侯麗雯　焦婷　謝明

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院口腔修復(fù)科，上海市口腔醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室　上海 200011

血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子與牙發(fā)生發(fā)育的關(guān)系

侯麗雯焦婷謝明

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院口腔修復(fù)科，上海市口腔醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室上海 200011

血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）不僅在促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞分裂與增殖、胚胎發(fā)生發(fā)育、創(chuàng)傷愈合中發(fā)揮著重要的作用，而且在骨的生成與改建過(guò)程中，成骨細(xì)胞來(lái)源的VEGF作用于破骨細(xì)胞分化使破骨細(xì)胞發(fā)生趨化，使局部破骨細(xì)胞數(shù)目增加并促進(jìn)局部骨吸收。上皮組織與外胚間葉組織的互相作用貫穿于牙胚發(fā)生發(fā)育到牙體組織形成的整個(gè)過(guò)程，內(nèi)外釉上皮細(xì)胞與牙乳頭細(xì)胞分泌的VEGF及其受體互相作用，促進(jìn)成釉細(xì)胞與成牙本質(zhì)細(xì)胞的分化成熟，影響釉質(zhì)與牙本質(zhì)的形成。許多與牙發(fā)生相關(guān)的基因表達(dá)于牙胚中央的釉結(jié)中，這些基因涉及的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路也參與牙的發(fā)生。VEGF基因表達(dá)受到無(wú)翅型小鼠乳房腫瘤病毒整合位點(diǎn)家族/β-連環(huán)蛋白信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的調(diào)控。目前，有關(guān)VEGF和VEGFR在牙胚發(fā)生發(fā)育中的認(rèn)識(shí)僅僅停留在表觀層面，對(duì)于功能及調(diào)控機(jī)制有待深入的研究。

血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子；牙發(fā)生；骨生成

［Abstract］Vascular endothelial growth factor（VEGF） is not only involved in promoting vascular endothelial cell division and proliferation but also plays an important role in development，wound healing and bone formation and remodeling. Osteoblasts derived from VEGF are differentiated from osteoclasts through chemotaxis，resulting in increased number of local osteoclasts and enhanced local bone absorption. The interaction between epithelial and ecto mesenchymal tissues through the development of tooth germ occurs during dentin formation. The inner and outer enamel epithelia and dental papilla cells secrete VEGF and interact with its receptor，thereby promoting ameloblasts into odontoblast differentiation and maturation and influencing the formation of dentin and enamel. Genes involved in tooth occurrence are expressed in the enamel knot at the center of the tooth germ. Moreover，the signal transduction pathways associated with these genes are involved in tooth occurrence. VEGF gene expression is regulated by wingless-type mice mammary tumor virus integration site family/β-chain protein signal transduction pathway. Currently，the roles of VEGF and VEGFR in the development of tooth germ are only elucidated at the superficial level，and their functions and regulatory mechanism must be further investigated.

［Key words］vascular endothelial growth factor；odontogenesis；osteogenesis

血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）起初是從牛垂體濾泡星狀細(xì)胞的體外培養(yǎng)液中純化提取的一種特異性作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞的糖蛋白，可促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的有絲分裂和遷移，從而促進(jìn)血管形成［1］。VEGF是由二硫鍵連接而成的同源二聚體糖蛋白，是一種多功能的細(xì)胞因子，等電點(diǎn)為8.5，對(duì)熱和酸穩(wěn)定，對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞具有特異性的肝素結(jié)合能力。VEGF屬于血小板衍生生長(zhǎng)因子家族成員之一，可由內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞以及一些間質(zhì)細(xì)胞分泌。現(xiàn)有VEGF家族成員包括VEGFA～E以及胎盤生長(zhǎng)因子6個(gè)亞型。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）家族有VEGFR1～3，分別由fms樣酪氨酸激酶受體（fms-like tyrosine receptor，F(xiàn)LT）1、胎肝激酶（etal liver kinase，F(xiàn)LK）1-激酶結(jié)構(gòu)域插入?yún)^(qū)（kinase domain region，KDR）和FLT4基因編碼［2］。每個(gè)VEGF亞型特異性地與VEGFR的特定組合結(jié)合。VEGFA在組織和細(xì)胞中質(zhì)量最豐富，故多數(shù)文獻(xiàn)中的VEGF即指VEGFA。

1　VEGF

VEGF在促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞分裂與增殖、胚胎發(fā)生發(fā)育、創(chuàng)傷愈合中發(fā)揮著重要的作用，其在骨的生成與改建中的研究取得了一定的成果。

