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人尿激肽原酶對(duì)急性腦梗死患者側(cè)枝循環(huán)的影響及其臨床評(píng)估

郭君君1，苗陽2，王璐1，劉洪雨1，王立波1，包曉群1，莽靖1*，王欣3*，徐忠信1

(1.吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，吉林 長春130033；2.通化市中心醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，吉林 通化134000；

3.吉林大學(xué)第二醫(yī)院 檢驗(yàn)科，吉林 長春130041)

顱內(nèi)側(cè)支循環(huán)的建立和開放狀態(tài)與急性腦梗死所致腦缺血損傷的程度以及患者的預(yù)后密切相關(guān)[1，2]。近年來已有基礎(chǔ)及臨床研究探討了人尿激肽原酶(HUK)在促進(jìn)腦組織血運(yùn)重建過程中相關(guān)側(cè)枝循環(huán)機(jī)制，為其臨床應(yīng)用提供了部分參考依據(jù)[3]。但目前HUK與顱內(nèi)側(cè)枝循環(huán)建立的相關(guān)性研究數(shù)量與模式尚未能達(dá)到提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)程度，其臨床評(píng)估方法尚需進(jìn)一步探討。本研究通過單中心前瞻性臨床試驗(yàn)，觀察急性腦梗死患者在應(yīng)用HUK治療前后NIHSS評(píng)分及TCD血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)變化，進(jìn)一步探討HUK對(duì)急性腦梗死患者神經(jīng)功能及顱內(nèi)血流動(dòng)力學(xué)的影響，探討可能相關(guān)的側(cè)枝循環(huán)開放機(jī)制及臨床檢測手段。

1對(duì)象與方法

1.1病例來源納入病例均來源于2013年1月至2015年1月吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)一科住院急性頸內(nèi)動(dòng)脈系統(tǒng)腦梗死患者。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn)(1)年齡在18-80周歲之間；(2)參照第四屆全國腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議的腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；(3)OCSP分型為前循環(huán)或部分前循環(huán)腦梗死；(4)發(fā)病在48 h內(nèi)，4分≤NIHSS評(píng)分≤20分。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn)(1)存在嚴(yán)重系統(tǒng)性疾病以及精神障礙；(2)既往2次以上腦卒中且遺留有嚴(yán)重的神經(jīng)功能障礙者；(3)腦出血及其他出血性疾病的急性期；(4)血壓低于100/70 mmHg或近3天內(nèi)應(yīng)用ACEI類降壓藥的患者；(4)TCD檢查無法探及顱內(nèi)血管的患者；(5)妊娠或哺乳期患者。

1.4試驗(yàn)分組根據(jù)干預(yù)手段不同將全部入組患者隨機(jī)分為HUK組及對(duì)照組，共納入92例，其中HUK組48例，對(duì)照組44例，兩組性別、年齡、血壓、血糖、血脂等基線水平指標(biāo)比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。

1.5干預(yù)HUK組每日給予人尿激肽原酶0.15PNA(加入100 ml 0.9%氯化鈉注射液中，靜脈滴注時(shí)間不少于50 min)，對(duì)照組每日給予疏血通注射液6 ml(加入250 ml 0.9%氯化鈉注射液中)。兩組干預(yù)時(shí)間均為14天，同時(shí)給予抗血小板聚集、調(diào)整血壓、血脂、血糖等常規(guī)對(duì)癥及二級(jí)預(yù)防干預(yù)。

1.6檢測方法兩組患者分別在治療前、用藥后7天及14天3個(gè)時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行檢測評(píng)估。應(yīng)用NIHSS評(píng)分以評(píng)價(jià)其臨床神經(jīng)功能缺損程度，應(yīng)用TCD檢查評(píng)估顱內(nèi)側(cè)枝循環(huán)建立及開放狀態(tài)。檢測指標(biāo)為大腦前動(dòng)脈、大腦中動(dòng)脈及大腦后動(dòng)脈的平均血流速度(Vm)。

