張人俊，馬萍，嵇辛勤，文明*

(1．貴州省動(dòng)物疫病預(yù)防控制中心，貴州 貴陽(yáng) 550001;2．貴州大學(xué)動(dòng)物科學(xué)學(xué)院，貴州 貴陽(yáng) 550025;3．貴州省動(dòng)物疫病研究室，貴州 貴陽(yáng) 550025)

重金屬鎘的毒性研究進(jìn)展

張人俊1，馬萍1，嵇辛勤2，3，文明2，3*

(1．貴州省動(dòng)物疫病預(yù)防控制中心，貴州 貴陽(yáng) 550001;2．貴州大學(xué)動(dòng)物科學(xué)學(xué)院，貴州 貴陽(yáng) 550025;3．貴州省動(dòng)物疫病研究室，貴州 貴陽(yáng) 550025)

鎘廣泛存在于生產(chǎn)和生活環(huán)境中，是一種累積性極強(qiáng)的工業(yè)和環(huán)境重金屬污染物。鎘可以通過(guò)消化道、呼吸道、皮膚等途經(jīng)進(jìn)入動(dòng)物體內(nèi)，少量鎘持續(xù)進(jìn)入體內(nèi)便可能引發(fā)嚴(yán)重的中毒癥狀，對(duì)動(dòng)物多種器官、組織和細(xì)胞產(chǎn)生毒性，同時(shí)影響機(jī)體的免疫器官和免疫功能。文章通過(guò)鎘的理化性質(zhì)，環(huán)境污染來(lái)源，對(duì)動(dòng)物機(jī)體各組織、器官的損傷及對(duì)免疫功能的影響等方面對(duì)鎘在毒性機(jī)理中所起的作用進(jìn)行綜述。

鎘;毒性;損傷;免疫

隨著現(xiàn)代工業(yè)化與城市化進(jìn)程的不斷加快，礦產(chǎn)資源的大量開(kāi)采，重金屬污染呈現(xiàn)擴(kuò)大蔓延趨勢(shì)。目前，常見(jiàn)的重金屬污染有汞、鉛、鋅、鎘、砷、鉈、銻污染等。據(jù)國(guó)土資源部稱，目前我國(guó)已有20%以上耕地面積受到重金屬污染，其中10%屬于重度污染，鎘污染的問(wèn)題也日益嚴(yán)重。20世紀(jì)60年代由于鎘污染爆發(fā)于日本富士縣的“骨病痛”，引起世界的廣泛關(guān)注。鎘的半衰期可長(zhǎng)達(dá)3000年，在人體的半衰期達(dá)6．2～18年，容易在機(jī)體內(nèi)蓄積并產(chǎn)生毒性物質(zhì)。糧農(nóng)組織和世界衛(wèi)生組織(FAO/WHO)在1972年把鎘列為第3位優(yōu)先研究的食品污染物，聯(lián)合國(guó)環(huán)境規(guī)劃局將其定為重點(diǎn)污染物。目前關(guān)于鎘的研究主要在以下幾個(gè)方面。

