徐新月　李雪健　任高彤　焦凱　牛麗娜

1.第四軍醫(yī)大學(xué)學(xué)員旅　西安 710032；2.第四軍醫(yī)大學(xué)口腔醫(yī)學(xué)院口腔解剖生理教研室　西安 710032；3.軍事口腔醫(yī)學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室　西安 710032；4.第四軍醫(yī)大學(xué)口腔醫(yī)院修復(fù)科　西安 710032

免疫細(xì)胞來(lái)源的兒茶酚胺類(lèi)物質(zhì)在機(jī)體代謝及炎性疾病中的作用

徐新月1李雪健1任高彤1焦凱2,3牛麗娜3,4

1.第四軍醫(yī)大學(xué)學(xué)員旅西安 710032；2.第四軍醫(yī)大學(xué)口腔醫(yī)學(xué)院口腔解剖生理教研室西安 710032；3.軍事口腔醫(yī)學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室西安 710032；4.第四軍醫(yī)大學(xué)口腔醫(yī)院修復(fù)科西安 710032

免疫細(xì)胞可合成并分泌兒茶酚胺（CA）類(lèi)物質(zhì)，其對(duì)CA類(lèi)物質(zhì)的代謝作用與神經(jīng)系統(tǒng)與內(nèi)分泌系統(tǒng)對(duì)CA類(lèi)物質(zhì)的代謝相似。近年來(lái)的研究顯示，免疫細(xì)胞合成的CA類(lèi)物質(zhì)，不僅在機(jī)體的生理過(guò)程中發(fā)揮重要的作用，而且在一些炎性疾病，如急性炎性腸病、急性炎性肺損傷、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等的發(fā)生發(fā)展中也發(fā)揮著重要的作用。本文就CA類(lèi)物質(zhì)在機(jī)體代謝及炎性疾病中的作用等研究進(jìn)展作一綜述。

免疫細(xì)胞；兒茶酚胺類(lèi)物質(zhì)；代謝；炎性疾病

This study was supported by National Natural Science Foundation of China（81300898） and Army Youth Training Program（13QNP138）.

［Abstract］Immune cells synthesize and secrete catecholamine（CA）-like substances，whose functions are similar to the metabolic effects of CA substances in the nervous and endocrine systems. Immune cells synthesize CA compounds and play an important role not only in physiological processes in inflammatory diseases but also in the development of acute inflammatory bowel diseases，acute inflammatory lung injury，and rheumatoid arthritis. This article reviews the research progress on the role of CA in the metabolism and inflammatory diseases of the body.

［Key words］immunocyte；catecholamine substances；metabolism；inflammatory diseases

過(guò)去認(rèn)為，多巴胺、去甲腎上腺素和腎上腺素等兒茶酚胺（catecholamine，CA）類(lèi)物質(zhì)主要由腎上腺髓質(zhì)與神經(jīng)系統(tǒng)分泌，可作為神經(jīng)遞質(zhì)和激素發(fā)揮調(diào)節(jié)功能?，F(xiàn)在發(fā)現(xiàn)，單核-巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和樹(shù)突細(xì)胞等免疫細(xì)胞也可分泌CA類(lèi)物質(zhì)，這些物質(zhì)可通過(guò)自分泌和旁分泌等形式作用于自身及其周?chē)募?xì)胞，在機(jī)體代謝及炎性疾病中發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用。

1　免疫細(xì)胞對(duì)兒茶酚胺的代謝作用

研究［1-4］顯示，人腦脊液中的淋巴細(xì)胞可分泌多巴胺，人外周血單核細(xì)胞（peripheral blood mononuclear cell，PBMC）可分泌多巴胺、去甲腎上腺素和腎上腺素，人中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞可分泌去甲腎上腺素和多巴胺。在小鼠的脾細(xì)胞、肥大細(xì)胞和外周血巨噬細(xì)胞中，也有CA類(lèi)物質(zhì)的存在。免疫細(xì)胞內(nèi)CA類(lèi)物質(zhì)的代謝途徑與神經(jīng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)內(nèi)CA類(lèi)物質(zhì)的經(jīng)典代謝途徑十分相似，包括CA類(lèi)物質(zhì)的合成、儲(chǔ)存、釋放、再吸收和降解作用。