Liu等［3］僅在小鼠的成骨細(xì)胞譜系細(xì)胞中敲除Vegf基因，小鼠表現(xiàn)出骨量減少與骨髓脂肪增加的現(xiàn)象，這不禁使人產(chǎn)生VEGF或VEGF信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路能否用于靶向治療骨質(zhì)疏松癥的疑問(wèn)。進(jìn)一步的研究顯示，VEGF通過(guò)作用于破骨細(xì)胞上的VEGFR，由胞內(nèi)分泌和旁分泌作用調(diào)節(jié)骨的動(dòng)態(tài)平衡。VEGF刺激成骨細(xì)胞分化并通過(guò)胞內(nèi)分泌功能抑制脂肪細(xì)胞分化。成骨細(xì)胞來(lái)源的VEGF發(fā)揮旁分泌作用于破骨細(xì)胞使破骨細(xì)胞發(fā)生趨化，可以使局部破骨細(xì)胞數(shù)目增加，從而促進(jìn)局部骨吸收［4］。圍絕經(jīng)期后婦女產(chǎn)生的VEGF的多少被報(bào)道可能與腰椎骨礦物質(zhì)密度的高低相關(guān)，但是沒(méi)有確切的證據(jù)表明外周循環(huán)中的VEGF的質(zhì)量濃度與骨礦物質(zhì)密度有明顯的關(guān)聯(lián)。對(duì)于這一現(xiàn)象Costa等［5］以為，可能與VEGF僅通過(guò)胞內(nèi)分泌的機(jī)制刺激成骨細(xì)胞分化及抑制脂肪細(xì)胞分化有關(guān)，并非通過(guò)旁分泌途徑。

VEGF除了作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞和成骨生成及改建的相關(guān)細(xì)胞外，還在其他類型的細(xì)胞中發(fā)揮作用。譬如VEGFA可以刺激單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的移動(dòng)趨化［6］，VEGFC參與大鼠前腦的視網(wǎng)膜神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)生及功能運(yùn)作［7］，VEGFC和VEGFD也共同參與支氣管周圍的淋巴系統(tǒng)的發(fā)生發(fā)育［8］。VEGFR主要在內(nèi)皮細(xì)胞中表達(dá)，除VEGFR3分布于淋巴內(nèi)皮細(xì)胞外，VEGFR1和VEGFR2主要在血管內(nèi)皮細(xì)胞中表達(dá)。VEGFR1可以在腎小球系膜細(xì)胞、單核細(xì)胞和滋養(yǎng)層細(xì)胞中表達(dá)，VEGFR2可以在造血干細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和視網(wǎng)膜前體細(xì)胞中表達(dá)［9］。

2　VEGF在牙發(fā)生發(fā)育過(guò)程中的表達(dá)及作用機(jī)制

近年來(lái)，通過(guò)實(shí)時(shí)定量熒光聚合酶鏈反應(yīng)和免疫組織化學(xué)染色等技術(shù)，VEGFA、C、D，VEGFR2、VEGFR3已陸續(xù)在小鼠和人的牙胚發(fā)生中被檢出。譬如Vegf mRNA及其上游調(diào)控因子蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）1和Pkc2 mRNA共同表達(dá)，經(jīng)時(shí)性地上調(diào)于大鼠帽狀期和鐘狀期的牙胚內(nèi)釉上皮之中［10］。VEGFC、D和VEGFR3蛋白表達(dá)于小鼠胎齡14 d（蕾狀期）和17 d（鐘狀期）的牙源性上皮細(xì)胞、外胚間葉細(xì)胞、內(nèi)釉上皮細(xì)胞和牙乳頭細(xì)胞中［11］。在鎖骨顱骨發(fā)生不全綜合征患者（核心結(jié)合因子-α1基因缺失）的牙髓細(xì)胞中，VEGFA mRNA、VEGFB mRNA、VEGFC mRNA的表達(dá)較健康人牙髓細(xì)胞中的VEGFA mRNA、VEGFB mRNA、VEGFC mRNA表達(dá)要高［12］。

上皮組織與外胚間葉組織的互相作用貫穿于牙胚發(fā)生發(fā)育到牙體組織形成的整個(gè)過(guò)程，內(nèi)外釉上皮細(xì)胞與牙乳頭細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子互相作用，促進(jìn)成釉細(xì)胞與成牙本質(zhì)細(xì)胞的分化成熟。VEGFA在上皮-外胚間質(zhì)相互作用的細(xì)胞之間，作為信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)因子發(fā)揮重要的作用［13］。在人的乳牙胚成釉細(xì)胞、星網(wǎng)狀層細(xì)胞、成牙本質(zhì)細(xì)胞以及基底側(cè)的成牙本質(zhì)細(xì)胞突之中存在著VEGFA和VEGFR2蛋白，Miwa等［14］推測(cè)VEGF從血管被分泌到牙乳頭上皮-外胚間葉組織交界（基膜）的細(xì)胞基質(zhì)中，主要以VEGF-纖連蛋白復(fù)合物的形式儲(chǔ)存于基膜的細(xì)胞外基質(zhì)，通過(guò)基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）剪接，被釋放的VEGF作用于釉質(zhì)上皮細(xì)胞、成釉細(xì)胞和成牙本質(zhì)細(xì)胞表面的VEGFR2，進(jìn)而影響釉質(zhì)與牙本質(zhì)的形成。

