魏世鴻 綜述，王小虎 審校

(甘肅省腫瘤醫(yī)院放療科，甘肅蘭州 730050)

·綜述·

血清EB病毒抗體檢測在鼻咽癌中的作用與地位*1

魏世鴻 綜述，王小虎 審校

(甘肅省腫瘤醫(yī)院放療科，甘肅蘭州 730050)

關(guān)鍵詞:鼻咽癌；EB病毒抗體；診斷；療效預(yù)后

鼻咽癌是我國常見的惡性腫瘤之一，尤其是在廣東省和香港南部地區(qū)等講粵語的人群中高發(fā)[1-2]。EB病毒(EBV)是一種傳染性單核細(xì)胞增多癥，與鼻咽癌、伯基特淋巴瘤以及多種淋巴瘤的發(fā)生密切相關(guān)[3]。被病毒感染的細(xì)胞具有EBV的基因組，并可產(chǎn)生各種抗原，感染EBV的鼻咽癌患者根據(jù)EBV核抗原，早期抗原，膜抗原，衣殼抗原均產(chǎn)生相應(yīng)的IgG和IgA抗體，故絕大多數(shù)鼻咽癌患者血清中有抗EBV抗體的存在[4]，其水平隨著病情的變化而發(fā)生變化，是鼻咽癌的診斷、治療后療效判定和預(yù)后的可靠指標(biāo)之一。

1血清EBV抗體水平在鼻咽癌診斷中的作用

1.1血清EBV抗體水平單獨(dú)檢測在鼻咽癌診斷中的作用血清EBV抗體水平檢測是潛在的腫瘤診斷方法，EBV衣殼抗原抗體是伴隨鼻咽癌發(fā)生發(fā)展的唯一生物標(biāo)記，其作為單一檢測在鼻咽癌中的作用是有限的，但其水平檢測可作為鼻咽癌早期篩選的工具是可行的[5-6]。在中山市進(jìn)行的一項(xiàng)鼻咽癌人口普查研究報道，血清中EBV衣殼抗原抗體IgA(EBV-VCA/IgA) 陽性的人群其發(fā)生為鼻咽癌的相對危險度(RR)比健康人群高5.8倍[7]。由EBV-VCA/IgA的檢測有較高的假陽性，為鼻咽癌的診斷帶來一定的困難。此外，EBV早期抗原抗體IgA (EBV-EA/IgA)是一個非常特殊的生物標(biāo)記物，它的測定通常是與EBV-VCA/IgA同時用于鼻咽癌的診斷，聯(lián)合檢測可以提高鼻咽癌診斷的陽性率[7]。

1.2血清EBV抗體聯(lián)合其他標(biāo)志物檢測在鼻咽癌診斷中的作用人體感染EBV后，可產(chǎn)生對應(yīng)的抗原，如EBV核抗原，早期抗原，膜抗原，衣殼抗原均可以產(chǎn)生相應(yīng)的IgG和IgA抗體，并存在于鼻咽癌患者的血清中，由于單一抗體檢測的價值有限，需要多個抗體進(jìn)行聯(lián)合檢測的提高檢測的敏感性。并且與其他標(biāo)記物聯(lián)合的抗體檢測較單一抗體檢測更能提高鼻咽癌診斷的準(zhǔn)確性。

1.2.1EBV-VCA/IgA、EBV-EA/IgG、EBV-EA/IgA聯(lián)合檢測為探討鼻咽癌患者中EBV-VCA/IgA聯(lián)合EBV早期抗原抗體IgG (EBV-EA/IgG)檢測在鼻咽癌診斷中的作用，李筱莉等[8]用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)對300例鼻咽癌患者同時檢測血清EBV-VCA/IgA、EBV-EA/IgG和EBV-EA/IgA 3種抗體，評價在鼻咽癌的血清學(xué)診斷和篩查中單項(xiàng)和聯(lián)合檢測EBV抗體對的價值，結(jié)果顯示聯(lián)合檢測EBV-VCA/IgA和EBV-EA/IgG靈敏度可高達(dá)97.2%，明顯高于單項(xiàng)EBV-VCA/IgA、EBV-EA/IgG或EBV-EA/IgA的檢測。EBV-VCA/IgA聯(lián)合EBV-EA/IgA檢測提高了鼻咽癌篩查的準(zhǔn)確率，陳云等[9]用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法檢測228例鼻咽癌患者的血清標(biāo)本，102例正常健康體檢者血清標(biāo)本中EBV特異性EBV-VCA/IgA和EBV-EA/IgA抗體水平，結(jié)果顯示聯(lián)合檢測EBV特異性EBV-VCA/IgA和EBV-EA/IgA診斷鼻咽癌，陽性預(yù)測值達(dá)到99%，具有較高的診斷意義。