1.1CA類(lèi)物質(zhì)在免疫細(xì)胞內(nèi)的合成

CA類(lèi)物質(zhì)的合成需要酪氨酸羥化酶（tyrosine hydroxylase，TH）和多巴胺羥化酶（dopamine beta hydroxylase，DBH），其中TH負(fù)責(zé)催化L-酪氨酸轉(zhuǎn)變?yōu)槎喟瓦M(jìn)而轉(zhuǎn)變?yōu)槎喟桶?，DBH則負(fù)責(zé)將多巴胺轉(zhuǎn)化為去甲腎上腺素，進(jìn)一步合成腎上腺素。如果這些酶在細(xì)胞內(nèi)表達(dá)，則提示該細(xì)胞可能會(huì)合成CA類(lèi)物質(zhì)。研究［5-8］顯示，當(dāng)淋巴細(xì)胞被伴刀豆球蛋白（concanavalin，Con）A或植物凝集素等促淋巴細(xì)胞分裂原刺激后，其TH基因的表達(dá)明顯上調(diào)，其腎上腺素、去甲腎上腺素和多巴胺的合成增加。以絲裂原直接刺激B淋巴細(xì)胞，則會(huì)導(dǎo)致其TH mRNA表達(dá)增高并以蛋白激酶C依賴(lài)的方式促使細(xì)胞產(chǎn)生多巴胺、腎上腺素和去甲腎上腺素［9］。Buttarelli等［10］發(fā)現(xiàn)，在調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（regulatory T cell，Treg）中，TH可持續(xù)表達(dá)，且其胞內(nèi)含有穩(wěn)定質(zhì)量的腎上腺素、去甲腎上腺素和多巴胺。Qiu等［6］發(fā)現(xiàn)，TH抑制劑α-甲基酪氨酸（αmethyltyrosine，AMT）和外周多巴脫羧酶抑制藥芐絲肼均可劑量依賴(lài)地降低淋巴細(xì)胞內(nèi)腎上腺素、去甲腎上腺素和多巴胺的質(zhì)量。

此外在絲裂原刺激下，人外周血單核細(xì)胞也可分泌多巴胺和去甲腎上腺素［2，10］，樹(shù)突細(xì)胞中也存在著TH［9］。Flierl等［11］發(fā)現(xiàn)在小鼠肺組織來(lái)源的巨噬細(xì)胞中，存在著Th和Dbh基因表達(dá)；在受到脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）刺激后，Th和Dbh基因的表達(dá)水平以及多巴胺、腎上腺素和去甲腎上腺素的分泌量均可同步增高。他們以AMT和鐮刀菌酸分別拮抗TH和DBH，巨噬細(xì)胞中多巴胺、腎上腺素和去甲腎上腺素的分泌均隨之下降。這就充分說(shuō)明，巨噬細(xì)胞可利用TH和DBH轉(zhuǎn)化酪氨酸，進(jìn)而生成多巴胺、腎上腺素和去甲腎上腺素。

上述試驗(yàn)說(shuō)明，免疫細(xì)胞可利用TH合成左旋多巴，左旋多巴又通過(guò)多巴胺脫羧酶轉(zhuǎn)化成多巴胺，最后通過(guò)DBH轉(zhuǎn)化成去甲腎上腺素，從而合成CA類(lèi)物質(zhì)，并且在細(xì)胞受到外界刺激時(shí)，免疫細(xì)胞能迅速調(diào)節(jié)CA類(lèi)物質(zhì)的合成，以應(yīng)對(duì)外界的變化。

1.2CA類(lèi)物質(zhì)在免疫細(xì)胞內(nèi)的儲(chǔ)存與釋放

在淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞等免疫細(xì)胞中，多巴胺儲(chǔ)存在細(xì)胞質(zhì)的小囊泡里并以一種Ca2+依賴(lài)的方式釋放［9］。人T淋巴細(xì)胞在受到利血平（腎上腺素能抑制藥，可阻滯腎上腺素能神經(jīng)末梢介質(zhì)的儲(chǔ)存）處理后，可釋放其細(xì)胞內(nèi)的腎上腺素、去甲腎上腺素和多巴胺［10］。

