曾楊茹，王　婭，郗立新,2，文彩芳,2 ，趙　姍,2，楊　銳,2，任　露,2，顏其貴,2*

(1.四川農(nóng)業(yè)大學動物醫(yī)學院，四川成都 311130；2.四川農(nóng)業(yè)大學動物疫病與人類健康四川省重點實驗室，四川成都 311130)

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文獻綜述

犬瘟熱病毒H基因變異及其細胞受體研究進展

曾楊茹1，王婭1，郗立新1,2，文彩芳1,2，趙姍1,2，楊銳1,2，任露1,2，顏其貴1,2*

(1.四川農(nóng)業(yè)大學動物醫(yī)學院，四川成都 311130；2.四川農(nóng)業(yè)大學動物疫病與人類健康四川省重點實驗室，四川成都 311130)

摘要:犬瘟熱(CD)是由犬瘟熱病毒(CDV)引起的一種急性、高度接觸性傳染病。通過對CDV血凝蛋白(H)基因序列分析證實，野生動物暴發(fā)CDV野毒株感染與CDV H蛋白變異有極大關(guān)系。H蛋白主要影響CDV的抗原性、宿主范圍和組織嗜性，其高變異率使CDV種間傳播現(xiàn)象加劇，并擴大CDV宿主范圍至靈長類獼猴。目前已發(fā)現(xiàn)2種CDV的細胞受體，即信號淋巴細胞激活因子(SLAM)和黏連蛋白4(PVRL-4/nectin-4)，PVRL-4是2011年新發(fā)現(xiàn)的上皮細胞受體。SLAM和PVRL-4受體在哺乳動物體內(nèi)的廣泛存在為解釋CDV對多種肉食動物具有易感性這一現(xiàn)象提供理論基礎(chǔ)。論文對CDV H蛋白功能和其高變異率進行了概述，并結(jié)合H蛋白變異和其2個受體在CDV感染中的作用，以及對CDV宿主范圍擴大現(xiàn)象進行闡述。

關(guān)鍵詞:犬瘟熱病毒；H基因；變異；細胞受體

犬瘟熱(Canine distemper，CD)是由犬瘟熱病毒(Canine distemper virus，CDV)引起的一種世界范圍內(nèi)多種肉食動物多系統(tǒng)感染的病毒性傳染病。CDV自然感染宿主除食肉目所有8個科外，還擴展到偶蹄目豬科、靈長目的獼猴屬和鰭足目海豹科等多種動物[1]。CDV屬于副黏病毒科麻疹病毒屬的單股負鏈線性RNA病毒，同屬的病毒有麻疹病毒(Measles virus，MV)、牛瘟病毒(Renderpest virus，RPV)等，總編碼8種蛋白，主要有核衣殼蛋白(nucleocapsid protein,N)、磷蛋白(phosphoprotein,P)、基質(zhì)膜蛋白(matrix protein,M)、融合蛋白(fusion protein,F)、附著或血凝蛋白(attachment protein or hemagglutinin protein H)、大蛋白(the large virus specificied RNA directed RNA polymerase protein, L)6種。

血凝蛋白(H)是CDV囊膜表面主要糖蛋白之一，CDV通過H蛋白吸附到細胞受體上來啟動病毒感染過程，因此H蛋白決定了CDV的宿主特異性和組織嗜性。其變異率在所有結(jié)構(gòu)蛋白中最高(變異率由高到低依次為H、N、L、P、F、M)，是宿主范圍擴大和新基因型出現(xiàn)的重要原因。基于H基因的變異性，CDV被分為9種與地域相關(guān)的基因型：America-Ⅰ、America-Ⅱ、Arctic、Asia-Ⅰ、Asia-Ⅱ、European wildlife、South Africa、Europe/South America-Ⅰ、South America-Ⅱ。

細胞表面受體是導致病毒的組織嗜性和感染宿主范圍的重要因素，CDV的跨種間傳播現(xiàn)象與其感染宿主的細胞受體表達有密切關(guān)系，至今已發(fā)現(xiàn)信號淋巴細胞激活因子(SLAM)和黏連蛋白4(PVRL-4/nectin-4)分別作為CDV的淋巴細胞和上皮細胞受體。本文就近年來犬瘟熱病毒H基因變異及其細胞受體的研究進展進行綜述。

