廖　軼，崔永勇，劉春法，楊利峰，趙德明，周向梅

(中國(guó)農(nóng)業(yè)大學(xué)動(dòng)物醫(yī)學(xué)院，北京 100193)

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內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激偶聯(lián)炎性反應(yīng)研究進(jìn)展

廖軼，崔永勇，劉春法，楊利峰，趙德明，周向梅*

(中國(guó)農(nóng)業(yè)大學(xué)動(dòng)物醫(yī)學(xué)院，北京 100193)

摘要：內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是真核細(xì)胞蛋白合成和折疊的主要細(xì)胞器，當(dāng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)蛋白合成或折疊負(fù)擔(dān)增加，引起未折疊或錯(cuò)誤折疊蛋白增多時(shí)，可激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)幾條特定信號(hào)通路，啟動(dòng)未折疊蛋白反應(yīng)，這對(duì)維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)有重要意義。越來(lái)越多研究表明，多種炎性反應(yīng)疾病與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激有密切聯(lián)系。一方面，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激引起的未折疊蛋白反應(yīng)可以誘發(fā)或者抑制炎癥，另一方面，炎性反應(yīng)也能影響蛋白折疊，從而促進(jìn)或緩解內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激。2型糖尿病、腫瘤和動(dòng)脈粥樣硬化等多種重大疾病的病理機(jī)制都涉及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與炎性反應(yīng)的相互作用，對(duì)該問(wèn)題的深入研究不僅能加深人們對(duì)這些疾病發(fā)病機(jī)制的理解，也有助于相關(guān)藥物的研發(fā)。

關(guān)鍵詞：內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激；未折疊蛋白反應(yīng)；炎性反應(yīng)；NF-κB；炎性復(fù)合體

炎癥反應(yīng)是感染、組織損傷和應(yīng)激反應(yīng)后人體免疫系統(tǒng)對(duì)抗這些損傷的防御性反應(yīng)，同時(shí)也是糖尿病、心血管疾病和腫瘤的病因或發(fā)病機(jī)制。感染和組織損傷引起炎癥反應(yīng)的分子機(jī)制已經(jīng)獲得廣泛的研究，細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)是如何啟動(dòng)炎癥反應(yīng)卻一直沒(méi)有獲得確切的闡明。研究使人們對(duì)細(xì)胞應(yīng)激，特別是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激(endoplasmic reticulum stress，ERS)影響炎癥反應(yīng)的分子機(jī)制有了更加透徹的了解，更重要的是，明確了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激等細(xì)胞應(yīng)激在炎性反應(yīng)疾病發(fā)生發(fā)展中的重要作用。隨著研究的深入，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與炎性反應(yīng)的相互作用必然受到越來(lái)越多的關(guān)注。

1　內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和未折疊蛋白反應(yīng)

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是真核細(xì)胞內(nèi)相對(duì)比較敏感的膜性細(xì)胞器，細(xì)胞內(nèi)超過(guò)1/3的蛋白在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中合成，折疊成熟。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上的分子伴侶與合成蛋白連接后可以防止蛋白出現(xiàn)動(dòng)力學(xué)上不穩(wěn)定的構(gòu)象，從而有助于蛋白形成正確折疊。盡管內(nèi)質(zhì)網(wǎng)有多種保障蛋白正確折疊的機(jī)制，但是蛋白折疊的正確率仍然很低(<20%)，由于蛋白的正確構(gòu)象對(duì)細(xì)胞功能至關(guān)重要，錯(cuò)誤折疊的蛋白必須被清除。通過(guò)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)降解(ER-associated protein degradation，ERAD)或者內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬(ER-phagy)機(jī)制，未折疊或折疊錯(cuò)誤的蛋白被降解[1]。

盡管不同類型細(xì)胞加工蛋白質(zhì)的能力差異很大，但是加工蛋白的量都接近其能力的極限，當(dāng)細(xì)胞遭遇饑餓、缺氧、突變、感染及鈣穩(wěn)態(tài)失調(diào)等不利因素時(shí)[2-4]，蛋白加工量極易超過(guò)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)加工能力，這種情況被稱為內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激時(shí)，錯(cuò)誤折疊蛋白和未折疊蛋白在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)積累，細(xì)胞通過(guò)激活未折疊蛋白反應(yīng)(unfolded protein response，UPR)，緩解ERS引起的損傷，恢復(fù)細(xì)胞功能[5]。