一些離子通道啟動(dòng)劑，如離子霉素、藜蘆定和氯化鉀也可以通過(guò)促進(jìn)Ca2+流入細(xì)胞來(lái)促進(jìn)外周血中單核細(xì)胞對(duì)去甲腎上腺素的釋放，而鈣離子通道阻滯劑D600，能抑制乙酰膽堿誘導(dǎo)的去甲腎上腺素釋放［12］。在淋巴細(xì)胞中，去甲腎上腺素也能通過(guò)一種乙酰膽堿依賴(lài)的途徑釋放，對(duì)于淋巴細(xì)胞，煙堿受體阻斷劑四乙銨（tetraethylammonium，TEA）可阻斷50%的乙酰膽堿誘導(dǎo)的去甲腎上腺素釋放；而在腎上腺的嗜鉻細(xì)胞中，去甲腎上腺素釋放可以完全被TEA和D600阻斷［12］。這種差別說(shuō)明，免疫細(xì)胞去甲腎上腺素的釋放機(jī)制與嗜鉻細(xì)胞有所差異，可能涉及不同的離子通道和其他作用機(jī)制。

體外試驗(yàn)還顯示，使用β-干擾素處理絲裂原刺激的人外周血單核細(xì)胞，可導(dǎo)致CA類(lèi)物質(zhì)的大量產(chǎn)生和釋放，說(shuō)明β-干擾素也是淋巴細(xì)胞內(nèi)源性CA類(lèi)物質(zhì)釋放的刺激因素［9］。

1.3CA類(lèi)物質(zhì)在免疫細(xì)胞內(nèi)的再吸收和降解作用

1.3.1CA類(lèi)物質(zhì)在免疫細(xì)胞內(nèi)的再吸收作用免疫細(xì)胞可通過(guò)再吸收作用重新攝取CA類(lèi)物質(zhì)并對(duì)其進(jìn)一步加工和重新利用。

Schulze等［13］發(fā)現(xiàn)，多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（dopamine transporter，DAT）mRNA表達(dá)于淋巴細(xì)胞。Faraj等［14］發(fā)現(xiàn)將3H標(biāo)志的多巴胺加入到人淋巴細(xì)胞培養(yǎng)液中10 min后，在細(xì)胞內(nèi)即可檢測(cè)到3H-多巴胺，而選擇性的單胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑可卡因和伐諾司林（GBR12909）可抑制多巴胺與特定位點(diǎn)的結(jié)合，進(jìn)而抑制3H-多巴胺的攝取。

Marino等［15］用地昔帕明（去甲腎上腺素?cái)z取抑制劑）和GBR12909（多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體阻斷劑）處理人外周血單核細(xì)胞，培養(yǎng)基中多巴胺和去甲腎上腺素的質(zhì)量濃度增加，說(shuō)明免疫細(xì)胞上還存在去甲腎上腺素的轉(zhuǎn)運(yùn)體。去甲腎上腺素的轉(zhuǎn)運(yùn)體與多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白共同參與免疫細(xì)胞對(duì)CA類(lèi)物質(zhì)的吸收。

1.3.2CA類(lèi)物質(zhì)在免疫細(xì)胞內(nèi)的降解作用CA類(lèi)物質(zhì)主要通過(guò)再吸收終止相應(yīng)的生理病理效應(yīng)，但其最終的失活仍然依賴(lài)于細(xì)胞內(nèi)的單胺氧化酶（monoamine oxidase，MAO）和兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶（catechol-O-methyltransferase，COMT），從而在細(xì)胞內(nèi)實(shí)現(xiàn)對(duì)CA類(lèi)物質(zhì)的降解。

以MAO抑制劑帕吉林處理人外周血淋巴細(xì)胞后可增加細(xì)胞分泌CA類(lèi)物質(zhì)的質(zhì)量［6］，用帕吉林處理淋巴細(xì)胞，可增加細(xì)胞內(nèi)多巴胺、腎上腺素和去甲腎上腺素的質(zhì)量，減少二羥苯乙酸等CA類(lèi)物質(zhì)降解產(chǎn)物的質(zhì)量［6，14］。Flierl等［11］在LPS誘導(dǎo)的小鼠炎性肺損傷模型中發(fā)現(xiàn)，使用MAO抑制劑3，5-二硝CA類(lèi)物質(zhì)和COMT抑制劑嗎氯貝胺均能明顯增加支氣管肺泡中巨噬細(xì)胞分泌的腎上腺素和去甲腎上腺素的質(zhì)量，進(jìn)而增加肺損傷程度。這些結(jié)果顯示，免疫細(xì)胞不僅可以合成CA類(lèi)物質(zhì)，還能通過(guò)細(xì)胞內(nèi)的MAO和COMT對(duì)CA類(lèi)物質(zhì)進(jìn)行降解和失活。