1H基因及其蛋白功能

1.1H基因

H蛋白基因由1 946個核苷酸組成，包含一個大的開放閱讀框，起始于21位點，終止于1 835位點，編碼一個含有605個氨基酸的蛋白質(zhì)。在胞外域上，該蛋白質(zhì)包含3個潛在的糖基化位點以及類似于其他副黏病毒的一個N末端跨膜疏水性錨定域。此外，CDV的H基因在核苷酸水平上與牛瘟病毒(RPV)具有52%的同一性，與麻疹病毒(MV)有36%的同一性，但推導的H蛋白序列與RPV和MV有36%的同一性，與MV和RPV的H蛋白相比，CDV的H蛋白氨基酸序列表現(xiàn)對所有結(jié)構(gòu)因素具有保護性，此數(shù)據(jù)也表明，在H基因方面顯示出CDV與PRV和MV的等距進化[2]。

1.2H蛋白功能

H蛋白是構(gòu)成囊膜纖突的主成分，能夠誘導機體產(chǎn)生中和抗體，是抗CDV免疫中很重要的抗原。野毒株和疫苗株H蛋白的潛在糖基化位點不同，糖基化位點不同可能影響病毒的抗原性[3]。2000年，日本學者用抗CDV H蛋白的4種單克隆抗體(JD-5、JD-7、JD-11和d-7)分析日本CDV野毒株和疫苗株的抗原特性，發(fā)現(xiàn)H蛋白的抗原區(qū)與中和反應有關(guān)，其中d-7、JD-5和JD-11 3種單克隆抗體對所有CDV反應相似，但JD-7與疫苗株和較早的野毒株反應強烈，與新野毒株反應較弱，該方法可用于鑒別新毒株[4]。

CDV的包膜蛋白H對宿主細胞融合起主要作用。盡管CDV H蛋白的結(jié)構(gòu)尚未完全解決，但基于麻疹病毒H蛋白的三維模型，發(fā)現(xiàn)幾個氨基酸殘基(例如D505、D507、Y529、D530、T531、R533、F552、Y553和P554)與細胞受體SLAM的相互作用非常重要[5]。

CDV H蛋白跟細胞受體的結(jié)合決定病毒的組織嗜性。有研究指出CDV適應犬足墊角質(zhì)細胞(CFKs)與P/V/C、M、H蛋白上3個氨基酸改變有關(guān)，其中改變的P/V/C上的氨基酸有助于提高病毒滴度，改變H蛋白胞質(zhì)端的氨基酸對細胞的致病性有影響[6]。

2H蛋白的高變異率

H蛋白是麻疹病毒屬病毒所有蛋白中變異率最高的蛋白。如2株CDV基因序列差異超過10%，就可以通過H蛋白抗原差異進行區(qū)別。因此單克隆抗體常用于區(qū)別野毒株和疫苗株[7]。H蛋白變異主要反映在基因同源性差異、氨基酸位點突變、抗原表位漂移和糖基化位點變化等方面。

許多流行病學調(diào)查資料顯示當前流行的CDV野毒株與疫苗株的H基因和氨基酸同源性差異大。郭玲等[8]對2002年-2010年中國分離的14株CDV野毒株、2006年-2007年全球各地分離的12株CDV野毒株及從不同宿主分離的12株CDV野毒株和4株疫苗株的H基因進行遺傳變異分析發(fā)現(xiàn)，CDV野毒株與疫苗株間H蛋白基因的核苷酸相似性為86.2%～92.1%，其氨基酸相似性為89.1%～91.9%。有研究發(fā)現(xiàn)新宿主分離的CDV常在530位點和549位點上發(fā)生氨基酸替換，提示犬瘟熱在非犬宿主上傳播與這2個位點的變異有關(guān)[9]。朱春生等[10]2011年-2013年從水貂、狐貍和貉源犬瘟熱陽性病料中分離出7株CDV野毒株，其中3株水貂和狐貍源CDV的H蛋白氨基酸在第549位點由Y突變成H，2株水貂源CDV H蛋白的受體結(jié)合區(qū)因第542位氨基酸I→N突變而增加了1個潛在N-糖基化位點，可能預示著CDV進化過程中H蛋白突變對非犬宿主(狐貍、水貂)的適應性增強。在免疫壓力作用下，CDV抗原表位可以發(fā)生漂移。王國超等[11]對石河子墾區(qū)患病犬的流行株和疫苗株H蛋白基因進行抗原表位預測，發(fā)現(xiàn)兩者抗原表位差異顯著；CDV H蛋白糖基化位點差異與其抗原性和毒力密切相關(guān)，野毒株的潛在糖基化位點為8個~9個，疫苗株中除Onderstepoort有4個糖基化位點外，Convac、CDV3和Lederle株均含有7個糖基化位點。有研究[12]在2013年對廣州地區(qū)100份患病犬進行CDV流行病學調(diào)查，發(fā)現(xiàn)309位的糖基化位點為CDV野毒株所特有，第584位的糖基化位點只在Asia-Ⅰ中發(fā)現(xiàn)。