UPR的開啟由葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78(glucose regulated protein 78ku，GRP78)和3種內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上的感知蛋白介導(dǎo)，這3種蛋白分別是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)跨膜激酶1(inositol-requiring enzyme 1，IRE1)，蛋白激酶樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶(protein kinase R-like ER kinase，PERK)和轉(zhuǎn)錄活化因子6(activating transcription factor 6，ATF6)。當(dāng)細(xì)胞處于正常狀態(tài)時(shí)，GRP78既與合成的蛋白結(jié)合又與感知蛋白結(jié)合，使后者處于無(wú)活性狀態(tài)，當(dāng)出現(xiàn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激時(shí)，GRP78與3種感知蛋白解離，轉(zhuǎn)而與未折疊或錯(cuò)誤折疊蛋白結(jié)合，從而引起感知蛋白聚合狀態(tài)的改變以及下游信號(hào)通路的激活。

IRE1是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)Ⅰ型跨膜蛋白，具有絲/蘇氨酸蛋白激酶和特異性核酸內(nèi)切酶活性，當(dāng)與GRP78解離或內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)結(jié)構(gòu)域感知到錯(cuò)誤折疊蛋白后，通過(guò)胞漿內(nèi)結(jié)構(gòu)域的自身二聚化和磷酸化而激活[6]。IRE1的主要功能是將轉(zhuǎn)錄因子X(jué)盒結(jié)合蛋白(X-box binding protein，XBP1)的mRNA移碼剪接成為活性形式，編碼產(chǎn)生轉(zhuǎn)錄因子X(jué)BP1。XBP1可以與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)反應(yīng)元件(ER stress response element，ERSE)、未折疊蛋白反應(yīng)元件(unfolded protein response element，UPRE)結(jié)合，誘導(dǎo)一系列UPR靶基因的轉(zhuǎn)錄。這些UPR靶基因具有促進(jìn)蛋白正確折疊、折疊質(zhì)量控制、ERAD和擴(kuò)張內(nèi)質(zhì)網(wǎng)等功能。也有研究表明，IRE1可以通過(guò)一種名為調(diào)節(jié)IRE1依耐性降解(regulated IRE1α-dependent decay，RIDD)的機(jī)制降解主要分泌蛋白(如胰島素)的mRNA[7]。PERK與IRE1同屬Ⅰ型跨膜蛋白，也通過(guò)自體磷酸化激活?；罨腜ERK可以磷酸化修飾真核起始因子2α(eukaryotic initiation factor 2α，eIF2α)來(lái)抑制蛋白翻譯[8]，也可以通過(guò)磷酸化激活轉(zhuǎn)錄因子4(activating transcription factor 4，ATF4)調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄。ATF6是真核細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上的Ⅱ型跨膜蛋白，在非內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激狀態(tài)，ATF6以酶原形式存在，當(dāng)出現(xiàn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激時(shí)，ATF6從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)轉(zhuǎn)移到高爾基體，在此被S1P、S2P蛋白酶水解成相對(duì)分子質(zhì)量50 000的活性片段，從而激活GRP78等分子伴侶基因啟動(dòng)子區(qū)域的ERSE，促進(jìn)蛋白的正確折疊。

2　內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘發(fā)炎性反應(yīng)

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激時(shí)，細(xì)胞啟動(dòng)UPR以恢復(fù)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)穩(wěn)態(tài)，但是當(dāng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激時(shí)間過(guò)長(zhǎng)或強(qiáng)度過(guò)大時(shí)，可以誘發(fā)炎性反應(yīng)[9]。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激對(duì)炎性反應(yīng)的誘導(dǎo)分成兩步：首先UPR激活核轉(zhuǎn)錄因子kappa B(nuclear factor-kappa B，NF-κB)等轉(zhuǎn)錄因子，活化的轉(zhuǎn)錄因子可以誘導(dǎo)炎性反應(yīng)相關(guān)分子的表達(dá)；隨后UPR通過(guò)激活炎性復(fù)合體引起炎性反應(yīng)相關(guān)分子的成熟分泌。下面分別進(jìn)行介紹。

2.1內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)炎性相關(guān)分子的表達(dá)