1 鎘的環(huán)境污染來(lái)源及污染狀況

鎘首先是由德國(guó)哥廷根大學(xué)化學(xué)和醫(yī)藥學(xué)教授斯特羅邁爾發(fā)現(xiàn)，其大規(guī)模使用始于20世紀(jì)40年代［1］。由于鎘具有比較特殊的理化性質(zhì)，所以鎘在工農(nóng)業(yè)生產(chǎn)和人們?nèi)粘Ｉ钪械膽?yīng)用十分廣泛。鎘的主要污染源為有色金屬礦產(chǎn)開(kāi)發(fā)和冶煉過(guò)程中排出的“三廢”［2］、煤和石油燃燒排出的煙氣、含鎘肥料的施用(如磷肥中含鎘量有的高達(dá)1．7 mg/g)及含鎘化工原料的廣泛應(yīng)用［3］。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全國(guó)每年由工業(yè)廢棄物排放到環(huán)境中的鎘總量超過(guò)680 t，鎘污染區(qū)覆蓋畜禽約10億頭(只)、人口近1億［4］。大氣中的鎘主要來(lái)自工業(yè)生產(chǎn)，如有色金屬的冶煉，礦石的煅燒，含鎘廢棄物、礦渣的處理(包括廢鋼鐵的熔煉、垃圾塑料制品的焚化、金屬銅的再回收等)，空氣中鎘的平均濃度為0．001 μg/m3，空氣中鎘的平均沉積率為0．06～44．9 μg/m3，冶金廠附近甚至可高達(dá)135．6 g/hm2［5］。水體中的鎘污染主要是由工業(yè)廢水排放引起，如鋅、鉛、銅礦的選礦和電鍍，堿性電池等工藝的廢水排入地面水或滲入地下水，電鍍工業(yè)、軍工生產(chǎn)排放的廢水(含鎘量約0．065 mg/kg)和硫酸礦石制取硫酸，磷礦石制取磷肥等工藝排出的廢水(含鎘量高達(dá)0．089 mg/L)等對(duì)水體污染尤為嚴(yán)重［6］。土壤中的鎘，一是工業(yè)廢氣中的鎘擴(kuò)散沉降累積于土壤之中，二是用含鎘工業(yè)廢水灌溉農(nóng)田，使土壤受到嚴(yán)重污染。此外，人類工農(nóng)業(yè)生產(chǎn)、運(yùn)輸和居民生活中向環(huán)境排放的含鎘污染物［7］。中國(guó)約有1．3萬(wàn)m2耕地受到鎘污染，涉及11個(gè)省、市的25個(gè)地區(qū)［8］。鎘污染已成為危害生態(tài)環(huán)境和人畜健康最嚴(yán)重的一種公害。

2 鎘對(duì)機(jī)體的毒性

鎘是一種毒性極強(qiáng)的累積性的工業(yè)和環(huán)境重金屬污染物。鎘可以通過(guò)消化道、呼吸道、皮膚等進(jìn)入動(dòng)物體內(nèi)，對(duì)機(jī)體多器官、系統(tǒng)產(chǎn)生毒性［9］。

2．1 鎘對(duì)腎臟的影響腎臟是鎘重要的蓄積器官，也是鎘重要的靶器官之一。腎毒性是鎘對(duì)人體的主要危害［10］。申云帥［11］研究發(fā)現(xiàn)，鎘染毒組腎小球基質(zhì)膜嵌入成雙軌狀，腎小球結(jié)構(gòu)發(fā)生改變。Nanayakkara等［12］研究發(fā)現(xiàn)，鎘中毒使機(jī)體腎小管毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞腫脹、增厚、血管系膜增生，血管基膜增厚，嚴(yán)重危害腎小管功能。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，低濃度鎘染毒損傷大鼠腎細(xì)胞DNA，引發(fā)細(xì)胞早期凋亡發(fā)生，且鎘濃度與大鼠腎細(xì)胞的損傷程度存在著劑量－效應(yīng)關(guān)系［13］。此外，鎘還能直接誘導(dǎo)大鼠腎細(xì)胞線粒體膜通透性轉(zhuǎn)移孔的開(kāi)放，使細(xì)胞色素C由線粒體釋放到細(xì)胞質(zhì)中，同細(xì)胞凋亡蛋白激活因子1(Apaf－1)及半胱天冬酶(caspase－9)相互作用，激活caspase蛋白酶，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡［14］。

