(fù)的危險因素。其對卒中后患者的康復(fù)、生活質(zhì)量、認知功能甚至死亡率產(chǎn)生負面影響。本研究旨在探討低頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(Repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)治療PSD患者的安全及有效性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年7月至2015年6月本院神經(jīng)內(nèi)科收治的患者共80例。PSD診斷符合國際疾病分類標準(ICD-10)器質(zhì)性抑郁障礙診斷標準，并且HAMD評分≥20分。入組患者均神志清楚，并排除有出血傾向、語言或智能障礙、嚴重心肺疾病或肝腎功能不全。80例患者按1:1的比例采用數(shù)字表法隨機分為觀察組與對照組各40例。觀察組患者中男性23例，女性17例；年齡51～82歲，平均(65.3±8.8)歲。對照組患者中男性21例，女性19例；年齡48～83歲，平均(63.8±8.4)歲。兩組患者的性別、年齡比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。所有患者均簽署了知情同意書，并通過了本醫(yī)院醫(yī)學(xué)研究倫理委員會的批準。

1.2 治療方法 兩組均予腦梗死常規(guī)治療，同時予度洛西汀(60 mg/d)抗抑郁治療。觀察組加用低頻rTMS治療，具體操作方法如下：由受過專業(yè)訓(xùn)練的治療師操作，囑患者取坐位，全身放松，室內(nèi)溫度保持20℃～25℃，采用丹麥丹迪公司生產(chǎn)的Maglite-r30刺激器以及Keypoint肌電圖/誘發(fā)電位儀作為接收設(shè)備，刺激線圈為一個靜態(tài)液冷8字型線圈，將刺激器置于左側(cè)顳頂葉，線圈軸朝向鼻梁，刺激強度為靜息態(tài)運動誘發(fā)電位閾值的110%，頻率為3.0 Hz，每周5次，每次5 min，總療程為4周。

1.3 療效評定方法 于治療前及治療第4周末，由經(jīng)過培訓(xùn)的專業(yè)醫(yī)師采用漢密爾頓抑郁量表(HAMD-24)、抑郁自評量表(SDS)以及蒙哥馬利抑郁量表(MARDS)進行評定。治療第4周末以HAMD總分減少率判定臨床療效[1]，HAMD評分減少≥75%為痊愈，50%～74%為顯著進步，25～49%為進步，＜25%為無效。痊愈、顯著進步和進步為治療有效，計算治療有效率。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS17.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料以均數(shù)±標準差(±s)表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的臨床療效比較 觀察組36例完成臨床治療，脫落4例，脫落原因分別為：(1)基礎(chǔ)疾病加重2例，(2)失訪2例；對照組37例完成臨床治療，脫落3例，原因分別為：(1)基礎(chǔ)疾病加重1例，(2)不能耐受口服藥物不良反應(yīng)1例，(3)失訪1例。兩組脫落率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.17，P＞0.05)。觀察組痊愈23例，顯著進步8例，進步4例，無效1例，痊愈率為63.9%，有效率為97.2%；對照組痊愈14例，顯著進步8例，進步6例，無效9例，痊愈率為37.8%，有效率為75.7%。觀察組痊愈率及有效率均顯著高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.95，P＜0.05；χ2=7.17，P＜0.01)。

2.2 兩組患者的各項評分比較 由表1可見，觀察組患者治療后HAMD、SDS及MARDS評分均較治療前顯著降低，差異均有顯著統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.01)；對照組患者治療后HAMD及MARDS評分均較治療前顯著降低，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.01或0.05)，但治療前后SDS評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。兩組患者治療前的HAMD、SDS及MARDS評分比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，而治療后觀察組的上述各項評分均顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.01)。

表1 觀察組及對照組患者治療前與治療后各項評分比較(±s)

表1 觀察組及對照組患者治療前與治療后各項評分比較(±s)

組別t值P值t值P值HAMD治療前29.16±7.27 28.93±7.12 0.137 0.446 t值P值觀察組(n=36)對照值(n=37) t值P值治療后16.42±7.01 24.47±6.83 4.970 0.000 7.569 2.75 0.00 0.004 SDS治療前69.23±13.54 68.02±14.36 0.370 0.356治療后47.48±9.28 62.91±12.19 6.073 0.000 7.95 1.65 0 0.052 MARDS治療前28.17±7.15 28.63±7.58 0.267 0.395治療后18.10±6.84 24.77±6.94 4.134 0.000 6.106 2.285 0.00 0.013

2.3 不良反應(yīng) 所有患者行rTMS治療過程中均未出現(xiàn)不良反應(yīng)，整個研究過程進展順利，治療前后患者生命體征無明顯變化。

3 討論

PSD是腦卒中的常見并發(fā)癥，嚴重影響卒中后患者的生活質(zhì)量。一項meta研究表明，我國PSD的患病率可達32.8%[2]。目前PSD的治療首選藥物治療，主要為選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(Selective serotonin reuptake itnhibitor，SSRI)。但PSD對抗抑郁藥物的治療反應(yīng)性較差[3]，且由于此類患者多年齡較大，同時合并腦卒中等軀體疾病，對藥物的耐受性亦較差。因而探尋更安全有效的治療方案顯得尤為重要。

rTMS是一種非侵襲性的可用于治療多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病的新方法，其采用的磁信號可以無衰減地透過顱骨并刺激腦神經(jīng)。研究表明，rTMS利用脈沖磁場作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，通過感應(yīng)電流調(diào)節(jié)神經(jīng)細胞動作電位，引起皮質(zhì)局部或遠處的神經(jīng)元興奮性改變，激發(fā)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)重構(gòu)，從而刺激神經(jīng)干細胞與神經(jīng)祖細胞的增殖與分化[4]。系統(tǒng)性回顧研究表明，rTMS能顯著改善患者的抑郁癥狀，且對難治性抑郁(Treatment-resistant depression)治療效果同樣明顯[5-6]。