2　兒茶酚胺對(duì)其自身的調(diào)節(jié)作用

免疫細(xì)胞來(lái)源的CA類(lèi)物質(zhì)，可以通過(guò)自分泌作用調(diào)節(jié)自身功能。研究［5-6］表明，經(jīng)Con活化的淋巴細(xì)胞中的TH mRNA質(zhì)量會(huì)提高，隨著TH的增加，細(xì)胞內(nèi)CA類(lèi)物質(zhì)的質(zhì)量也會(huì)升高。這提示淋巴細(xì)胞內(nèi)合成CA類(lèi)物質(zhì)的質(zhì)量與淋巴細(xì)胞活化狀態(tài)相關(guān)。用AMT處理淋巴細(xì)胞，降低細(xì)胞內(nèi)各種CA類(lèi)物質(zhì)的質(zhì)量后，ConA促淋巴細(xì)胞增殖及促白細(xì)胞介素-2（interleukin-2，IL-2）產(chǎn)生的能力均上升；用帕吉林處理淋巴細(xì)胞，CA類(lèi)物質(zhì)的質(zhì)量上升則會(huì)減弱ConA促淋巴細(xì)胞增殖的能力。這些結(jié)果說(shuō)明，淋巴細(xì)胞來(lái)源的CA類(lèi)物質(zhì)可通過(guò)自分泌作用，參與調(diào)節(jié)自身功能。這無(wú)疑也印證了以LPS誘導(dǎo)活化RAW264.7巨噬細(xì)胞系，會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞外去甲腎上腺素和細(xì)胞內(nèi)多巴胺質(zhì)量的升高［16］。

應(yīng)用1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶（1-methyl-4-phenyl-1，2，3，6-tetrahydropyritine，MPTP）等AMT和TH抑制劑以及氟呱啶醇多巴胺受體拮抗劑，均可以質(zhì)量濃度依賴(lài)的方式抑制T雜交瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。有趣的是，AMT僅對(duì)活化的PBMC誘導(dǎo)程序性細(xì)胞死亡有影響，而對(duì)于休眠期PBMC的自發(fā)程序性細(xì)胞死亡沒(méi)有影響［5］。綜上所述，CA類(lèi)物質(zhì)在休眠期的淋巴細(xì)胞中質(zhì)量比較低，而在ConA活化的淋巴細(xì)胞中質(zhì)量明顯上升，說(shuō)明CA類(lèi)物質(zhì)在調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞功能中扮演著重要的角色。

3　兒茶酚胺對(duì)機(jī)體熱量調(diào)節(jié)的作用

傳統(tǒng)穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)學(xué)說(shuō)指出，當(dāng)下丘腦這一體溫調(diào)節(jié)中樞感受到冷刺激時(shí)，會(huì)發(fā)出沖動(dòng)使交感神經(jīng)釋放去甲腎上腺素，去甲腎上腺素作用于棕色脂肪組織和白色脂肪組織細(xì)胞表面的β3-腎上腺素受體，白色脂肪組織脂解產(chǎn)熱并促進(jìn)棕色脂肪組織產(chǎn)熱基因表達(dá)，進(jìn)而發(fā)揮御寒作用［17-18］。

近期有研究顯示，脂肪組織特異的巨噬細(xì)胞可通過(guò)分泌CA類(lèi)物質(zhì)參與哺乳動(dòng)物冷刺激反應(yīng)。寒冷刺激可迅速促進(jìn)脂肪組織來(lái)源的巨噬細(xì)胞活化并促進(jìn)去甲腎上腺素分泌，進(jìn)而刺激棕色脂肪組織和白色脂肪組織細(xì)胞中產(chǎn)熱基因的表達(dá)；巨噬細(xì)胞分泌的CA類(lèi)物質(zhì)可通過(guò)β-腎上腺素能信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路活化白色脂肪組織，促進(jìn)游離脂肪酸、甘油三酯類(lèi)物質(zhì)的釋放，增強(qiáng)白色脂肪組織解耦連呼吸作用的產(chǎn)熱能力；對(duì)IL-4和IL-13或信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)因子和轉(zhuǎn)錄激活因子6基因敲除小鼠活化的巨噬細(xì)胞進(jìn)行靶向抑制后，再采用同樣的寒冷刺激，小鼠中心體溫大幅度降低，對(duì)寒冷的適應(yīng)能力被大大削弱［19］。以上試驗(yàn)結(jié)果說(shuō)明，脂肪組織中巨噬細(xì)胞分泌的CA類(lèi)物質(zhì)在機(jī)體應(yīng)對(duì)寒冷刺激中發(fā)揮了重要的作用。