2．2 鎘對(duì)睪丸的影響存在體內(nèi)的鎘通過(guò)血液循環(huán)進(jìn)入睪丸，損害睪丸實(shí)質(zhì)細(xì)胞，繼發(fā)生精上皮蛻變，引起睪丸形態(tài)學(xué)損傷［15］，并抑制睪丸組織中的堿性磷酸酶、乳酸脫氫酶、碳酸酐酶和α－酮戊二酸脫氫酶的活性，抑制精子特異性標(biāo)志酶——乳酸脫氫酶活性［16］，造成精子數(shù)目降低，精子畸形［17］，甚至損傷小鼠睪丸生殖細(xì)胞DNA［15］，引起DNA單鏈斷裂。Oliveira等［18］研究表明，連續(xù)35 d皮下注射劑量為1、2、3 mg/kg的低、中、高3組小鼠，中劑量組和高劑量組小鼠睪丸重量減少，睪丸組織結(jié)構(gòu)遭到破壞甚至壞死;低劑量組的實(shí)驗(yàn)鼠睪丸組織中出現(xiàn)了微衛(wèi)星不穩(wěn)定性，表明鎘可能誘導(dǎo)遺傳毒性。張明等［19］研究指出10 μmol/L以上的氯化鎘對(duì)支持細(xì)胞有抑制作用，并能使支持細(xì)胞氧化酶活性降低，造成支持細(xì)胞DNA損傷。

2．3 鎘對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響Fahim等［20］研究表明，慢性鎘暴露能提高血腦屏障的通透性，影響神經(jīng)系統(tǒng)的正常發(fā)育。鎘不僅能抑制大鼠大腦皮質(zhì)神經(jīng)細(xì)胞的生長(zhǎng)，調(diào)節(jié)凋亡相關(guān)基因Bcl－2、Bax和Caspase－3 mRNA的轉(zhuǎn)錄［21］，還能引起大腦的形態(tài)學(xué)改變，減退記憶力，影響神經(jīng)發(fā)育，引起機(jī)體神經(jīng)和行為障礙，造成突觸和神經(jīng)遞質(zhì)損傷［16，22，23］。暴露于鎘環(huán)境中的神經(jīng)節(jié)細(xì)胞引起GADD153基因過(guò)量表達(dá)，且呈現(xiàn)時(shí)間－劑量效應(yīng)，過(guò)多的GADD153基因通過(guò)上調(diào)BAK增加細(xì)胞內(nèi)ROS，引起氧化損傷，造成神經(jīng)節(jié)細(xì)胞死亡［24］。

2．4 鎘對(duì)心血管系統(tǒng)的影響血管內(nèi)皮細(xì)胞是介于血流和血管壁組織之間的1層單核細(xì)胞，可通過(guò)自分泌、內(nèi)分泌、旁分泌3種途徑分泌一系列血管活性物質(zhì)發(fā)揮調(diào)節(jié)血管緊張性、抗血栓形成、抑制平滑肌細(xì)胞增殖及血管壁炎癥反應(yīng)等功能。然而血管內(nèi)皮受到損傷，將導(dǎo)致一系列心血管事件的發(fā)生［25］。鎘易造成心血管系統(tǒng)功能紊亂［26］，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子表達(dá)降低，血小板內(nèi)皮細(xì)胞粘附分子－1表達(dá)增加，引起動(dòng)脈粥樣硬化，造成心肌梗死［27］。姚志勇等［28］研究發(fā)現(xiàn)，急性染鎘后心肌細(xì)胞發(fā)生明顯的組織病理學(xué)改變，閏盤超微結(jié)構(gòu)破壞，連接蛋白43表達(dá)量減少，且有隨著染鎘時(shí)間延長(zhǎng)而影響加重的趨勢(shì)。趙偉等［29］用氯化鎘腹腔注射小鼠染毒，采用單細(xì)胞凝膠電泳技術(shù)，通過(guò)彗星細(xì)胞數(shù)和彗尾長(zhǎng)度，測(cè)定鎘對(duì)心肌細(xì)胞和肝細(xì)胞DNA損傷情況，發(fā)現(xiàn)染鎘組與對(duì)照組相比，彗尾長(zhǎng)度與受損細(xì)胞數(shù)目均有顯著差別，且隨著染毒天數(shù)的增加，心肌細(xì)胞彗星細(xì)胞數(shù)目增多、彗尾細(xì)胞百分率升高、彗尾長(zhǎng)度增加，說(shuō)明鎘可以造成心肌細(xì)胞DNA損傷。