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激引起的UPR與多種炎性相關(guān)分子的產(chǎn)生有關(guān)。核轉(zhuǎn)錄因子-κB(NF-κB)是炎性反應(yīng)的中心轉(zhuǎn)錄因子之一，調(diào)控腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor，TNF-α)、白細(xì)胞介素1β(interleukin-1β，IL-1β)、白細(xì)胞介素2(interleukin-2，IL-2)、白細(xì)胞介素6(interleukin-6，IL-6)、白細(xì)胞介素8(interleukin-8，IL-8)、白細(xì)胞介素12(interleukin-12，IL-12)、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase，iNOS)、環(huán)氧酶2(cyclo-oxygen-ase2，COX2)、趨化因子、黏附分子及集落刺激因子等炎癥反應(yīng)各階段分子的轉(zhuǎn)錄。NF-κB是由Rel蛋白家族的5個(gè)成員，即Rel (cRel)、p65 (RelA,NF-κB3)、RelB和p50(NF-κB1)、p52(NF-κB2)組成的同源或異源二聚體。NF-κB的抑制分子IκB通過(guò)其C末端特定的錨蛋白重復(fù)序列與NF-κB結(jié)合，并阻止NF-κB向細(xì)胞核內(nèi)轉(zhuǎn)移。在靜息細(xì)胞中，NF-κB與IκB結(jié)合，以無(wú)活性的形式存在于胞漿中。當(dāng)受到激活信號(hào)刺激后，IκB激酶復(fù)合體(IκB kinase，IKK)使IκB發(fā)生磷酸化而失活，IκB與NF-κB解離，游離的NF-κB迅速移位到細(xì)胞核，與特異性κB序列結(jié)合，誘導(dǎo)炎性反應(yīng)相關(guān)分子的轉(zhuǎn)錄。UPR的三條通路都可以引起NF-κB的活化，但機(jī)制各不相同。IRE1活化后，其胞質(zhì)內(nèi)結(jié)構(gòu)域與銜接蛋白TNF受體活化因子2(TNF receptor-associated factor 2，TRAF2)組成復(fù)合體，IRE1-TRAF2復(fù)合體激活I(lǐng)KK，引起IκB的失活，從而活化NF-κB。PERK的活化抑制了包括IκB在內(nèi)的蛋白翻譯，從而增加了NF-κB向核內(nèi)的轉(zhuǎn)移，此外，活化的PERK還能引起一種名為Tribble同源蛋白3(tribbles homolog 3,TRIB3)的應(yīng)激相關(guān)蛋白過(guò)表達(dá)，后者可以明顯增強(qiáng)NF-κB活化[10]。當(dāng)用枯草桿菌細(xì)胞毒素處理細(xì)胞后，活化的ATF6可以將蛋白激酶B(protein kinase B,PKB)磷酸化激活，進(jìn)而激活NF-κB[11]。當(dāng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激時(shí)，PKB位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)，被細(xì)胞核內(nèi)的ATF6激活的具體機(jī)制仍待研究。激活蛋白1(activator protein，AP-1)是炎性反應(yīng)的另一種轉(zhuǎn)錄因子，調(diào)控TNF、角質(zhì)化細(xì)胞生長(zhǎng)因子(keratinocyte growth factor，KGF)、粒細(xì)胞集落刺激因子(granulocyte colony stimulating factor，GM-CSF)、IL-8及一些細(xì)胞因子受體的表達(dá)。AP-1是由來(lái)自不同蛋白家族的單體組成的同源或異源二聚體，不同的組合方式?jīng)Q定了轉(zhuǎn)錄基因的特異性。IRE1-TRAF2復(fù)合體激活I(lǐng)KK的同時(shí)也能募集凋亡信號(hào)調(diào)節(jié)激酶( apoptosis signal-regulating kinase 1,ASK1)及其下游蛋白，進(jìn)而促進(jìn)AP1磷酸化[12]。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激也能通過(guò)不依賴UPR的途徑激活NF-κB[13]。有研究表明，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中未折疊蛋白過(guò)多，即使沒(méi)有出現(xiàn)錯(cuò)誤折疊蛋白，也會(huì)經(jīng)過(guò)鈣離子和活性氧簇(reactive oxygen species,ROS)的介導(dǎo)活化NF-κB。另一種非UPR激活NF-κB的方式是GRP78在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激時(shí)進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)，直接激活I(lǐng)KK，從而引起NF-κB活化。

2.2內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激促使炎性相關(guān)分子的成熟分泌

一些炎性細(xì)胞因子，如IL-1β、IL-8等在轉(zhuǎn)錄后以非活性的前體形式存在于細(xì)胞質(zhì)中，這些炎性細(xì)胞因子的成熟分泌需要一個(gè)分子平臺(tái)即炎性復(fù)合體。當(dāng)細(xì)胞受到病原相關(guān)分子模式(pathogen-associated molecular patterns，PAMP)或損傷相關(guān)分子模式(damage-associated molecular patterns，DAMP)刺激時(shí)，會(huì)激活炎性復(fù)合體，并將IL-1β和IL-8前體水解形成有活性的片段，分泌到細(xì)胞外。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激時(shí)，UPR的三條通路通過(guò)不同的機(jī)制激發(fā)了炎性復(fù)合體的裝配以及炎性細(xì)胞因子的分泌。

