徐斯馳 綜述 唐其柱 審校

(武漢大學(xué)人民醫(yī)院心內(nèi)科，武漢市 430060，E-mail：shanximrxu@163.com)

綜 述

心肌致密化不全的研究進(jìn)展▲

徐斯馳 綜述 唐其柱 審校

(武漢大學(xué)人民醫(yī)院心內(nèi)科，武漢市 430060，E-mail：shanximrxu@163.com)

心肌致密化不全是一種因胚胎早期正常心內(nèi)膜形成不良導(dǎo)致的先天性心肌病，其形態(tài)學(xué)改變主要為形成與心室腔相互交通且深陷的小梁間隙及突出于室腔內(nèi)的肌小梁，臨床主要表現(xiàn)為心力衰竭、心律失常以及栓塞形成等。目前該病的診斷主要是依靠核磁共振和超聲心動圖等檢查手段，治療主要是針對心力衰竭等并發(fā)癥的對癥處理。本文就其病因、發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)、診療及預(yù)后等方面的研究作一綜述，以期為臨床提供依據(jù)。

心肌致密化不全；病因；診斷；治療；綜述

心肌致密化不全(non-compaction of ventricular myocardium，NVM)是一種臨床上罕見的先天性心臟病，可孤立存在，亦可合并其他類型先心病，如主動脈狹窄、左冠狀動脈起源于肺動脈、肺動脈閉鎖、右位心等，有明顯家族遺傳傾向，其發(fā)病機(jī)制目前尚不明確。1990年Chin等初次報(bào)告NVM，1995年世界衛(wèi)生組織和國際心臟病協(xié)會將NVM定為未分類心肌病，2006年美國心臟病協(xié)會最終將NVM歸為遺傳性心肌病。目前國內(nèi)外對NVM的研究僅局限于個(gè)別病例，對NVM的認(rèn)識還處于不斷探索的階段[1]。本文對NVM的診療進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為NVM的臨床診療提供參考依據(jù)。

1 病因與發(fā)病機(jī)制

胚胎時(shí)期，心肌致密化進(jìn)程是由右室至左室、心外膜至心內(nèi)膜、基底部至心尖部、間隔部至側(cè)壁逐漸形成的。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為NVM的發(fā)生是由于在胚胎發(fā)育過程中基因突變導(dǎo)致心肌正常的致密化過程發(fā)生障礙，最終心室內(nèi)形成很多異常的肌小梁和小梁間隱窩。因左室的致密化過程晚于右室，故NVM患者心臟受累部位多在左室及心尖部。研究表明遺傳因素和NVM發(fā)病密切相關(guān)[2]。NVM具有明顯的家族聚集傾向，其遺傳方式有常染色體顯性遺傳、線粒體遺傳及X連鎖遺傳。最新性遺傳連鎖分析結(jié)果提示，NVM相關(guān)基因與X染色體密切相關(guān)，G4.5基因突變是產(chǎn)生NVM的始因。有研究報(bào)告了家族性男性NVM的發(fā)病基因位于X染色體的Xq28區(qū)段上，該位置鄰近系統(tǒng)性肌病(Emery-Dreifuss肌營養(yǎng)不良、肌小管性肌病、Barth綜合征)相關(guān)基因，提示NVM可能是系統(tǒng)性肌病的一部分。Liu等[3]應(yīng)用電子顯微鏡在6名NVM患者心臟組織中發(fā)現(xiàn)左室心肌線粒體形態(tài)異常，顯示排列紊亂的橫紋肌組織；而NVM患者心肌存在線粒體DNA拷貝數(shù)的測量結(jié)果顯示，NVM患者心肌線粒體DNA含量比正常對照組低(P<0.01)。較低的線粒體DNA拷貝數(shù)及異常的線粒體形態(tài)，提示線粒體功能障礙可能與NVM發(fā)生有關(guān)。在遺傳因素的基礎(chǔ)上，繼發(fā)性因素在NVM的發(fā)生發(fā)展中也起著重要作用。心肌竇狀隙持續(xù)狀態(tài)常用來描述NVM合并復(fù)雜發(fā)紺型心臟病、左室或右室梗阻性病變和冠狀動脈先天畸形。在這些“繼發(fā)性”NVM患者中，由于心肌長期處于高壓力負(fù)荷狀態(tài)之下，心肌缺血加重，正常胚胎心肌竇狀隙的閉合受到阻障，從而使心內(nèi)膜的形成發(fā)生障礙，即心內(nèi)膜墊缺損，引起心腔內(nèi)的血液持續(xù)對肌小梁產(chǎn)生高壓機(jī)械效應(yīng)，使竇狀隙持續(xù)存在而不消退。

