張衛(wèi)紅 殷玉蓮 周 悅 陳紅風

(上海中醫(yī)藥大學附屬龍華醫(yī)院乳腺科，上海 200032)

絕經(jīng)后乳腺癌骨質(zhì)疏松癥病因病機探討及中醫(yī)防治策略

張衛(wèi)紅 殷玉蓮 周 悅 陳紅風

(上海中醫(yī)藥大學附屬龍華醫(yī)院乳腺科，上海 200032)

從中醫(yī)基礎理論和現(xiàn)代醫(yī)學2個方面論述絕經(jīng)后乳腺癌骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病機制。中醫(yī)學認為，絕經(jīng)后乳腺癌骨質(zhì)疏松癥病位在骨，涉及多個臟腑，主要與肝、腎、脾相關。其病因復雜，病機主要以肝腎虧虛、脾虛血瘀為主，根據(jù)其病機治療以補益肝腎、健脾活血為主。本文探討絕經(jīng)后乳腺癌骨質(zhì)疏松癥病因病機及中醫(yī)防治方法。

骨質(zhì)疏松；預防和控制；骨質(zhì)疏松；病因?qū)W；乳腺腫瘤；并發(fā)癥；中醫(yī)藥療法

乳腺癌是危害女性健康的最常見的惡性腫瘤之一，且發(fā)病率呈逐漸上升趨勢。近年來，乳腺癌的治療不僅是手術結合放、化療的傳統(tǒng)治療模式，還逐漸轉(zhuǎn)化為個體化、多模式的綜合治療。在乳腺癌患者中，激素受體(hormone receptor，HR)陽性患者占很大的比例，其中雌激素受體(estrogen receptor，ER)陽性患者約占全部乳腺癌的60%～75%，孕激素受體(progesterone receptor，PR)陽性患者約占 65%[1]。對于HR陽性的乳腺癌患者，內(nèi)分泌治療為高度有效且適宜的治療方式，使得該治療方法無論在發(fā)展中國家還是發(fā)達國家均被廣泛應用。而對于絕經(jīng)后乳腺癌的內(nèi)分泌治療，芳香化酶抑制劑(AIs)逐漸占據(jù)主導地位。雖然AIs治療顯著提高了絕經(jīng)后乳腺癌患者的無病生存率，但其所引起的骨代謝異常也影響了治療的依從性，嚴重影響了患者的生活質(zhì)量。故我們就絕經(jīng)后乳腺癌患者骨質(zhì)疏松癥病因病機及中藥防治策略綜述如下。

1 骨質(zhì)疏松癥的中醫(yī)病名及臨床表現(xiàn)

骨質(zhì)疏松癥是現(xiàn)代醫(yī)學病名，并非中醫(yī)病名，而且在中醫(yī)古籍中并無本病的明確記載，但根據(jù)其臨床表現(xiàn)，可歸為中醫(yī)學骨痿、骨痹等范疇。最早可見于《內(nèi)經(jīng)》的有關該病癥的記載。如《素問·痿論》曰 “腎氣熱則腰脊不舉，骨枯而髓減，發(fā)為骨痿”。《素問·長刺節(jié)論》曰：“病在骨，骨重不可舉，骨髓酸痛……病名曰骨痹。”臨床上骨質(zhì)疏松癥患者基本都表現(xiàn)有腰背部的疼痛，部分患者可表現(xiàn)為手指、腕關節(jié)或髖、膝關節(jié)等全身骨骼關節(jié)的疼痛，病情嚴重的患者可伴有四肢的痠軟無力、麻木或抽筋，甚至合并骨折的發(fā)生，骨折往往是患者首先發(fā)現(xiàn)和臨床就診的主要原因。