2．5 鎘對(duì)呼吸系統(tǒng)的影響Forti等［30］用Calu－3細(xì)胞作為支氣管上皮細(xì)胞的體外模型，研究氯化鎘對(duì)上皮細(xì)胞的毒性，發(fā)現(xiàn)氯化鎘破壞支氣管上皮細(xì)胞屏障功能，誘導(dǎo)MTlX、HMOX－1和HSP70基因改變，降低細(xì)胞活性。周桂鳳等［31］通過(guò)對(duì)大鼠亞急性腹腔注射氯化鎘，觀察其肺組織病理形態(tài)學(xué)改變，發(fā)現(xiàn)肺泡型上皮細(xì)胞、毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞受損，肺泡間隔增厚，間質(zhì)纖維增生。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，吸入鎘煙塵或鎘化含物粉塵嚴(yán)重者出現(xiàn)肺泡膨脹、肺泡壁肥厚并發(fā)現(xiàn)其支氣管黏膜上皮細(xì)胞變性、壞死、脫落，肺毛細(xì)血管擴(kuò)張、充血，肺間質(zhì)高度水腫，肺泡內(nèi)充滿大量的蛋白漿液，最終導(dǎo)致死亡［32］。此外，鎘能激活細(xì)胞外調(diào)節(jié)激酶(ERK)和蛋白激酶(AKT)，提高促血管生成分子(HIF－1)人肺上皮BEAS－2B細(xì)胞中的表達(dá)，引起腫瘤發(fā)生［33］。

2．6 鎘對(duì)消化系統(tǒng)的影響作用于肝臟中的鎘通過(guò)降低細(xì)胞內(nèi)抗氧化劑水平和介導(dǎo)線粒體功能損傷來(lái)增加活性氧的產(chǎn)生引起肝自由基與脂質(zhì)代謝障礙［34］，造成肝線粒體MDA含量升高，GSH含量降低，CytC含量降低，Mn－SOD活力和復(fù)合體(Ⅰ+Ⅲ)活性降低［35］，影響谷胱甘肽在細(xì)胞內(nèi)的合成，改變其在細(xì)胞內(nèi)的代謝［36］，引發(fā)肝線粒體氧化損傷［37］，造成肝細(xì)胞氣球樣變性和嗜酸性變性［38］。蓄積在胰臟組織中的鎘能改變組織中必需元素鋅水平，影響基因和蛋白的表達(dá)，進(jìn)一步引起胰臟內(nèi)、外分泌功能的改變［39］。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，重金屬鎘使鯽魚胃腸道內(nèi)分泌細(xì)胞呈現(xiàn)先增加后減少的趨勢(shì)，其中對(duì)前腸和中腸的影響非常明顯［40］。

2．7 鎘對(duì)運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)的影響骨骼是鎘毒性靶器官之一。秦波音等［41］研究發(fā)現(xiàn)，鎘染毒組大鼠骨密度、骨體積分?jǐn)?shù)及骨小梁數(shù)量較對(duì)照組明顯減少，而大鼠脛骨骨小梁分離度及骨結(jié)構(gòu)模型指數(shù)都較對(duì)照組有明顯增高，且隨著染毒劑量的增加而升高。二維及三維圖像顯示，鎘作用后大鼠脛骨骨髓腔增寬，骨量、骨小梁數(shù)量及骨小梁連接明顯減少，板狀骨數(shù)量減少，桿狀骨數(shù)量增加，表明鎘染毒對(duì)大鼠脛骨骨量及骨微觀結(jié)構(gòu)有明顯損害。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)［42］，鎘染毒組大鼠股骨和腰椎生物力學(xué)性能較對(duì)照組有不同程度的降低，其中高劑量染毒組大鼠股骨生物力學(xué)性能的下降和對(duì)照組相比差異顯著。此外，沉積在骨中的鎘降低峰值骨量，加速骨量丟失［43］，影響成骨細(xì)胞的形成，使骨骼脆性增加，降低骨中的礦物質(zhì)，使動(dòng)物骨礦物質(zhì)代謝發(fā)生變化，骨骼變形［44］。Arbon等［45］研究表明，鎘能通過(guò)ERK信號(hào)通路直接抑制成骨細(xì)胞。