用毒胡蘿卜素誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激產(chǎn)生后，IRE1α激活，XBP1產(chǎn)生的同時(shí)一條信號(hào)肽片段從瞬時(shí)受體電位鈣通道蛋白1(transient receptor potential canonical1，TRPC1)上解離，并立即與XBP1結(jié)合，激活NLRP3炎性復(fù)合體，引起IL-1β分泌[14]。IRE1α的激活還能引起硫氧還蛋白反應(yīng)蛋白(thioredoxin-interacting protein，TXNIP)的翻譯增加，抑制細(xì)胞內(nèi)還原反應(yīng)，從而使ROS產(chǎn)生增多，升高的ROS介導(dǎo)了炎性復(fù)合體NLRP3向線粒體的轉(zhuǎn)移和激活，最終引起IL-1β成熟分泌[15]，也有研究表明，TXNIP可以直接結(jié)合并激活NLRP3[16]。出現(xiàn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激時(shí)，雖然IRE1α和PERK通路都能引起炎性復(fù)合體NLRP1表達(dá)上調(diào)，但是IRE1α的下游產(chǎn)物不參與NLRP1的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)，而是PERK通路的下游產(chǎn)物ATF4直接與NLRP1的啟動(dòng)子結(jié)合，促進(jìn)其表達(dá)[17]。銀納米粒可以引起THP-1巨噬細(xì)胞快速的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)，激活的ATF6可以誘導(dǎo)NLRP3炎性體裝配以及IL-1β分泌[18]。此外，細(xì)胞也可以通過(guò)非UPR途徑激活炎性復(fù)合體。用衣霉素誘導(dǎo)THP-1巨噬細(xì)胞產(chǎn)生內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，可以激活炎性復(fù)合體以及IL-1β分泌，炎性復(fù)合體的活化由ROS產(chǎn)生和鉀離子外流介導(dǎo)，而與UPR三條通路均無(wú)相關(guān)性[19]。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中鈣離子濃度是細(xì)胞漿中的數(shù)千倍，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激時(shí)大量未折疊或錯(cuò)誤折疊蛋白積聚在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中，導(dǎo)致鈣離子外流，外流的鈣離子聚集在線粒體，引起線粒體膜損傷，線粒體內(nèi)容物進(jìn)入細(xì)胞漿，激活炎性復(fù)合體[20-21]。

3　ERS抑制炎性反應(yīng)

上述研究表明內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激可以引起炎性反應(yīng)，目前也有越來(lái)越多的研究證明，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激至少對(duì)某些類型細(xì)胞的炎性反應(yīng)有抑制作用。用內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)劑衣霉素或毒胡蘿卜素刺激腎小球系膜細(xì)胞，引起轉(zhuǎn)錄因子CCAAT-增強(qiáng)子結(jié)合蛋白β(CCAAT enhancer binding protein,C/EBPβ)溫和短暫的表達(dá)，C-EBPβ的產(chǎn)生激活了靶基因的轉(zhuǎn)錄，使得NF-κB的抑制物肝富集抑制蛋白(liver enriched inhibitory protein，LIP)和肝活化蛋白(liver activator protein，LAP)產(chǎn)生增加，從而抑制炎性反應(yīng)[22]。用相似的方法誘導(dǎo)上皮細(xì)胞產(chǎn)生內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，可以抑制由TNF-α引起的NF-κB活化，這種內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激對(duì)炎性反應(yīng)的抑制與XBP1對(duì)IRE1α活化的負(fù)反饋調(diào)節(jié)有關(guān)，但具體機(jī)制仍有待研究[23]。銅綠假單胞菌的一種群體感知分子能誘導(dǎo)R264.7巨噬細(xì)胞出現(xiàn)UPR，進(jìn)而引起C/EBPβ和LIP表達(dá)上調(diào)，從而抑制LPS引起的NF-κB活化[24]?？莶輻U菌誘導(dǎo)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激在激活NF-κB的同時(shí)也增加了NF-κB抑制劑A20蛋白的產(chǎn)生，A20蛋白可能參與了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激對(duì)炎性反應(yīng)的抑制。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激還能通過(guò)中腦星形膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(mesencephalic astrocyte-derived neurotrophic factor,MANF)抑制炎性反應(yīng)，MANF廣泛分布于多種組織和細(xì)胞，在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)或炎癥因子刺激下進(jìn)入細(xì)胞核，與細(xì)胞核內(nèi)的NF-κB的p65亞基中的DNA結(jié)合功能域直接相互作用,抑制NF-κB與下游基因的結(jié)合,從而抑制NF-κB所調(diào)控的基因表達(dá)[25]。有趣的是，UPR中PERK途徑的下游產(chǎn)物C/EBP同源蛋白(C/EBP homologous protein，CHOP)既可以激活NLRP3炎性復(fù)合體，從而引發(fā)炎性反應(yīng)，又可以抑制NF-κB和JNK的活化，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)炎性反應(yīng)的抑制[26]。CHOP對(duì)炎性反應(yīng)相矛盾的作用可能取決于細(xì)胞類型和實(shí)驗(yàn)條件。