在釉質(zhì)和牙本質(zhì)基質(zhì)的形成過(guò)程中，成釉細(xì)胞和成牙本質(zhì)細(xì)胞不僅受牙胚中生長(zhǎng)因子的調(diào)節(jié)，還受到全身激素，如生長(zhǎng)激素和褪黑激素的作用［15］。在鐘狀期的牙乳頭上1/3部分，成釉細(xì)胞和成牙本質(zhì)細(xì)胞附近存在著較多的CD31和CD34陽(yáng)性血管內(nèi)皮細(xì)胞［16］。這些發(fā)現(xiàn)強(qiáng)烈表明，成釉細(xì)胞、成牙本質(zhì)細(xì)胞和牙乳頭細(xì)胞分泌的VEGFA可在牙體組織形成階段誘導(dǎo)血管生成，以便獲得更多養(yǎng)分和接收來(lái)自外周血的信號(hào)分子。

有學(xué)者在對(duì)大鼠的研究中發(fā)現(xiàn)，VEGF表達(dá)于大鼠牙囊細(xì)胞，其表達(dá)水平與大鼠牙胚萌出過(guò)程中破骨細(xì)胞形成的二次高峰期密切相關(guān)，即VEGF可能是參與牙萌出調(diào)控的重要的細(xì)胞因子。也有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，VEGF mRNA可表達(dá)于體外培養(yǎng)的人牙囊細(xì)胞，牙囊細(xì)胞內(nèi)有VEGF蛋白的表達(dá)。他們?cè)谘滥壹?xì)胞培養(yǎng)上清液中也檢測(cè)到了VEGF蛋白。這些證據(jù)表明，體外培養(yǎng)的人牙囊細(xì)胞可合成和分泌VEGF，考慮到上述VEGF在骨改建中的作用，提示VEGF在人牙萌出過(guò)程中可能發(fā)揮重要的作用。Janebodin等［17］經(jīng)過(guò)一系列的研究后發(fā)現(xiàn)，牙髓干細(xì)胞具有血管內(nèi)皮周細(xì)胞的特性，可誘導(dǎo)血管形成。此外，牙髓干細(xì)胞誘導(dǎo)血管生成的能力具有VEGFR2依賴性，牙髓干細(xì)胞通過(guò)分泌VEGF配體與血管周細(xì)胞相關(guān)聯(lián)，增強(qiáng)血管生成。

3　VEGF與牙發(fā)生相關(guān)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路

許多與胚胎發(fā)生相關(guān)的基因在牙胚中央的釉結(jié)中都有表達(dá)，這些基因涉及的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路也參與牙的發(fā)生，例如轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（transforming growth factor，TGF）β1～3，骨形態(tài)發(fā)生蛋白（bone morphogenetic protein，BMP）2、4、6、7，成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（fibroblast growth factor，F(xiàn)GF）4，無(wú)翅型小鼠乳房腫瘤病毒整合位點(diǎn)家族（wingless-type mice mammary tumour virus integration site family，WNT）/β-連環(huán)蛋白信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路等。楊海兵等［18］構(gòu)建重組質(zhì)粒pcDNA3.1 hisA-VEGF165，經(jīng)酶切及測(cè)序驗(yàn)證正確后，將其和pcDNA3.1 hisATGFβ1轉(zhuǎn)染人根尖乳頭細(xì)胞，采用實(shí)時(shí)定量熒光聚合酶鏈反應(yīng)檢測(cè)轉(zhuǎn)染效率和骨涎蛋白（bone sialoprotein，BSP）、牙本質(zhì)涎磷蛋白（dentin sialophosphoprotein，DSPP）、骨鈣蛋白（osteocalcin，OCN）、牙本質(zhì)基質(zhì)蛋白（dentin matrix protein，DMP）1的表達(dá)。結(jié)果顯示，VEGF165和TGFβ1可促進(jìn)人根尖乳頭細(xì)胞DSPP和OCN mRNA的表達(dá)，抑制DMP1 mRNA的表達(dá)，對(duì)BSP mRNA的表達(dá)沒(méi)有明顯影響，而且VEGF165和TGFβ1間并未無(wú)明顯的協(xié)同作用。他們分析后推測(cè)，這可能與VEGF165和TGFβ1的轉(zhuǎn)染效率有關(guān)，過(guò)高或過(guò)低的轉(zhuǎn)染率均不利于以上因子的表達(dá)，兩者間的協(xié)同作用可能在VEGF165和TGFβ1適量表達(dá)時(shí)才存在。