Martín-Cordero等［20］也發(fā)現(xiàn)，來(lái)源于代謝紊亂綜合征模型Zucker肥胖鼠的巨噬細(xì)胞較對(duì)來(lái)源于對(duì)照小鼠的巨噬細(xì)胞對(duì)去甲腎上腺素的刺激更敏感，可釋放更多的IL-1β、IL-6以及腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α等炎癥因子。進(jìn)一步對(duì)這些Zucker肥胖鼠進(jìn)行強(qiáng)制性的習(xí)慣性鍛煉（14周，每周5 d，每天35 min，35 cm每秒的速度跑步）發(fā)現(xiàn)，經(jīng)去甲腎上腺素刺激后，炎癥因子的釋放量明顯降低，同時(shí)這些Zucker肥胖鼠的一些肥胖體型得以改善。

上述試驗(yàn)證明，巨噬細(xì)胞來(lái)源的去甲腎上腺素通過(guò)調(diào)節(jié)外周血中炎性因子的變化，在機(jī)體能量代謝中起到了重要的作用。

4　兒茶酚胺在炎性損傷中的作用

4.1急性炎性腸病

傳統(tǒng)觀念認(rèn)為，炎性腸?。╥nflammatory bowel disease，IBD）與自主神經(jīng)系功能的紊亂密切相關(guān)，IBD患者自主神經(jīng)功能亢進(jìn)是導(dǎo)致炎性腸病發(fā)生的主要原因。Bai等［21］發(fā)現(xiàn)，腸黏膜固有層單核細(xì)胞（lamina propria mononuclear cell，LPMC）產(chǎn)生的CA類(lèi)物質(zhì)可通過(guò)黏膜上皮細(xì)胞的α-腎上腺素受體，在局限性腸炎和潰瘍性結(jié)腸炎乃至急性結(jié)腸炎的發(fā)展中起到促進(jìn)黏膜病理?yè)p害的重要作用。

IBD的發(fā)生進(jìn)展與TNF-α和IL-1β等促炎因子的產(chǎn)生密切相關(guān)，CA類(lèi)物質(zhì)可通過(guò)調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的功能和炎性因子的釋放等作用，促進(jìn)IBD的發(fā)生發(fā)展。Bai等［21］在采用免疫組織化學(xué)染色對(duì)體外培養(yǎng)的患結(jié)腸炎小鼠的LPMC進(jìn)行觀察時(shí)發(fā)現(xiàn)，這些細(xì)胞中的TH和DBH質(zhì)量明顯上升，提示此時(shí)的LPMC可產(chǎn)生大量的CA類(lèi)物質(zhì)。他們還發(fā)現(xiàn)，α2-腎上腺素受體抑制劑RX821002可改善三硝基苯磺酸誘導(dǎo)的結(jié)腸炎病情（包括體質(zhì)量變化、隱蔽性糞便出血以及腹瀉和結(jié)腸的組織學(xué)傷痕等癥狀），這些作用與LPMC產(chǎn)生TNF-α和IL-1β的水平降低密切相關(guān)。以上結(jié)果說(shuō)明，LPMC來(lái)源的CA類(lèi)物質(zhì)通過(guò)作用于α2-腎上腺素受體，進(jìn)而調(diào)節(jié)腸黏膜細(xì)胞炎性因子TNF-α和IL-1β的表達(dá)，在機(jī)體的急性炎性腸病的發(fā)生發(fā)展中起到了重要的作用。