2 絕經(jīng)后乳腺癌患者骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生機制

絕經(jīng)后女性的卵巢功能已經(jīng)衰退，其體內(nèi)雌激素主要來源于外周組織的雄激素通過芳香化酶的作用轉(zhuǎn)化為雌激素，且隨著年齡越大，體內(nèi)雌激素水平進一步下降，骨骼失去了雌激素的保護作用，從而出現(xiàn)骨量的丟失，甚至容易引發(fā)骨折。研究發(fā)現(xiàn)自然絕經(jīng)后骨密度每年下降1.9%[2]。對于乳腺癌患者而言，術后的輔助化療后會引起繼發(fā)性骨代謝異常以及骨質(zhì)疏松的風險將會増加[3]。由于大多數(shù)的乳腺癌是激素依賴性腫瘤，癌細胞的生長受體內(nèi)多種激素的調(diào)控，其中雌激素在激素受體陽性的乳腺癌發(fā)生發(fā)展中起著至關重要的作用，當雌激素和乳腺癌細胞上的雌激素受體結合之后會刺激乳腺癌細胞的增殖，并可能導致乳腺癌的復發(fā)轉(zhuǎn)移，因此對于激素受體陽性乳腺癌患者，需要為期5年乃至10年的內(nèi)分泌治療。由于人體的肝臟、肌肉、骨、脂肪等外周組織中廣泛存在芳香化酶，這種酶可以將機體的雄激素轉(zhuǎn)化為雌激素，這是絕經(jīng)后女性體內(nèi)雌激素的主要來源，因此針對絕經(jīng)后激素受體陽性的乳腺癌患者，AIs已成為輔助內(nèi)分泌治療的首選藥物，治療要求減少經(jīng)芳香化酶轉(zhuǎn)化而來的雌激素，以達到阻斷雌激素對乳腺癌的刺激，從而提高乳腺癌的生存獲益，減少復發(fā)轉(zhuǎn)移。研究發(fā)現(xiàn)人體的骨骼主要是通過雌激素的保護作用，使得成骨細胞和破骨細胞之間保持一個動態(tài)的平衡。因絕經(jīng)后乳腺癌患者本身存在雌激素水平的下降，又經(jīng)過化療以及AIs的長期使用，在這樣的雙重治療作用下，勢必會進一步降低絕經(jīng)后婦女體內(nèi)的雌激素水平，以致成骨和破骨之間的平衡遭到破壞，骨的吸收多而形成少，造成骨小梁結構疏松化和骨量丟失加速，大大增加了這些患者骨質(zhì)疏松癥發(fā)生率和骨折發(fā)生的風險。大型的臨床研究結果也表明，絕經(jīng)后乳腺癌服用AIs后骨折和骨質(zhì)疏松癥發(fā)生率明顯高于對照組[3]。國際多中心生物素標記(ATAC) 試驗共入組9 366例患者，是一項評估絕經(jīng)后乳腺癌患者隨機接受阿那曲唑或三苯氧胺治療的Ⅲ期對照研究，觀察阿那曲唑及三苯氧胺內(nèi)分泌治療對骨密度(BMD)的影響以及骨折的發(fā)生率。隨訪68個月時，阿那曲唑組的骨折發(fā)生率為11%，而他莫昔芬組的骨折發(fā)生率明顯低于阿那曲唑組，為7.7%，2組組間比較差異有統(tǒng)計學意義 (P<0.01)[4]。5年的內(nèi)分泌治療結束后繼續(xù)隨訪6年和7年的BMD，結果發(fā)現(xiàn)阿那曲唑組腰椎骨中位BMD增加分別為2.35%(P=0.04)和4.02%(P=0.0004)，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)[5-6]。Bliss J M等[7]研究也顯示, 三苯氧胺治療2年后換用依西美坦治療3年,骨折發(fā)生率為7.0%,明顯高于三苯氧胺治療5年的骨折發(fā)生率(4.9%)。Meta分析顯示，使用阿那曲唑治療 5 年后，腰椎和髖部BMD 分別降低 6.1%、7.2%；使用來曲唑治療2年，兩部位的BMD分別降低5.3%、3.6%;使用依西美坦治療2年后，腰椎及髖部的BMD分別降低4.0%、2.0%[8]。許湘寧等[9]探討AIs治療的初期腰椎、髖部T值和骨代謝指標的變化，發(fā)現(xiàn)在接受 AIs治療6個月后，腰椎及髖部T值有所降低(P<0.05)；骨形成標志物中骨鈣素(BGP)、Ⅰ型原膠原氨基端前肽(PINP)較AIs用藥前降低(P<0.05)；骨吸收標志物β-Ⅰ型膠原C-末端肽(β-CTX) 在 AIs 用藥后升高(P<0.05)，在AIs治療6個月后骨轉(zhuǎn)換活動進一步增強。邢巖等[10]對103例接受AIs治療的乳腺癌患者及100例同齡的三陰性乳腺癌患者進行腰椎(L1～4)、左側(cè)股骨頸及左側(cè)全髖的BMD測定，結果接受AIs治療的患者3個部位的BMD 均顯著低于對照組(P<0.05)，其中有67例(65.0%)被診斷為骨量減少，24例(23.3%)被診斷為骨質(zhì)疏松癥。