1.2.2EBV-VCA/IgA、EBV-EA/IgA、EBV-特異性DNA酶及EB病毒DNA聯(lián)合檢測羅耀凌等[10]收集160例治療前的鼻咽癌患者和76例健康成人的血清和血漿，應(yīng)用免疫酶染色法檢測血清EBV-VCA/IgA、EBV-EA/IgA及檢測EBV-特異性DNA酶抗體，同時用實(shí)時熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)(QR-PCR)分析血漿EB病毒DNA來評估其在診斷鼻咽癌中的價值，結(jié)果顯示單項(xiàng)檢測時對鼻咽癌患者診斷的敏感性和特異性EBV-VCA/IgA為90.0%和89.5%，EBV-EA/IgA為75.0%和94.7%，EBV-特異性DNA酶為76.3%和90.8%，EB病毒DNA為68.8%和88.2%；聯(lián)合檢測的敏感性和特異性分別為98.8%和84.2%。因此可以看出聯(lián)合檢測可以明顯提高血清學(xué)檢測在鼻咽癌篩查和診斷中的價值。

1.2.3EBV-VCA/IgA與熱休克蛋白70聯(lián)合檢測Chen等[11]收集38例鼻咽活檢的鼻咽癌患者的新鮮組織標(biāo)本和血清學(xué)標(biāo)本，結(jié)果HSP70表達(dá)和含量與血清EBV-VCA/IgA滴度呈正相關(guān)。也有研究報道提示鼻咽癌細(xì)胞中EB病毒隨癌細(xì)胞增生加速而增多，可能是患者EBV-VCA/IgA滴度升高的原因[12]；也可能是EB病毒等因素刺激導(dǎo)致了熱休克蛋白70的表達(dá)；亦可能與熱休克蛋白70表達(dá)使EBV感染的腫瘤細(xì)胞得以大量增殖有關(guān)。熱休克蛋白70在鼻咽癌組織中表達(dá)與鼻咽癌發(fā)生危險度有關(guān)[13]。這些都為鼻咽癌的聯(lián)合診斷提供了可靠的理論依據(jù)。

1.2.4EBV-VCA/IgA、鐵蛋白、細(xì)胞角蛋白19片段聯(lián)合檢測黃玲莎等[14]采用免疫酶法及電化學(xué)發(fā)光免疫分析等技術(shù)，檢測184例鼻咽癌患者，其中52例鼻咽良性疾病患者、82例正常對照者血清中的EBV-VCA/IgA、鐵蛋白及細(xì)胞角蛋白19片段的表達(dá)水平。結(jié)果鼻咽癌組EBV-VCA/IgA、鐵蛋白、細(xì)胞角蛋白19片段敏感性分別為79.3%、46.7%、42.4%，3項(xiàng)聯(lián)合檢測敏感性為92.4%，與單項(xiàng)檢測比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。EBV-VCA/IgA、鐵蛋白、細(xì)胞角蛋白19片段聯(lián)合檢測對鼻咽癌的診斷具有較高的臨床價值。