BMP2、4通過(guò)刺激同源盒轉(zhuǎn)錄因子來(lái)調(diào)節(jié)牙的發(fā)生發(fā)育。VEGF可以通過(guò)誘導(dǎo)牙髓成纖維細(xì)胞產(chǎn)生的堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子來(lái)刺激牙髓細(xì)胞增殖。在胚胎大鼠顱骨破骨細(xì)胞的原代培養(yǎng)中，BMP2可將破骨細(xì)胞中的Vegf mRNA表達(dá)提高，而且兩者之間存在著時(shí)限和劑量依賴性關(guān)系。

在FGF的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中，F(xiàn)GF與細(xì)胞膜表面的酪氨酸激酶型受體FGFR結(jié)合并發(fā)生二聚化，從而激活酪氨酸激酶，在激活含SH2結(jié)構(gòu)的蛋白質(zhì)/ Frs-Raf/促絲裂原激活蛋白激酶激酶激酶-促絲裂原激活蛋白激酶激酶-促絲裂原激活蛋白激酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的基礎(chǔ)上，通過(guò)大量釋放PKC、磷脂酶C、磷脂酰肌醇-3-激酶系統(tǒng)和Ca2+，向細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)。PKC是VEGF mRNA的上游調(diào)控子，由此可以認(rèn)為FGF可間接地促進(jìn)VEGF的表達(dá)。

WNT/β-連環(huán)蛋白信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路是牙發(fā)生過(guò)程中誘導(dǎo)釉結(jié)形成、上皮間質(zhì)相互作用的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路之一［19］。當(dāng)WNT信號(hào)激活后，β-連環(huán)蛋白的磷酸化受影響。非磷酸化的β-連環(huán)蛋白不能被蛋白酶體降解，從而導(dǎo)致β-連環(huán)蛋白在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)積聚并移向核內(nèi)；當(dāng)游離的β-連環(huán)蛋白進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)，即與T細(xì)胞因子（T cell factor，TCF）/淋巴細(xì)胞樣增強(qiáng)因子結(jié)合，激活TCF轉(zhuǎn)錄活性，調(diào)節(jié)靶基因的表達(dá)。在VEGF基因啟動(dòng)子上游805 bp位點(diǎn)有TCF4結(jié)合元件，VEGF基因表達(dá)受到WNT/β-連環(huán)蛋白信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的調(diào)控。有學(xué)者［20］利用siRNA靶向沉默β-連環(huán)蛋白以阻斷WNT/β-連環(huán)蛋白信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，明顯地抑制了子宮內(nèi)膜異位癥裸鼠模型異位子宮內(nèi)膜中VEGF和MMP9的表達(dá)。

［1］Ferrara N，Henzel WJ. Pituitary follicular cells secrete a novel heparin-binding growth factor specific for vascular endothelial cells. 1989［J］. Biochem Biophys Res Commun，2012，425（3）：540-547.

［2］Ferrara N，Gerber HP，LeCouter J. The biology of VEGF and its receptors［J］. Nat Med，2003，9（6）：669-676.

［3］Liu Y，Berendsen AD，Jia S，et al. Intracellular VEGF regulates the balance between osteoblast and adipocyte differentiation［J］. J Clin Invest，2012，122（9）：3101-3113.

［4］Liu Y，Olsen BR. Distinct VEGF functions during bone development and homeostasis［J］. Arch Immunol Ther Exp（Warsz），2014，62（5）：363-368.

［5］Costa N，Paramanathan S，Mac Donald D，et al. Factors regulating circulating vascular endothelial growth factor（VEGF）： association with bone mineral density（BMD） in post-menopausal osteoporosis［J］. Cytokine，2009，46（3）：376-381.

［6］Roland CL，Dineen SP，Lynn KD，et al. Inhibition of vascular endothelial growth factor reduces angiogenesis and modulates immune cell infiltration of orthotopic breast cancer xenografts［J］. Mol Cancer Ther，2009，8（7）：1761-1771.

［7］Choi JS，Shin YJ，Lee JY，et al. Expression of vascular endothelial growth factor receptor-3 mRNA in the rat developing forebrain and retina［J］. J Comp Neurol，2010，518（7）：1064-1081.