3 絕經(jīng)后乳腺癌骨質(zhì)疏松的中醫(yī)病因病機

3.1 腎虛精虧，骨骼空虛為之本。 《黃帝內(nèi)經(jīng)》認為“骨痹”的病因當首責于腎虛。腎為先天之本，腎中精氣的滋養(yǎng)可影響骨的生長發(fā)育和強勁衰弱，如腎精虛或腎氣虛，則骨骼失養(yǎng)，肢體痿軟無力。目前，大多數(shù)中醫(yī)學者也認為絕經(jīng)后乳腺癌骨質(zhì)疏松癥發(fā)生的病機以腎虛為主。生理上，腎為先天之本，腎主骨生髓藏精，腎精的盛衰直接影響了骨的強盛與衰弱。婦女至絕經(jīng)年齡時正如《黃帝內(nèi)經(jīng)》中所描述的“七七任脈虛，太沖脈衰少，天癸竭”，體內(nèi)腎精衰少，骨髓化源不足，不能滋養(yǎng)骨骼而致骨髓空虛。復因絕經(jīng)后乳腺癌患者接受AIs治療所引起的雌激素水平進一步降低，加重了骨量的丟失和骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生。從中醫(yī)理論看，該病的發(fā)生是腎氣漸衰，腎精不足，以致骨髓不充，骨失所養(yǎng)，而發(fā)為骨關節(jié)痛或痠軟無力。由此可見，本病的病機關鍵是腎虛精虧，骨骼失養(yǎng)。李生強等[11]發(fā)現(xiàn)腎陽虛證與BGP基因多態(tài)性及雌激素受體基因多態(tài)性相關，提示骨質(zhì)疏松癥腎陽虛證可能與遺傳基因存在關聯(lián)性，這一觀點也與中醫(yī)學“腎為先天之本”理論相一致?；A研究也顯示地附補腎顆粒可以提高實驗大鼠血鈣水平和BMD，同時可以降低骨吸收過程中的抗酒石酸酸性磷酸酶(TRAP)水平(P<0.01),從而抑制骨高轉(zhuǎn)換率[12]。

3.2 肝腎虧虛，筋脈失養(yǎng)為之本 生理上，肝藏血主筋，腎藏精主骨，肝腎同居下焦，精血可以互化，肝腎同源，榮衰相通。乳腺癌患者多因放、化療的影響，導致氣血陰陽的不足，如肝血虛則筋脈失養(yǎng)，肢體屈伸不利，筋骨運動失常，從而誘發(fā)骨關節(jié)疼痛或痠軟無力?！杜R證指南醫(yī)案·痿》曰：“夫痿證之旨，……蓋肝主筋，肝傷則四肢不為人用，而筋骨拘攣?！薄端貑枴ど瞎盘煺嬲摗吩?“七八，肝氣衰，筋不能動……，形體皆極?！笨梢婐糇C與肝臟密切相關。張學婭等[13]認為骨質(zhì)疏松癥與肝腎虧虛密切相關。馮學烽等[14]觀察補益肝腎法治療骨質(zhì)疏松癥的療效，結果顯示與治療前比較，治療組BMD升高明顯(P<0.05)；VAS評分降低較對照組更為顯著(P<0.05)；血清降鈣素、堿性磷酸酶均較治療前升高，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)，與對照組比較，差異有統(tǒng)計學義(P<0.05,P<0.01)。