3H基因變異導致CDV宿主范圍擴大

H蛋白作為CDV細胞受體的結(jié)合位點，其變異情況對CDV的宿主范圍和趨性有極大影響。H蛋白變異性最大，被廣泛用于確定CDV變異程度來劃分基因型。根據(jù)近期全球CDV流行病學報道，在犬科及其他非犬科上均發(fā)現(xiàn)H蛋白變異大的CDV野毒株。2014年，日本學者從犬中分離到2株CDV，即Yanaka和Bunkyo-K毒株，Yanaka毒株無毒性且能誘導抗體反應，用作疫苗接種犬后，發(fā)現(xiàn)其能有效誘導CDV中和抗體，且不表現(xiàn)臨床癥狀，誘導的免疫保護反應與強毒株均等，優(yōu)于疫苗株；Bunkyo-K毒株能在犬大腦內(nèi)增殖，使其毒力增強，產(chǎn)生典型的CDV臨床癥狀[13]。同年，中國學者也從藏獒中分離到一株CDV新毒株(TM-CC)，屬于Asia-Ⅰ型，對該毒株和Onderstepoort疫苗株H基因序列同源性分析發(fā)現(xiàn)僅有90.4%相似性，編碼的氨基酸相似性僅88.9%[14]。

很多非犬科類的食肉動物也能感染CDV。2008年，德國巴伐利亞野生動物暴發(fā)CDV并引起腦炎癥狀，經(jīng)氨基酸序列比對發(fā)現(xiàn)，從患病動物分離的6株CDV H基因第549位點發(fā)生了Y→H突變[15]，結(jié)合以前相關(guān)研究推測H基因549位點的突變可能會導致CDV新宿主出現(xiàn)。2011年-2013年，中國東北，從已免疫的水貂、狐貍和貉中分離出16株CDV毒株，與同區(qū)域不同物種的CDV毒株進行H基因的序列分析，發(fā)現(xiàn)H蛋白編碼序列的542位點(異亮氨酸→天冬酰胺酸)和549位點(絡(luò)氨酸→組氨酸)發(fā)生氨基酸替換，并在542位點生成一個潛在的新糖基化位點[16]。糖基化位點的增加會導致病毒抗原性變化，因此推測糖基化位點變化與CDV逃避疫苗產(chǎn)生的中和抗體有關(guān)。大熊貓也能感染CDV，2014年陜西珍稀野生動物4只大熊貓感染大熊貓源CDV死亡，遺傳進化分析顯示，該毒株屬于強毒株，基因型為Asia-I 型，與20株具代表性的CDV全基因組序列同源性為91.5%~98.7%[17]。

除已發(fā)現(xiàn)的感染宿主外，近年流行病學調(diào)查陸續(xù)發(fā)現(xiàn)CDV新宿主。意大利學者發(fā)現(xiàn)亞平寧山脈狼暴發(fā)CDV大量致死，通過H基因序列的系統(tǒng)發(fā)育分析該毒株屬于Arctic型，這是歐洲野生動物首次報道感染CDV Arctic型[18]。2013年首次發(fā)現(xiàn)CDV能感染不足400頭的珍稀動物東北虎，該虎源CDV H蛋白在538、548和570位點分別發(fā)生突變V→I、T→M和D→N，這3個位點均不是H蛋白和SLAM細胞受體結(jié)合域的關(guān)鍵氨基酸位點，從而導致CDV感染新興宿主東北虎[19]。

犬瘟熱病毒還擴大其宿主范圍至靈長類，2006年廣西某養(yǎng)殖場的獼猴暴發(fā)犬瘟熱，接著2008年北京動物中心的獼猴發(fā)現(xiàn)CDV，同年日本進口自中國的獼猴也感染CDV(CYN07-dV)，通過體外試驗發(fā)現(xiàn)，CYN07-dV毒株對獼猴的SLAM和黏連蛋白4(nectin-4)受體的使用與犬源SLAM和nectin-4一樣有效[20]。