2．8 鎘對(duì)發(fā)育的影響有研究發(fā)現(xiàn)，鎘對(duì)動(dòng)物有明顯的發(fā)育毒性［46］。對(duì)繁殖、早期胚胎和胎兒都具有有害影響，可以引起胚胎死亡和畸形［47］。張文昌等報(bào)道［48］，雄性大鼠皮下注射不同劑量氯化鎘，染毒6 d后進(jìn)行超排卵試驗(yàn)，20 d后連續(xù)觀察并記錄動(dòng)情周期，染毒結(jié)束時(shí)進(jìn)行促性腺激素刺激試驗(yàn)。結(jié)果表明，染毒組大鼠子宮、卵巢鎘含量均高于低劑量組和對(duì)照組，且子宮鎘與卵巢鎘、血清鎘，高劑量組大鼠發(fā)情間期和發(fā)情周期異常率較其它劑量組明顯增高;染鎘大鼠垂體對(duì)超量GnRH的反應(yīng)能力和代償功能明顯損害，而卵巢對(duì)于超量促性腺激素的反應(yīng)機(jī)能基本正常。鎘可通過(guò)胎盤屏障進(jìn)入胎兒體內(nèi)，孕期血鎘與新生兒臍血鎘呈正相關(guān)關(guān)系，臍帶血鎘水平約為母體血鎘水平的37．5%［49］，進(jìn)入胎盤的鎘改變胎盤內(nèi)各種代謝酶的功能，從而使胚胎死亡、畸形、宮內(nèi)生長(zhǎng)遲緩和胚胎功能不全等發(fā)生率上升［50］。Yang［51］等發(fā)現(xiàn)，鎘可通過(guò)抑制11β－羥甾類脫氫酶2(11β－HSD2)基因的轉(zhuǎn)錄，來(lái)減少11β－HSD2的表達(dá)和活性。11β－HSD2與胎兒的生長(zhǎng)受到限制有關(guān)［52］。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，鎘可明顯抑制胎盤中乳酸脫氫酶(LDH)、琥珀酸脫氫酶(SDH)及還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADH)還原酶活性，改變胎盤內(nèi)各種代謝酶的功能，從而影響胚胎的正常發(fā)育，導(dǎo)致胚胎死亡率明顯增高［50］。此外，鎘能顯著降低家畜的生產(chǎn)性能和動(dòng)物的生長(zhǎng)性能。研究表明，在雞的日糧中添加30 mg/kg鎘可以降低雞的采食量從而影響其體重增速，提高料重比和蛋殼厚度［53，54］;在給豬的日糧中增加鎘含量后，將影響豬的采食量和生長(zhǎng)率［55］。