另有研究［22］顯示，乙酰膽堿合成缺陷可使CA類(lèi)物質(zhì)的合成失衡，這在IBD發(fā)展中也起著重要的作用。IBD患者的乙酰膽堿合成限速酶乙?；D(zhuǎn)移酶在LPMC、內(nèi)分泌和結(jié)腸黏膜上皮細(xì)胞中的表達(dá)量均明顯低于非IBD患者，而其CA類(lèi)物質(zhì)的質(zhì)量則明顯升高，這就提示乙酰膽堿合成的缺陷使CA類(lèi)物質(zhì)出現(xiàn)異常升高，從而影響IBD的發(fā)展。

4.2急性炎性肺損傷

肺巨噬細(xì)胞具有產(chǎn)生CA類(lèi)物質(zhì)的能力，在炎性肺損傷的發(fā)展過(guò)程中起重要的作用。Flierl等［11］排除T細(xì)胞和交感神經(jīng)來(lái)源的CA類(lèi)物質(zhì)，在小鼠LPS和免疫復(fù)合物沉淀IgG誘導(dǎo)的兩種急性肺損傷模型中，采用3，5-二硝CA類(lèi)物質(zhì)或嗎氯貝胺分別阻斷CA類(lèi)物質(zhì)降解的關(guān)鍵酶MAO和COMT發(fā)現(xiàn)，支氣管肺泡中腎上腺素和去甲腎上腺素的質(zhì)量增加，肺損傷加重；而在采用α-甲基酪氨酸或鐮刀菌酸阻斷CA類(lèi)物質(zhì)生成的關(guān)鍵酶TH或DBH后發(fā)現(xiàn)，肺泡巨噬細(xì)胞中腎上腺素和去甲腎上腺素的質(zhì)量隨之下降，肺損傷減輕。這些結(jié)果說(shuō)明，吞噬細(xì)胞源性的CA類(lèi)物質(zhì)的水平增高與急性炎性反應(yīng)程度密切相關(guān)。

Flierl等［23］發(fā)現(xiàn)：如給予α2-腎上腺素能受體抑制劑RX821002抑制α2-腎上腺素能信號(hào)，可極大地改善肺損傷中清蛋白滲漏入肺的情況；如給予α2-腎上腺素能受體激動(dòng)劑UK14304，則會(huì)導(dǎo)致肺損傷加??；如給予α1、β1、β2腎上腺素受體拮抗劑或激動(dòng)劑，均不能加重或減輕肺損傷程度。Grailer等［24］則發(fā)現(xiàn)抑制β2-腎上腺素受體，可明顯加重小鼠內(nèi)毒素血癥和LPS導(dǎo)致的急性肺損傷中肺損傷程度。這可能是因?yàn)閮烧咚玫姆螕p傷模型不同，但均說(shuō)明腎上腺素能信號(hào)確實(shí)參與了炎性肺損傷進(jìn)程。吞噬細(xì)胞源性的CA類(lèi)物質(zhì)是通過(guò)增加血漿清蛋白滲漏入肺、肺部髓過(guò)氧化物酶質(zhì)量和支氣管肺泡中促炎因子質(zhì)量等作用加重急性肺損傷，且這些促炎因子是通過(guò)核因子-κB通路的活化來(lái)完成釋放的［11，23］。