［8］Feng Y，Wang W，Hu J，et al. Expression of VEGFC and VEGF-D as significant markers for assessment of lymphangiogenesis and lymph node metastasis in non-small cell lung cancer［J］. Anat Rec，2010，293 （5）：802-812.

［9］蔡源源. 血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的調(diào)控及其作用研究進(jìn)展［J］. 組織工程與重建外科雜志，2011，7（1）：51-54. Cai YY. Advances in the regulation and role of vegf ［J］. J Tissue Eng Reconst Surg，2011，7（1）：51-54.

［10］Aida M，Irié T，Aida T，et al. Expression of protein kinases C betaI，betaⅡ，and VEGF during the differentiation of enamel epithelium in tooth development［J］. J Dent Res，2005，84（3）：234-239.

［11］Takahashi S，Ambe K，Kon H，et al. Immunohistochemical investigation of lymphatic vessel formation control in mouse tooth development： lymphatic vessel-forming factors and receptors in tooth development in mice［J］. Tissue Cell，2012，44（3）：170-181.

［12］Chen S，Santos L，Wu Y，et al. Altered gene expression in human cleidocranial dysplasia dental pulp cells［J］. Arch Oral Biol，2005，50（2）：227-236.

［13］Lumsden AG. Spatial organization of the epithelium and the role of neural crest cells in the initiation of the mammalian tooth germ［J］. Development，1988，103（Suppl）：155-169.

［14］Miwa Y，F(xiàn)ujita T，Sunohara M，et al. Immunocytochemical localization of vascular endothelial growth factor and vascular endothelial growth factor receptor-2 of the human deciduous molar tooth germ development in the human fetus［J］. Ann Anat，2008，190 （3）：246-251.

［15］Kumasaka S，Shimozuma M，Kawamoto T，et al. Possible involvement of melatonin in tooth development： expression of melatonin 1a receptor in human and mouse tooth germs［J］. Histochem Cell Biol，2010，133（5）：577-584.

［16］Ide S，Tokuyama R，Davaadorj P，et al. Leptin and vascular endothelial growth factor regulate angiogenesis in tooth germs［J］. Histochem Cell Biol，2011，135（3）：281-292.

［17］Janebodin K，Zeng Y，Buranaphatthana W，et al. VEGFR2-dependent angiogenic capacity of pericytelike dental pulp stem cells［J］. J Dent Res，2013，92（6）：524-531.

［18］楊海兵，韓萱，楊琳，等. 血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1基因調(diào)控人根尖乳頭細(xì)胞礦化相關(guān)因子的研究［J］. 華西口腔醫(yī)學(xué)雜志，2012，30（5）：468-473. Yang HB，Han X，Yang L，et al. Study of vascular endo-thelial growth factor and transforming growth factor β1 genes regulate the mineral-related genes in human cells from apical papilla［J］. West China J Stomatol，2012，30（5）：468-473.

［19］劉帆，劉奕. 牙齒發(fā)育相關(guān)信號(hào)通路研究進(jìn)展［J］.中國(guó)實(shí)用口腔科雜志，2013，6（8）：503-506. Liu F，Liu Y. Research progress of the related signal pathway of tooth development［J］. Chin J Pract Stomatol，2013，6（8）：503-506.

［20］鄭婷婷，劉義，于嵐，等. 靶向siRNA阻斷Wnt/ β-catenin信號(hào)通路對(duì)子宮內(nèi)膜異位癥裸鼠模型異位子宮內(nèi)膜VEGF和MMP-9表達(dá)的影響［J］. 華中科技大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2011，40（1）：22-27. Zheng TT，Liu Y，Yu L，et al. Gene silencing of wnt/ β-catenin signaling pathway by sirna interference inhibits the expression of vegf and mmp-9 in ectopic endometrium of nude mouse endometriosis model［J］. Acta Med Univ Sci Technol Huazhong（Med Sci Edit），2011，40（1）：22-27.

（本文采編王晴）

Relationship between vascular endothelial growth factor and tooth occurrence development

Hou Liwen，Jiao Ting，Xie Ming. （Dept. of Oral Prosthodontics，The Ninth People's Hospital，School of Medicine，Shanghai Jiao Tong University；Shanghai Key Laboratory of Stomatology，Shanghai 200011，China）

Q 51

A

10.7518/gjkq.2016.05.024

2015-12-12；［修回日期］2016-06-03

侯麗雯，學(xué)士，Email：wendy_0606@163.com

焦婷，副主任醫(yī)師，博士，Email：jiao_ting@126.com