1.3血清EB病毒抗體在鼻咽癌患者分期中的作用鼻咽癌分期是根據(jù)個體內(nèi)原發(fā)腫瘤以及播散程度來描述惡性腫瘤的嚴(yán)重程度和受累范圍，臨床上鼻咽癌的分期主要依據(jù)是MR、CT、PET-CT等影像學(xué)資料，蔡永林等[15]收集211例未經(jīng)治療的鼻咽癌患者的血清，用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測Rta/IgG、EBV核抗原抗體IgA，用免疫酶法檢測EBV-VCA/IgA及EBV-EA/IgA抗體，按“92分期法”進(jìn)行分期，分別計算各T、N、M分期及臨床分期的各抗體陽性率及抗體水平并進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。結(jié)果鼻咽癌各T、N、M分期及臨床分期組Rta/IgG抗體rA值差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；T1期的EBV核抗原抗體IgA 的Ra值明顯低于其他T分期，N0期明顯低于其他N分期，臨床Ⅰ期明顯低于其他臨床分期(P<0.05)；EBV-VCA/IgA、EBV-EA/IgA抗體滴度各N分期及臨床分期間比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。在早期鼻咽癌中EBV核抗原抗體IgA表達(dá)水平相對較低；而EBV-VCA/IgA、EBV-EA/IgA水平與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移程度呈相關(guān)性，對臨床分期有一定的參考價值。羅耀凌等[10]通過臨床試驗(yàn)觀察發(fā)現(xiàn)EBV特異性DNA酶抗體陽性率隨著臨床分期升高而增加，羅晚媛等[16]研究發(fā)現(xiàn)血漿EBV-DNA 拷貝數(shù)和鼻咽癌的分期有直接關(guān)系，證明了在不同分期的鼻咽癌患者中，EBV-DNA 的水平是有差異的。

1.4血清EB病毒抗體在鼻咽癌組織分型中的作用鼻咽癌以鱗狀細(xì)胞癌較多，其分化程度越高，EBV-VCA/IgA抗體滴度越低。有研究報道鼻咽癌多數(shù)為低分化鱗癌，產(chǎn)生EBV-VCA/IgA抗體滴度高，而高分化鱗癌患者EBV-VCA/IgA滴度較低。

1.5血清EB病毒抗體在鑒別診斷中的作用大量研究表明EBV感染與鼻咽癌的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，EBV相關(guān)抗體如VCA-IgA、EA-IgA和RTA-IgG等可作為鼻咽癌輔助診斷的血清學(xué)指標(biāo)[17-18]。多項(xiàng)研究結(jié)果顯示：VCA-IgA和EA-IgA聯(lián)合檢測，在鼻咽癌血清學(xué)診斷中雖然具有互補(bǔ)作用，但敏感度不高，檢測時多項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合有互補(bǔ)的作用，可用于高發(fā)地區(qū)鼻咽癌人群的篩查和早期診斷，建議其中一項(xiàng)陽性者應(yīng)該進(jìn)行相關(guān)檢查或定期復(fù)查，以便提高早期無癥狀鼻咽癌檢出率；如果任意兩項(xiàng)以上指標(biāo)為陽性時，應(yīng)當(dāng)高度懷疑鼻咽癌可能，實(shí)現(xiàn)早期無癥狀鼻咽癌的準(zhǔn)確診斷[19-20]。

2血清EB病毒抗體水平在鼻咽癌放療效果及預(yù)后的判斷

在臨床中，鼻咽癌放療效果及預(yù)后主要依靠磁共振(MR)、計算機(jī)斷層掃描(CT)及功能影像如PET-CT等。而上述檢查費(fèi)用昂貴且對人體有損害。血清EB病毒抗體作為腫瘤臨床標(biāo)記物在鼻咽癌的篩查、早期診斷、鑒別診斷上已得到充分的肯定和廣泛的應(yīng)用。但其水平與療效及預(yù)后的關(guān)系，在國內(nèi)外尚存在一定的分歧[21]。Neel等[22]報道， 治療前北美鼻咽癌患者的VCA/IgG、EA/IgA和EA/IgG 水平均不能反映預(yù)后；長期隨訪結(jié)果提示，治療后系列EB病毒血清學(xué)水平也不能準(zhǔn)確地預(yù)測鼻咽癌患者的治療效果[23]。而國內(nèi)凌偉等[24]報道，中國廣東省四會市鼻咽癌患者EBV-VCA/IgA抗體水平無論在單因素還是多因素分析均顯示與患者的總生存時間有相關(guān)，在治療前VCA/IgA效價越高，其生存時間越短。Liu等[25]研究發(fā)現(xiàn)，治療前VCA/IgA效價水平是影響鼻咽癌患者生存的預(yù)后因素，而VCA/IgG則與局部控制相關(guān)，劉孟忠等[26]則報道，治療前VCA/IgA 高水平組鼻咽癌患者的生存期明顯短于低水平組患者。蔡永林等[27]研究發(fā)現(xiàn)，治療前鼻咽癌患者高滴度的EB病毒VCA/IgA、EA/IgA抗體水平提示在治療結(jié)束后，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或其局部復(fù)發(fā)的風(fēng)險較高，認(rèn)為VCA/IgA、EA/IgA可為鼻咽癌患者預(yù)后判斷、個體化治療提供幫助。