2 病理生理改變

NVM主要的形態(tài)學(xué)特點(diǎn)為心室肌呈現(xiàn)廣泛的海綿狀改變，其中多見粗大的肌小梁，心室壁內(nèi)可見深陷隱窩，心肌致密層較薄，心肌收縮乏力，心腔血液淤滯，室壁擴(kuò)張等。上述異常可以單獨(dú)或合并其他類型心臟畸形發(fā)生。心肌活檢時(shí)可發(fā)現(xiàn)心肌纖維化，心肌細(xì)胞肥大、壞死，心肌細(xì)胞凋亡以及瘢痕組織形成等。該病引起的主要病理生理變化包括心力衰竭、心律失常和血栓形成。NVM會導(dǎo)致心肌有效收縮力降低、心臟泵血能力下降、射血分?jǐn)?shù)降低，故易引發(fā)心力衰竭。NVM發(fā)生后肌束間可見不規(guī)則的分支與連接，同時(shí)出現(xiàn)室壁張力升高、心肌細(xì)胞受損、心電活動延遲、竇房結(jié)缺血等，均可導(dǎo)致心律失常的發(fā)生。隱窩部位血液流速減慢以及心房顫動的發(fā)生極易導(dǎo)致血栓形成。

3 臨床表現(xiàn)

NVM的臨床表現(xiàn)無明顯特異性，其嚴(yán)重程度差異較大，從無明顯臨床癥狀到心力衰竭、心律失常、血栓栓塞及死亡等，在任何年齡均可發(fā)病[4]。

3.1 心力衰竭 大部分NVM患者以心力衰竭為主要臨床癥狀，國外文獻(xiàn)報(bào)告，30%～73%的NVM患者并發(fā)心力衰竭[5]，包括收縮和(或)舒張功能不全，多數(shù)為收縮功能不全，其機(jī)制尚未完全明確。持續(xù)性的心肌缺血和心肌纖維化可能導(dǎo)致心肌收縮力下降，并且NVM會導(dǎo)致整體心臟收縮功能下降，左室收縮末期容量增大，進(jìn)一步加重心肌缺血缺氧，造成心肌能量代謝障礙，進(jìn)一步加快心室重構(gòu)，致使心肌纖維化，心泵血功能降低，心腔持續(xù)擴(kuò)張，最終導(dǎo)致頑固性、惡化行心力衰竭。

3.2 心律失常 心律失常是NVM 最多見的臨床表現(xiàn)，可出現(xiàn)多種類型的心律失常，其機(jī)制可能是由于致密化不全的心肌在收縮期室壁壓力明顯增加，使局部冠脈血液灌注受損，心肌廣泛缺血發(fā)生重構(gòu)，進(jìn)而導(dǎo)致心電傳導(dǎo)功能紊亂，致使心律失常發(fā)生。而冠狀動脈血流減少造成竇房結(jié)缺血、心肌電活動紊亂，引起電傳導(dǎo)延遲、復(fù)極不均，亦可導(dǎo)致心律失常發(fā)生，多表現(xiàn)為室性期前收縮、心房顫動、室性心動過速等。惡性心律失常的發(fā)作往往是導(dǎo)致患者猝死的重要原因[6]。NVM心電圖表現(xiàn)多種多樣，主要表現(xiàn)為：(1)T波倒置和ST段下移；(2)束支傳導(dǎo)阻滯：如右束支傳導(dǎo)阻滯(偶左束支傳導(dǎo)阻滯)和房室傳導(dǎo)阻滯；(3)心臟肥大：如左室肥大、右室肥大、雙室肥大、電軸左偏；(4)其他心律失常：室性期前收縮、陣發(fā)性室上性心動過速、房顫、竇緩等。