3.3 脾胃虛弱，骨骼失養(yǎng)為之本 中醫(yī)學認為，“脾胃為后天之本” “脾合肌肉主四肢”。后天之本的脾主要功能是吸收水谷精微，是人體的氣血化生之源，最后將氣血津液輸布全身滋養(yǎng)骨骼、肌肉。婦女至絕經(jīng)后，脾氣虧虛，脾失健運，氣血生化不足，血不化精，日久也可引起腎精虧虛，骨骼失其滋養(yǎng)，從而導致骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生?！镀⑽刚摗て⑽竸偎フ摗吩?“脾病則下流乘腎，土克水，則骨乏無力，足為骨蝕，令人骨髓空虛?！币渤浞株U述了脾虛影響腎的功能，從而進一步誘發(fā)骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生。這種脾虛引起骨功能異常的觀點與現(xiàn)代醫(yī)學中的營養(yǎng)缺乏性骨質(zhì)疏松癥相類似?，F(xiàn)代醫(yī)學認為，骨質(zhì)疏松癥是遺傳因素和環(huán)境因素共同參與的多因素復雜疾病，其中遺傳因素與中醫(yī)的先天腎精不足的理論相一致，而環(huán)境因素中，營養(yǎng)、運動、飲酒等后天的生活方式引起的骨質(zhì)疏松與中醫(yī)的脾虛為本引起的骨質(zhì)疏松的病機認識趨于一致。另外，脾氣虧虛日久氣血生化乏源，亦可致肝血不足，筋骨失于濡養(yǎng)，最終導致骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生。正如《醫(yī)宗必讀》曰：“陽明虛則血氣少,不能潤養(yǎng)宗筋，故弛縱，宗筋弛縱則帶脈不能收引，故足痿不用?！币裁枋隽似⑽柑撊鯇е鹿趋捞撊醪挥玫木o密關系。周龍云等[15]從古代經(jīng)典理論、現(xiàn)代研究基礎、生命的圓運動變化等幾方面闡述了骨質(zhì)疏松癥“病本在脾”為發(fā)病機制的觀點。趙雪圓等[16]觀察到益氣健脾中藥膏方可以改善脾虛型骨質(zhì)疏松癥患者平衡能力及BMD。

3.4 瘀血阻滯，關節(jié)不利為之標 骨質(zhì)疏松癥最常見的癥狀是疼痛。中醫(yī)學認為，“痛則不通”，疼痛是瘀血阻絡的臨床表現(xiàn)之一，而血瘀既是病理產(chǎn)物，又是致病因素。人體骨的滋養(yǎng)及骨的代謝必然依賴于氣血運行的通暢，如果瘀血阻滯經(jīng)絡，氣血不暢，臟腑功能失調(diào)，加重脾、腎的衰微，精微不布，致“骨不堅”，骨痛也固定不移。如《靈樞·本臟》曰：“是故血和則經(jīng)脈流行，營復陰陽，筋骨勁強，關節(jié)清利矣?！币碴U明了骨骼的強健必須依賴于氣血的充盛及運行通暢。劉守海[17]以益腎活血通絡湯治療腎虛血瘀證骨質(zhì)疏松癥，結果顯示可以升高BMD、血清鈣及BGP的水平，降低血清磷、血清堿性磷酸酶的水平，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。余蘭偉等[18]觀察益腎健骨膏治療腎虛血瘀型絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥，發(fā)現(xiàn)能明顯改善患者疼痛的癥狀，并且能顯著改善BMD，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。由此可見瘀血作為致病因素之一，通過阻礙骨絡氣血，局部氣滯血瘀不通則痛，表現(xiàn)為瘀滯之骨骼的疼痛癥狀；同時瘀血不僅使得骨絡失去濡養(yǎng)作用，而且也嚴重影響了臟腑的氣血功能，以致骨組織新血化生不足，骨髓失養(yǎng)，進而影響了骨組織的正常功能，最終導致骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生發(fā)展。

綜上所述，絕經(jīng)后乳腺癌患者因先天腎精虧虛，復因手術、放化療及內(nèi)分泌等后天治療的損傷，使得肝、脾、腎、氣血精液進一步虧損，臟腑功能失常，氣血津液分布不暢，經(jīng)絡筋骨失養(yǎng)而發(fā)為本病，由此可見本病病位在骨，病機以肝、脾、腎本虛為主，兼與瘀血阻絡之標實密切相關。