4　炎性因子調(diào)節(jié)ERS

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激能夠激發(fā)炎性反應(yīng)，另一方面，炎性細(xì)胞因子可以引起微環(huán)境的改變，從而影響蛋白折疊，調(diào)節(jié)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激。氧化應(yīng)激能引發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激已被證實(shí)，醉茄素A可以顯著增加人胰腺癌細(xì)胞的ROS水平，并且誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，這種誘導(dǎo)效應(yīng)可以被抗氧化劑NAC所阻斷，表明ROS介導(dǎo)了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的產(chǎn)生[27]。TNF也能誘發(fā)小腸隱窩上皮細(xì)胞的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)，但TNF的這種誘導(dǎo)效應(yīng)會(huì)被另一種細(xì)胞因子——白細(xì)胞介素10(interleukin-10，IL-10)抑制，IL-10可以通過(guò)阻止活化的ATF6向細(xì)胞核內(nèi)轉(zhuǎn)移抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激。炎性細(xì)胞因子IL-1β等刺激胰腺β細(xì)胞產(chǎn)生NO，抑制蛋白二硫鍵的形成，從而增加了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中未折疊蛋白的積聚，引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激[28]。此外，炎性細(xì)胞因子還會(huì)刺激細(xì)胞產(chǎn)生大量分泌蛋白，這些蛋白，如參與黏膜免疫的分子，往往具有較復(fù)雜的構(gòu)象，大量產(chǎn)生時(shí)更容易形成錯(cuò)誤折疊，引發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激。

5　展望

在多種疾病的發(fā)展過(guò)程中，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和炎性反應(yīng)是重要的病理特征，雖然不同細(xì)胞調(diào)控機(jī)制有差異，但可以肯定，二者之間存在緊密聯(lián)系。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激既可以誘發(fā)，也可以抑制炎性反應(yīng)，同樣，炎性反應(yīng)能激發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，在某些條件下又能抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)。目前對(duì)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和炎性反應(yīng)的具體機(jī)制仍有待進(jìn)一步研究，而這對(duì)于治療相關(guān)疾病具有重要意義。隨著對(duì)精確機(jī)制的逐漸闡明，人們將對(duì)相關(guān)疾病發(fā)病機(jī)制有更好的理解，為疾病的治療提供新的途徑。未來(lái)的研究方向也許可以集中于確定胞外、胞內(nèi)信號(hào)傳遞的關(guān)鍵因子，研發(fā)精確作用于特定器官和細(xì)胞且無(wú)嚴(yán)重副作用的藥物。

參考文獻(xiàn):

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收稿日期：2016-02-25

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(31572487)

作者簡(jiǎn)介：廖軼(1984-)，男，四川成都人，碩士研究生，主要從事分子病理學(xué)研究。*通訊作者

中圖分類號(hào):S852.3

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼:A

文章編號(hào):1007-5038(2016)07-0089-05

Progress on Coupling of Endoplasmic Reticulum Stress and Inflammation

LIAO Yi,CUI Yong-yong,LIU Chun-fa,YANG Li-feng,ZHAO De-ming,ZHOU Xiang-mei

(CollegeofVeterinaryMedicine,ChinaAgriculturalUniversity,Beijing,100193,China)

Abstract:Endoplasmic reticulum(ER) is the primary organelle in which protein is synthesised and folded.Increasing protein synthesis beyond the capacity of ER will induce accumulation of unfolded/misfolded proteins and trigger the unfolded protein response(UPR) or ER stress.ER stress or UPR is not only critical for cell homeostasis,but also critical for inflammatory diseases.ERS and UPR can induce or inhibit inflammatory responses.Conversely,inflammatory responses can aggratate or alleviate ERS through affecting protein folding.The interaction between ERS and inflammatory responses is involved in pathomechanism of many diseases,including type 2 diabetes,cancer and atherosclerosis.The progress in this subject may result in approaches to understand the mechanism and to invent new medicine.

Key words:endoplasmic reticulum stress;unfolded protein response;inflammation;NF-κB;inflammasome