3.3 血栓形成 由于NVM患者的心肌肌束間存在多個(gè)小梁間隙，血液流經(jīng)此處時(shí)速度減慢，產(chǎn)生渦流，造成血液淤滯，容易形成附壁血栓和心腔內(nèi)游離血栓，脫落后可導(dǎo)致肺動脈栓塞。并且心力衰竭患者體循環(huán)大量水鈉潴留，心泵供血能力降低，大量的血液淤滯于靜脈系統(tǒng)增加了患者血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。心力衰竭患者常合并廣泛心肌缺血，內(nèi)皮細(xì)胞廣泛受損，更容易加重高凝狀態(tài)。若同時(shí)合并房性、室性心律失常則會進(jìn)一步加重血流紊亂，增加栓塞的風(fēng)險(xiǎn)。由于NVM主要影響左心室，故栓塞時(shí)多表現(xiàn)為體循環(huán)栓塞[7]。

4 輔助檢查

目前，NVM的診斷主要依據(jù)臨床癥狀以及影像學(xué)相關(guān)輔助檢查，其中超聲心動圖與MRI是最主要的檢查方法。超聲心動圖檢查比較簡單、快捷，是診斷和篩查NVM最常用的方法，而MRI則多用于NVM的最終確診或鑒別診斷[8]。其他檢查方法如心電圖、冠狀動脈造影、CT及左心室造影等亦可用于鑒別和診斷NVM。而基因檢測的診斷價(jià)值仍然是有限的。

4.1 超聲心動圖 超聲心動圖可觀察到心室腔與間隙連通的彩色多普勒血流信號，NVM主要的形態(tài)學(xué)表現(xiàn)為心室腔內(nèi)增多增粗的排列紊亂的肌小梁，以及肌小梁內(nèi)大小不等的深陷的小梁間隙。目前國內(nèi)外較公認(rèn)的NVM超聲診斷標(biāo)準(zhǔn)為[9-10]收縮末期內(nèi)層非致密化心肌與外層致密化心肌厚度比>2。Jenni超聲診斷標(biāo)準(zhǔn)是目前臨床上較常用的NVM診斷標(biāo)準(zhǔn)，但存在一定的局限性，如測定收縮末期的非致密層與致密層厚度的數(shù)值不如舒張末期測得數(shù)值準(zhǔn)確等。此外，在舒張晚期，肌小梁基底部與心外膜的距離和肌小梁頂部與心外膜距離的比值≤0.5的診斷標(biāo)準(zhǔn)，以及在1個(gè)成像平面上可見心尖部到乳頭肌有≥4個(gè)的肌小梁突起于左室壁的診斷標(biāo)準(zhǔn)，臨床上亦較常用。

4.2 MRI MRI在NVM診斷中的作用越來越受到重視。臨床上應(yīng)用較多的是Petersen等[11]提出的MRI診斷標(biāo)準(zhǔn)：左室舒張末期非致密層心肌厚度/致密層心肌厚度≥2.3。MRI具有能更清晰地顯示心尖部病變程度、受操作者主觀因素影響小、多層面展示心臟不同切面等諸多優(yōu)勢，其對NVM的診斷價(jià)值優(yōu)于超聲心動圖。Choudhary等[12]對30例NVM患者行心臟MRI后發(fā)現(xiàn)，病例組無論是收縮末期還是舒張末期心肌致密化部分(compaction，C)和非致密化部分(non-compaction，NC)的比值均明顯降低，NC/C比值與射血分?jǐn)?shù)呈負(fù)相關(guān)，與收縮末期/舒張末期容積比值密切相關(guān)(P<0.05)。左室收縮末期心臟心底部、中間部及心尖部NC/C與射血分?jǐn)?shù)呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)。同時(shí)，該研究還發(fā)現(xiàn)，心臟收縮末期NC/C比值為0.6時(shí)，對NVM的診斷敏感性和準(zhǔn)確性分別為70%和95%；持續(xù)室性心動過速患者舒張末期NC/C比值明顯升高。NC/C比值有望成為診斷NVM的新標(biāo)準(zhǔn)。