3EBV-VCA/IgA與腫瘤相關(guān)物質(zhì)群的鼻咽癌治療前后檢測意義

腫瘤相關(guān)物質(zhì)群(TSGF)是一種新型的腫瘤標(biāo)記物，是數(shù)種國際公認(rèn)的與惡性腫瘤生長相關(guān)的糖類物質(zhì)和代謝物的統(tǒng)稱。當(dāng)腫瘤產(chǎn)生時，血液中TSGF水平升高，是腫瘤早期發(fā)現(xiàn)及放化療、轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)的重要線索。聶林等[28]研究發(fā)現(xiàn)，鼻咽癌患者放療后血清腫瘤相關(guān)物質(zhì)群水平和陽性率均明顯下降，患者放療前后血清EBV-VCA/IgA水平和陽性率降低，鼻咽癌患者血清TSGF水平與病變程度有關(guān)，臨床各分期TSGF水平也升高，其中Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期之間差別無顯著性，但Ⅳ期與Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期之間差異有顯著性，說明TSGF水平可以反應(yīng)病變程度，并且可以和血清EB病毒聯(lián)合反映病變的程度，為臨床診斷提供一定的參考。

4EB病毒血清檢測在鼻咽癌隨訪中的作用

放療為目前鼻咽癌最有效的治療方法， 隨訪中多借助CT、MRI、正電子發(fā)射斷層顯像(FDGPET)等。但鼻咽癌放療后局部復(fù)發(fā)和纖維化在平掃和常規(guī)增強(qiáng)的CT或MRI圖像上呈相近的密度,造成影像學(xué)鑒別困難。目前VCA-IgA和EA-IgA在腫瘤普查和輔助診斷中有較大意義，也有學(xué)者發(fā)現(xiàn)定量檢測血漿EBV-DNA水平對監(jiān)測鼻咽癌放療后有無復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移有意義,可作為鼻咽癌放療后監(jiān)測復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移的有效指標(biāo)[29]。謝瑩等[30]經(jīng)過Meta分析發(fā)現(xiàn)定量PCR檢測外周血中血漿和血清中的EBV-DNA是監(jiān)控NPC治療后腫瘤是否完全消退和是否發(fā)生復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移有效和可靠的方法?？煽紤]臨床上推廣應(yīng)用。

綜上所述，血清EBV抗體具有輔助診斷鼻咽癌的作用，其治療前后血清EBV抗滴度幅度的變化一定程度上可以提示鼻咽癌患者治療的情況。并且對于鼻咽癌患者的放療生物效果及預(yù)后做出輔助性的判斷，可以更好的對患者進(jìn)行綜合治療，并改善其預(yù)后。由于鼻咽癌患者晚期的治療療效和預(yù)后影響因素相對比較多，所以在其療效預(yù)測和預(yù)后判斷方面的研究相對較少，需要進(jìn)一步研究探討血清EBV抗體在晚期鼻咽癌中的應(yīng)用價值。

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*基金項(xiàng)目:甘肅省科技廳創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)資助項(xiàng)目(098TTCA009)；甘肅省科技廳科技發(fā)展資助項(xiàng)目(0912TCXA009)。

DOI:10.3969/j.issn.1673-4130.2016.10.032

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

文章編號：1673-4130(2016)10-1380-03

(收稿日期：2015-12-18)

作者簡介：劉林波，女，在讀碩士研究生，主要從事病原微生物的耐藥性研究?！魍ㄓ嵶髡撸珽-mail：szefjyk@126.com。 魏世鴻，男，副主任醫(yī)師，主要從事胸部腫瘤放化療方向的研究。△通訊作者，E-mail:xhwanggs@yahoo.com.cn。