4.3類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎

在類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）患者的關(guān)節(jié)中，交感神經(jīng)纖維減少，而感覺(jué)神經(jīng)纖維增多［25］；但RA患者關(guān)節(jié)腔滑膜組織中的巨噬細(xì)胞能也釋放CA類(lèi)物質(zhì)，并成為關(guān)節(jié)中CA類(lèi)物質(zhì)的主要來(lái)源。有研究者［26-28］分別采用免疫熒光定位和電生理方法發(fā)現(xiàn)，TH可表達(dá)于滑膜組織的巨噬細(xì)胞，滑膜組織來(lái)源的CD163+巨噬細(xì)胞體外培養(yǎng)上清中能檢測(cè)到去甲腎上腺素。Miller等［26］發(fā)現(xiàn)在RA患者的滑液及滑膜組織中，去甲腎上腺素的質(zhì)量與滑膜中TH及CD163雙陽(yáng)性巨噬細(xì)胞數(shù)目呈正相關(guān)關(guān)系，而非滑膜組織中的TH陽(yáng)性神經(jīng)纖維。這就提示滑膜組織中的TH及CD163雙陽(yáng)性巨噬細(xì)胞可能是RA患者滑液中去甲腎上腺素的主要來(lái)源。多巴胺D1受體可表達(dá)于滑膜成纖維細(xì)胞表面，其在受到CA類(lèi)物質(zhì)刺激后會(huì)導(dǎo)致關(guān)節(jié)滑膜局部IL-8等的表達(dá)上升，加劇炎癥反應(yīng)［29］；且在RA患者關(guān)節(jié)局部滑液中，腎上腺素和去甲腎上腺素質(zhì)量的改變，會(huì)通過(guò)影響T淋巴細(xì)胞細(xì)胞因子的產(chǎn)生與釋放導(dǎo)致抑制性調(diào)控因子γ-干擾素失衡，從而影響T細(xì)胞向輔助性T2型細(xì)胞的轉(zhuǎn)化，炎癥反應(yīng)加劇進(jìn)而使得關(guān)節(jié)滑膜過(guò)度增生［29］。但Flood等［30］則在研究中發(fā)現(xiàn)，去甲腎上腺素可以抑制IL-6和IL-8的表達(dá)。在RA患者關(guān)節(jié)局部滑液中，腎上腺素和去甲腎上腺素質(zhì)量的改變，會(huì)通過(guò)影響T淋巴細(xì)胞細(xì)胞因子的產(chǎn)生與釋放導(dǎo)致抑制性調(diào)控因子γ-干擾素失衡，從而影響T細(xì)胞向輔助性T2型細(xì)胞的轉(zhuǎn)化，炎癥反應(yīng)加劇進(jìn)而使得關(guān)節(jié)滑膜過(guò)度增生［31］。這些γ-干擾素也可以通過(guò)作用于B淋巴細(xì)胞，從而改變關(guān)節(jié)滑液中攻擊滑膜的抗體的產(chǎn)生，進(jìn)而在早期RA的發(fā)病過(guò)程中起到促進(jìn)作用［32］。此外，去甲腎上腺素對(duì)于β腎上腺素受體的激活，也會(huì)促進(jìn)B淋巴細(xì)胞產(chǎn)生IL-10并作用于關(guān)節(jié)成纖維細(xì)胞，從而抑制軟骨的改建［33］。

5　小結(jié)

總之，免疫細(xì)胞可合成、分泌、再吸收和降解CA類(lèi)物質(zhì)的關(guān)鍵酶類(lèi)，可在體內(nèi)外環(huán)境下分泌CA類(lèi)物質(zhì)，其所分泌的CA類(lèi)物質(zhì)既可通過(guò)自分泌作用影響其炎癥因子分泌與釋放，也可通過(guò)旁分泌方式作用于周邊的脂肪細(xì)胞、腸黏膜細(xì)胞、肺上皮細(xì)胞和關(guān)節(jié)滑膜細(xì)胞并影響其功能，從而在機(jī)體能量代謝以及IBD、肺炎和關(guān)節(jié)炎的發(fā)生發(fā)展中扮演重要的角色。其中，有關(guān)單核-吞噬細(xì)胞的研究更為深入和細(xì)致，為認(rèn)識(shí)疾病的病理機(jī)制提供了新思路，為疾病的干預(yù)提供了新靶點(diǎn)。其他組織的特異性吞噬細(xì)胞是否也具有相關(guān)功能，值得研究。

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（本文采編王晴）

Function of immunocyte-derived catecholamine in physiological metabolism and inflammatory diseases

Xu Xinyue1，Li Xuejian1，Ren Gaotong1，Jiao Kai2，3，Niu Lina3，4. （1. Student Brigade，The Fourth Military Medical University，Xi'an 710032，China；2. Dept. of Oral Anatomy and Physiology，School of Stomatology，The Fourth Military Medical University，Xi'an 710032，China；3. State Key Laboratory of Military Stomatology，Xi'an 710032，China；4. Dept. of Prosthodontics，Hospital of Stomatology，The Fourth Military Medical University，Xi'an 710032，China）

R 780.2

A

10.7518/gjkq.2016.05.023

2015-12-05；［修回日期］2016-06-03

國(guó)家自然科學(xué)基金（81300898）；軍隊(duì)青年培育項(xiàng)目（13-QNP138）

徐新月，學(xué)士，Email：792418793@qq.com

焦凱，主治醫(yī)師，博士，Email：kjiao1@fmmu.edu.cn