4CDV 受體

細胞受體是病毒宿主特異性的一個決定因素。至今，已鑒定出2種CDV的細胞受體，即信號淋巴細胞激活因子(SLAM)和黏連蛋白4(PVRL-4/nectin-4)。SLAM僅在淋巴細胞上表達，如：激活的T淋巴細胞和B淋巴細胞、巨噬細胞和樹突狀細胞；PVRL-4是從上皮細胞上發(fā)現(xiàn)的，最近被鑒定為麻疹病毒屬的受體[21-22]。CDV入侵時，首先通過SLAM和PVRL-4受體在淋巴和上皮組織復制，再侵入神經(jīng)系統(tǒng)繁殖，形成持續(xù)性感染。有研究發(fā)現(xiàn)CDV在不能識別PVRL-4受體時，仍能在星形膠質(zhì)細胞間傳播，大量報道已證明另一受體SLAM不在星形膠質(zhì)細胞上表達，由此推測膠質(zhì)細胞存在至今未被發(fā)現(xiàn)的第3個CDV細胞受體[23]。

有趣的是，CDV不需要H基因作相應突變即能使用人類和犬的PVRL-4作為受體，有完整C蛋白的CDV有可能使用人PVRL-4作為受體在人上皮細胞內(nèi)復制[24]。CDV也能通過H基因上一個簡單的突變來使用人類SLAM作為受體[25]。由于CDV可以通過變異而實現(xiàn)種間傳播，CDV有可能成為一種潛在的人類病原體。

4.1信號淋巴細胞激活因子

信號淋巴細胞激活因子(SLAM)也稱CD150，是包含有胞質(zhì)末端和特征信號序列的一類雙功能受體，屬于免疫球蛋白CD2超家族成員之一。SLAM蛋白分子質(zhì)量為70 ku，由細胞外的V和C2結(jié)構(gòu)域及跨膜區(qū)和胞內(nèi)區(qū)組成，具有調(diào)控機體淋巴細胞增殖、合成免疫球蛋白和分泌共刺激因子等重要作用。通過不同食肉動物的SLAM核苷酸序列比較和構(gòu)建SLAM的三維模型，推測有34個氨基酸在食肉動物的SLAM與CDV相互作用結(jié)合域中起重要作用[26]。

SLAM的發(fā)現(xiàn)為研究CDV感染機制和病理現(xiàn)象提供了有力的理論基礎(chǔ)。黃娟等[27]采用間接免疫熒光法發(fā)現(xiàn)水貂SLAM在肝、脾、肺、腎、腦組織中均有分布，CDV感染會引起水貂SLAM受體表達的上調(diào)。為研究水貂SLAM受體與CDV結(jié)構(gòu)蛋白的相互作用，王聰?shù)萚28]成功獲得分子質(zhì)量約為63.2 ku的SLAM-GST融合蛋白。Vero和MDCK細胞作為體外分離CDV的常用細胞系，均不表達CDV的重要受體犬的SLAM，為CDV的分離和生物學特性研究提供一種有效細胞系。朱穎等[29]建立了穩(wěn)定表達犬SLAM的BHK-21細胞系。不同物種的SLAM氨基酸序列之間有差異，處于61位點的組氨酸及鄰近的60位點和63位點氨基酸殘基對CDV病毒吸附起關(guān)鍵作用，而PVRL-4在哺乳動物中較保守[26]，當SLAM相比PVRL-4對決定CDV宿主特異性作用更大。

4.2黏連蛋白4(PVRL-4/nectin-4)

2011年P(guān)VRL-4被鑒定為MV和CDV的上皮細胞受體[21-22]。PVRL-4是黏附分子中黏連蛋白族群的一員。黏附分子屬含有黏連蛋白-1、-2、-3、-4和原型脊髓灰質(zhì)炎病毒受體(PVR)的免疫球蛋白超家族。黏連蛋白主要有黏附作用，是細胞間黏附體系的組成部分，并在限制細胞活動、促進細胞間聯(lián)系、調(diào)節(jié)擴散方面起重要作用。PVRL-4是Ⅰ型跨膜糖蛋白并有3個類免疫球蛋白的胞外域(V域，2個C2域)、1個跨膜區(qū)、1個胞質(zhì)區(qū)。V域與黏連蛋白間同型和異型交互作用有關(guān)，而C2域提高了這些交互作用的親和力。PVRL-4在多種癌細胞表面表達，并被認為是肺癌、卵巢癌和轉(zhuǎn)移性乳腺癌的腫瘤細胞標志物。MV吸附PVRL-4從而靶向腫瘤細胞使MV作為融瘤細胞替代物具備可能性[30]。有研究證明RNAi試驗和PVRL-4抗體抑制犬PVRL-4表達能降低CDV滴度和增強型綠色熒光蛋白(enhanced green fluorescent protein, EGFP)的熒光反應，犬PVRL-4能促進合胞體形成，試驗用siRNA處理受體會抑制合胞體形成[25]。2014年有試驗證明犬PVRL-4的V域?qū)DV侵入、細胞間傳播、合胞體形成至關(guān)重要。此外犬PVRL-4 V域中的4個氨基酸(F132、P133、A134、G135)和CDV H蛋白的2個氨基酸(P493、Y539)對受體介導病毒侵入十分重要[24]。