5 鑒別診斷

NVM需鑒別于肥厚型心肌病、擴(kuò)張型心肌病等。肥厚型心肌病主要的超聲心動圖特點(diǎn)是心肌非對稱性肥厚，但肌小梁增多增粗不明顯，超聲表現(xiàn)為心腔彌漫性增厚，伴或不伴左室流出道梗阻。擴(kuò)張型心肌病的超聲心動圖特點(diǎn)多為心腔擴(kuò)大，心內(nèi)膜光滑，偶有左室出現(xiàn)的粗大肌小梁，但不如NVM明顯，且心室壁不增厚，而是均勻性變薄，與NVM的厚薄不均不同[13]。有研究表明，擴(kuò)張型心肌病的應(yīng)變及應(yīng)變率在左室階段是均勻降低的，而NVM左室基底段的應(yīng)變及應(yīng)變率高于心尖部，此可作為兩者鑒別診斷的參考依據(jù)。

6 治療與預(yù)后

目前臨床上尚無針對NVM的特殊治療手段，主要是針對心功能不全、心律失常及血栓的藥物治療方案。心功能不全患者的處理與擴(kuò)張型心肌病相似，即給予強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)張血管、減輕心臟前后負(fù)荷等對癥處理，以減輕患者心衰癥狀。β受體阻滯劑可有效緩解心肌疏松引起的心功能不全，延緩心室重構(gòu)，延長患者壽命。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑可通過抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)減輕水鈉潴留，改善心室重構(gòu)，兩者合用效果較佳[14]。是否需要給予NVM患者抗凝治療目前尚無定論，但對于合并心房顫動或發(fā)生栓塞的患者，仍建議其長期服用華法林等以抗凝，但其遠(yuǎn)期療效但仍需大量研究證實(shí)。NVM患者若并發(fā)室性心律失?；蜉^嚴(yán)重的惡性心律失常，應(yīng)積極使用抗心律失常藥物或植入心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器以預(yù)防潛在致死性心律失常；若左、右心室收縮同步性較差，應(yīng)考慮行心臟再同步化治療[15]；若處于終末期，則需行心臟移植手術(shù)。

NVM預(yù)后較差，死亡率較高。早期診斷和治療可有助于延緩病情發(fā)展、延長患者生命。臨床醫(yī)生應(yīng)提高對NVM的認(rèn)識和警惕性。

7 小 結(jié)

NVM是心臟病學(xué)的一類疾病，目前臨床上對于該病仍未完全了解。臨床醫(yī)生需綜合臨床癥狀、家族遺傳史、左心室形態(tài)學(xué)改變和心功能改變等因素對其進(jìn)行診斷，并盡早開展積極的對癥治療。尚需開展大量實(shí)驗(yàn)及臨床研究進(jìn)一步加深對NVM的發(fā)病機(jī)制、基因?qū)W特點(diǎn)等的認(rèn)識，以期指導(dǎo)臨床治療，改善患者生存質(zhì)量和預(yù)后。

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國家自然科學(xué)基金(81270303)

徐斯馳(1991～)，男，在讀碩士研究生，研究方向：心肌重構(gòu)的發(fā)病基礎(chǔ)與防治。

唐其柱(1963～)，男，博士，教授，研究方向：心肌重構(gòu)的發(fā)病基礎(chǔ)與防治，E-mail：qztang@whu.edu.cn。

R 541

【文章編號】 0253-4304(2016)03-0395-03

10.11675/j.issn.0253-4304.2016.03.28

2015-11-24

2016-02-29)