3 鎘對(duì)免疫的影響機(jī)理

鎘是一種廣泛存在的工業(yè)污染物，可造成環(huán)境中水、空氣和土壤的嚴(yán)重污染，并易在動(dòng)物體內(nèi)蓄積。大量研究表明，鎘對(duì)動(dòng)物機(jī)體具有廣泛的損傷作用，尤其是免疫系統(tǒng)。鎘引起淋巴細(xì)胞內(nèi)Ca2+增加異常，同時(shí)影響了Ca2+活性，干擾淋巴細(xì)胞活化過(guò)程［56］，影響小鼠脾臟淋巴細(xì)胞中效應(yīng)T細(xì)胞、B細(xì)胞和巨噬細(xì)胞免疫［57～59］，導(dǎo)致小鼠的免疫球蛋白IgG、IgM和IgE含量下降，CD4+T淋巴細(xì)胞亞群減少，CD4+/CD8+T淋巴細(xì)胞的比值下降(P＜0．05)造成小鼠體液免疫和細(xì)胞免疫功能的損傷［60］，Hanson等［61］研究發(fā)現(xiàn)，將懷孕的SPF小鼠置于鎘濃度為10 mg/kg的環(huán)境中，子代小鼠脾臟中巨噬細(xì)胞數(shù)量顯著下降，IL－2、IL－4、IFN－γ表達(dá)量明顯減少，甚至損傷脾淋巴細(xì)胞DNA［62］。鎘能引起紅細(xì)胞損傷。Kondera等［63］研究發(fā)現(xiàn)，鎘干擾魚紅細(xì)胞運(yùn)輸功能，甚至引起紅細(xì)胞破裂，降低巨噬細(xì)胞活性，造成非特異免疫系統(tǒng)的變化。鎘還能通過(guò)誘發(fā)機(jī)體循環(huán)免疫復(fù)合物含量增多，使紅細(xì)胞C3b受體空位被占據(jù)，造成紅細(xì)胞IC花環(huán)率升高紅細(xì)胞C3bR花環(huán)率下降，影響紅細(xì)胞膜活性，致使膜上C3bR受損，黏附能力降低或消失，使紅細(xì)胞的免疫功能受到較為嚴(yán)重?fù)p傷［64］。同時(shí)，對(duì)體外培養(yǎng)人體T、B淋巴細(xì)胞的增殖、存活能力均能產(chǎn)生直接抑制作用，鎘可刺激SD大鼠脾淋巴細(xì)胞膜上β－腎上腺素能受體密度增加，上調(diào)淋巴細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷(cyclic adenosine monomphsopate，cAMP)，抑制淋巴細(xì)胞增殖功能，增加CD4+/CD8+T淋巴細(xì)胞亞群比值，降低CD8+T淋巴細(xì)胞絕對(duì)值。鎘抑制巨噬細(xì)胞吞噬功能［65］。曹友軍等［66］的研究結(jié)果表明，25 μmol/L鎘可引起自然殺傷細(xì)胞(NK)活性降低，且有明顯的劑量反應(yīng)關(guān)系，說(shuō)明鎘在體外對(duì)NK功能有抑制作用。鎘具有誘發(fā)人外周血淋巴細(xì)胞(PBL)姊妹染色單體交換(SCE)頻率增加的作用［67］。鎘通過(guò)Caspase(含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶)依賴和Caspase獨(dú)立途徑誘導(dǎo)胸腺細(xì)胞凋亡［68］。

4 展望

大量實(shí)驗(yàn)表明，鎘對(duì)生物體的毒效應(yīng)作用研究取得了一定的進(jìn)展，但有些毒性作用機(jī)理并不清楚，而鎘的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物有胎生與卵生，對(duì)于同一組織、器官、系統(tǒng)，鎘的毒性作用機(jī)理是否相同，這些都需要進(jìn)一步的研究。

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The Review of Recent Studies of the Toxicity of Heavy Metal Cadmium

Zhang Renjun1，Ma Ping1，Ji Xinqin2，3，Wen Ming2，3*
(1．Animal Disease Prevention and Control Center of Guizhou Province，Guiyang Guizhou 550001，China;2．College of Animal Science，Guizhou University，Guiyang Guizhou 550025，China;3．Animal Disease Research Laboratory of Guizhou Province，Guiyang Guizhou 550025，China)

Cadmium exists in the production and living environment widely，it is a strong cumulative industrial and environmental heavy metal pollution．Cadmium can get into the animal body by the digestive，respiratory，skin and other ways．A small amount of cadmium in the body can cause serious poisoning symptoms，having toxic effects on multiple organs，tissues and cells of animals，at the same time，it affect the body＇s immune organs and immune function．This paper summarize the role of cadmium in the toxic mechanism by physical and chemical properties，environmental pollution sources，damage to the tissues and organs of animals and the effects on the immune function．

Cadmium;Toxicity;Damage;Immune

S859．8

A

1007－1474(2016)04－0027－07

2016－05－11

張人俊(1986—)，女，碩士研究生，從事動(dòng)物疫病流行病學(xué)調(diào)查工作。

*通訊作者:文明(1969—)，男，博士，教授，研究方向:預(yù)防獸醫(yī)學(xué)。E－mail:as．mwen@gzu．edu．cn