5結(jié)語

CDV H蛋白的抗原表位容易發(fā)生漂移，引起毒株的抗原性變異，是CDV感染野生動物，甚至感染新宿主或形成新基因型的重要原因。但CDV生物學特性變化原因不僅局限于H蛋白變異。其他結(jié)構(gòu)蛋白如F、P蛋白變化也會使CDV發(fā)生變異，因此對各個結(jié)構(gòu)蛋白進行全面分析有助于準確解釋CDV宿主范圍擴大和形成變異株的原因?；蛑亟M是影響RNA病毒基因多樣性的重要因素，在研究CDV基因變異時，不能忽略基因的重組現(xiàn)象。確定CDV變異現(xiàn)象是自身基因變化還是不同基因型發(fā)生重組所致具有重要意義。近年犬瘟熱疾病暴發(fā)頻繁，特別在野生保護動物和已免疫動物上，因此加強對犬瘟熱病毒流行毒株的監(jiān)測十分重要。

PVRL-4受體的發(fā)現(xiàn)對深入研究CDV與細胞受體的相互作用、CDV的感染機制及病毒種間傳播原因提供了重要幫助。對CDV受體分布研究有助于明確病毒的宿主范圍和組織嗜性。研究CDV與其受體的相互作用機制是闡述病毒的吸附機制以及在體內(nèi)的擴散方式的重要途徑，并為開發(fā)治療犬瘟的新型藥物和新型疫苗提供新的思路。隨著人們生活水平提高，寵物與人類關(guān)系日益密切，而人類與CDV的另一宿主靈長類獼猴親緣關(guān)系相近，CDV新毒株將具有感染人類的潛在可能性，因此對新毒株流行監(jiān)控及其受體深入研究十分重要。

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Progress on Canine Distemper Virus H Gene Mutation and Its Cell Receptor

ZENG Yang-ru1, WANG Ya1, XI Li-xin1,2, WEN Cai-fang1,2, ZHAO Shan1,2,YANG Rui1,2, REN Lu1,2, YAN Qi-gui1,2

(1.CollegeofVeterinaryMedicine,SichuanAgriculturalUniversity,Chengdu,Sichuan, 311130,China;2.KeyLaboratoryofAnimalDiseaseandHumanHealthofSichuanProvince,

SichuanAgriculturalUniversity，Chengdu,Sichuan,311130,China)

Abstract:Canine distemper (CD) caused by canine distemper virus(CDV) is an acute and highly contagious disease. According to the sequence and phylogenetic analysis of CDV H gene, the outbreak in wildlife might be associated with H protein amino acid exchange. The H protein mainly affects CDV antigenicity, the host range and tissue tropism, and results in an inter-species transmission and host range expansion to primates. Two kinds of CDV cell receptors have been found: Signaling lymphocytic activation molecule (SLAM) and nectin-4(PVRL-4/nectin-4) that was found to show as CDV receptor in 2011. The wide range of SLAM and PVRL-4 receptors in mammals is a theoretical basis for the interpretation of CDV susceptibility to a variety of carnivorous animals. In this paper, the function of H CDV protein and its high mutation rate were summarized, and the H protein variation and two receptor interactions with CDV were described.

Key words:Canine distemper virus; H gene; variation; cell receptor

文章編號:1007-5038(2016)02-0070-05

中圖分類號:S852.659.5

文獻標識碼:A

作者簡介：曾楊茹(1993-)，女，四川樂山人，碩士研究生，主要從事小動物臨床傳染病學研究。 *通訊作者

基金項目：國家科技支撐計劃課題(2012BAC01B06)；973計劃前期研究專項(2012CB722207)；減毒沙門氏菌遞呈的大熊貓源輪狀病毒VP4/VP7雙基因疫苗的構(gòu)建與免疫誘導規(guī)律研究(CPF研2012-12)；大熊貓輪狀病毒熒光定量PCR檢測方法的建立與應用(CPF研2012-09)

收稿日期：2015-07-20