經(jīng)顱磁刺激治療的安全性一直是人們關(guān)注的焦點之一，一般認為其與刺激的電流強度、持續(xù)時間以及電極的面積有關(guān)。動物研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)刺激電流密度≥142.9 A/m2時會造成大鼠的腦組織損傷[7]。不同頻率刺激的安全及有效性差異仍存爭議，可能與既往圓形線圈的應(yīng)用有關(guān)，圓形線圈聚焦較差，作用彌散，因而較易出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)。而近年來應(yīng)用的8字形線圈則聚焦效果較好，不良反應(yīng)較少。目前相關(guān)研究表明，rTMS頻率在20 Hz以內(nèi)，患者對不同頻率的耐受性差異無統(tǒng)計學(xué)意義，且高頻刺激的療效更好[8]。

本研究采用頻率3 Hz，刺激強度為靜息態(tài)閾值的110%進行治療，治療過程無明顯不良反應(yīng)。研究結(jié)果表明，低頻rTMS能顯著改善患者抑郁癥狀，其痊愈率及有效率均較單用抗抑郁藥物明顯增高。治療后觀察組HAMD、SDS及MARDS評分均顯著優(yōu)于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。研究肯定了低頻rTMS在PSD治療中的意義，為PSD的治療提供了新的方法。

rTMS作用的神經(jīng)生物學(xué)機制目前仍不明確?，F(xiàn)有的研究表明其神經(jīng)保護作用的機制可能包括[9]：(1)減輕腦細胞的氧化損傷；(2)調(diào)節(jié)多巴胺、5-羥色胺水平；(3)調(diào)節(jié)腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子水平；(4)減輕神經(jīng)炎性反應(yīng)；(5)刺激海馬細胞的增殖。功能影像學(xué)研究表明，背外側(cè)前額葉皮層與邊緣系統(tǒng)高度相關(guān)，對情緒的調(diào)節(jié)發(fā)揮重要作用。推測rTMS可通過刺激這些局部神經(jīng)元的活性，發(fā)揮抗抑郁作用。

綜上所述，PSD單用藥物治療效果較差，低頻rTMS聯(lián)合抗抑郁藥物能更顯著改善患者的抑郁癥狀，且無明顯不良反應(yīng)。

[1]樊學(xué)文,陳曉明,曹文濤,等.喹硫平聯(lián)合丙戊酸鎂緩釋片治療雙相抑郁發(fā)作的臨床觀察[J].海南醫(yī)學(xué),2014,25(4):496-498.

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Study of low frequency repetitive transcranial magnetic stimulation in the treatment of post-stroke depression.

LU Qiang-bin,ZHANG Hui-ping,YANG Jiang-sheng,ZHU Zu-fu.Department of Neurology,Jiangyin Hospital Affiliated to Medical College of Southeast University,Jiangyin 214400,Jiangsu,CHINA

ObjectiveTo investigate the effect and safety of low frequency repetitive transcranial magnetic stimulation(rTMS)in the treatment of post-stroke depression(PSD).MethodsEighty patients with PSD in Department of Neurology in Jiangyin Hospital Affiliated to Medical College of Southeast University were selected from July 2014 to June 2015.The patients were divided into the control group(n=40)and the observation group(rTMS group,n= 40)according to the random number table.Both the two groups were treated with conventional therapy and antidepressant drugs.The patients of observation group were additionally treated by rTMS.The cure rate and effective rate of two groups were compared,and the scores of Hamilton Depression Scale(HAMD-24),Self-rating Depression Scale(SDS) and Montgomerie Depression Scale(MARDS)were compared before and after treatment.ResultsClinical trial was completed in 36 patients in the observation group and 37 patients in the control group.All patients had no adverse reactions in the course of rTMS treatment.After treatment,the cure rate and effective rate of observation group were significantly higher than those of control group[63.9%(23/36)vs 37.8%(14/37),97.2%(35/36)vs 75.7%(28/37),P＜0.05 or P＜0.01].After treatment,the scores of HAMD,SDS,MARDS in observation group were significantly decreased,and the differences were statistically significant(P＜0.01).After treatment,the scores of HAMD,MARDS in control group were significantly lower than before treatment,and the difference was statistically significant(P＜0.01 or 0.05),but there was no significant difference in the SDS score before and after treatment(P＞0.05).There was no significant difference in HAMD,SDS and MARDS scores between the two groups before treatment.However,the scores of the observation group after treatment were significantly lower than those of the control group,and the differences were statistically significant(P＜0.01).ConclusionLow frequency rTMS combined with antidepressant drugs can significantly improve the depressive symptoms,and there was no obvious adverse reactions.

Repetitive transcranial magnetic stimulation;Stroke;Post-stroke depression(PSD);Curative effect

R743.3

A

1003—6350（2016）12—1963—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2016.12.022

2015-12-17)

陸強彬。E-mail：lqbemail@126.com