4 絕經(jīng)后乳腺癌骨質(zhì)疏松癥的中醫(yī)藥治療策略

骨質(zhì)疏松癥的治療目標是緩解疼痛，改善骨質(zhì)量，降低骨折的發(fā)生率。西藥治療以補充雌激素、補鈣或二磷酸鹽等抗骨質(zhì)吸收藥物為主。但乳腺癌是激素依賴性腫瘤，補充雌激素不適宜選用，而單純鈣也并不能降低骨折的發(fā)生。中醫(yī)學根據(jù)本病以肝、脾、腎本虛為主，兼有瘀血阻絡之標的病機特點，臨床運用中藥防治絕經(jīng)后乳腺癌骨質(zhì)疏松癥，多以補腎益精、養(yǎng)血柔肝、健脾益氣等中藥為主，通過陰陽雙補治療病之本虛，并配合活血化瘀之品治病之標實。如呂曉皚等[19]認為AIs引起的骨丟失中醫(yī)辨證為本虛標實之病，本虛以腎虛為主，標實多為瘀血。并將112例接受AIs治療的絕經(jīng)后乳腺癌患者隨機分為中藥組、鈣劑組及聯(lián)合組，中藥組予口服補腎活血方；鈣劑組予服用鈣爾奇D；聯(lián)合組同時服用補腎活血方及鈣爾奇D。12個月為1個療程。3組治療前后BMD(L2～4)T值比較，中藥組及聯(lián)合組腰椎BMD改善均優(yōu)于鈣劑組(P<0.01)，3組骨代謝指標的變化比較，各組治療后血清骨特異性堿性磷酸酶均升高，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，中藥組及聯(lián)合組血清TRAP較治療前降低，與鈣劑組比較差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。何莉莎等[20]也認為AIs引起的骨質(zhì)疏松癥、骨痛與腎、肝、脾、血瘀關系密切，治療從補腎、疏肝、健脾、活血四方面論治，尤以補腎為先要。根據(jù)腎陰、腎陽的虛損情況，辨證施藥，臨床常用人參、杜仲、黃芪、補骨脂、菟絲子等氣厚之品溫腎益陰，選用熟地黃、龜版、黃精之味厚之品補腎陰助腎陽。李元青等[21]研究舒肝健骨方對AIs治療后出現(xiàn)骨量減少的絕經(jīng)后乳腺癌患者BMD和骨代謝指標的影響，將38例服用AIs的患者隨機分為治療組和對照組，2組均補充鈣爾奇D，每日1片，治療組同時給予舒肝健骨方顆粒劑。治療6個月后，治療組腰椎、股骨頸BMD明顯上升(P<0.01)，血清BGP水平下降(P<0.05)；對照組腰椎及股骨頸BMD降低(P<0.05)，骨堿性磷酸酶(BALP)、TRAP水平均上升(P<0.01)，且發(fā)生骨折1例。施航[22]對24例AIs引起骨關節(jié)痛患者采用中藥+鈣劑治療，治療組采用補腎健脾中藥聯(lián)合鈣爾奇D，對照組只服用鈣爾奇D，結果顯示治療組有效率83.3%，對照組有效率54.2%，2組有效率比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，治療組療效優(yōu)于對照組。趙怡[23]觀察37例用AIs的乳腺癌患者，結果表明用補腎中藥能提高患者BMD水平，但對雌二醇沒有明顯作用。動物研究顯示，二仙湯可以升高去卵巢骨質(zhì)疏松模型大鼠的總I型膠原氨基端延長肽含量以及增加其BMD，同時可以降低I型膠原羧基端肽(β-Crosslaps)，提示二仙湯能抑制骨吸收，促進骨形成，增加BMD，具有防治骨質(zhì)疏松癥的作用[24]。研究顯示補腎中藥有效成分配伍可以通過上調(diào)Bmp2、Smad1、Smad4 mRNA 表達量以及 Bmp2 的活性來促進骨髓間充質(zhì)干細胞分化為成骨細胞[25]。

5 小 結

針對絕經(jīng)后乳腺癌骨質(zhì)疏松癥患者的病機特點，治療上雖然有補腎陰益腎陽、健脾益氣、補益肝腎、活血通絡等不同，但皆以補腎健骨、通絡止痛為基礎，另外如生活方式干預，包括攝入充足的鈣和維生素 D、增加日照、適當?shù)捏w力活動和預防摔倒，均可能利于骨骼健康和減少骨折。中醫(yī)藥在治療絕經(jīng)后乳腺癌骨質(zhì)疏松癥方面具有明顯的優(yōu)勢，但目前尚有以下不足：①多以各家的臨床經(jīng)驗為主，缺少基礎研究。②辨證分型缺乏統(tǒng)一規(guī)范性的標準。③缺少從分子生物學、細胞信號通路方面探索中藥防治本病的機制。今后進一步的研究要深入到分子生物水平，提高實驗研究的深度、廣度，加大臨床研究力度，揭示中醫(yī)藥治療過程中的客觀內(nèi)在規(guī)律，使得中醫(yī)藥在防治絕經(jīng)后乳腺癌骨質(zhì)疏松癥上取得更好的進展。

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(本文編輯：董軍杰)

10.3969/j.issn.1002-2619.2016.11.036

張衛(wèi)紅(1975—)，女，副主任醫(yī)師，碩士。研究方向：中西醫(yī)結合治療乳腺病。

R-05；R737.9；R737.906；R681.025

A

1002-2619(2016)11-1752-05

2016-06-26)