1.7統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用Microsoft Office Excel 2007收集整理數(shù)據(jù)，應(yīng)用SPSS13.0行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料的均數(shù)間比較采用t檢驗(yàn)，P<0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

表1　干預(yù)不同時(shí)間點(diǎn)HUK組與對(duì)照組NIHSS評(píng)分比較

a:與對(duì)照組比較P>0.05，b:與對(duì)照組比較P<0.05，c：與對(duì)照組比較P<0.05;d:與治療前比較，P<0.05;e:與治療7天比較，P<0.05;f:與治療前比較，P<0.05;g:與治療7天比較，P<0.05.

表2　干預(yù)不同時(shí)間點(diǎn)ACA、PCA平均血流速度(Vm)比較(單位：cm/s)

a：與患側(cè)比較，P>0.05；b：與患側(cè)比較，P>0.05；c：與對(duì)照組比較，P>0.05；d：與對(duì)照組比較，P>0.05；e:與治療前比較，P<0.05；f:與治療前比較，P<0.05；g:與對(duì)照組治療7天比較，P<0.05；h：與治療前比較，P<0.05；i：與治療7天比較，P<0.05；j:與治療7天比較，P<0.05;jk:與治療前比較，P<0.05;l:與對(duì)照組治療7天比較，P<0.05;m:與治療7天比較，P<0.05;n:與治療7天比較，P<0.05;o:與對(duì)照組治療14天比較，P<0.05;p:與對(duì)照組治療14天地比較，P<0.05。

表3　干預(yù)不同時(shí)間點(diǎn)MCA平均血流速度

a：與患側(cè)比較，P>0.05；b：與對(duì)照組比較，P>0.05；c：與對(duì)照組治療7天比較，P<0.05；d：與治療7天相比，P<0.05；e：與對(duì)照組治療14天比較，P<0.05;f;與治療前比較，P<0.05;g:與治療前比較，P<0.05;h;與治療7天比較，P<0.05。

3討論

缺血性腦卒中的主要病理及病理生理過程是局部腦組織的血液灌注突然中斷導(dǎo)致腦細(xì)胞急性缺血壞死。在超早期及時(shí)有效的溶栓治療可減輕神經(jīng)功能缺損癥狀、改善疾病預(yù)后，但由于適應(yīng)癥、醫(yī)療條件的限制，在時(shí)間窗內(nèi)的血管再通治療受到一定的限制[5]。因此，對(duì)于無法在時(shí)間窗內(nèi)有效開通閉塞血管或溶栓治療無效患者的后續(xù)序貫治療一直是國內(nèi)外研究的熱點(diǎn)問題之一。近年來，基于溶栓時(shí)間窗之后腦血流重建相關(guān)藥物及其作用機(jī)制研究已經(jīng)取得了一定進(jìn)展，其中一些研究證實(shí)了顱內(nèi)側(cè)枝循環(huán)的開放狀態(tài)與腦血流重建密切相關(guān)[6]。在相關(guān)藥物開發(fā)研究中，有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)了HUK可明顯改善缺血半暗帶的血液灌注，逆轉(zhuǎn)缺血半暗帶區(qū)腦細(xì)胞缺血壞死，進(jìn)而減輕腦缺血面積，改善神經(jīng)功能缺損癥狀[7]。目前也有一定數(shù)量臨床研究表明人尿激肽原酶可在急性期改善腦梗死患者神經(jīng)缺損癥狀，其機(jī)制可能與其促進(jìn)側(cè)枝循環(huán)開放有關(guān)[8]。但目前HUK與顱內(nèi)側(cè)枝循環(huán)建立的相關(guān)性研究數(shù)量尚較少，且多為回顧性研究，尚未能達(dá)到提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的程度，且其相應(yīng)的側(cè)枝循環(huán)臨床評(píng)估方法尚需進(jìn)一步探討。

本研究通過單中心前瞻性臨床試驗(yàn)，觀察急性腦梗死患者在應(yīng)用HUK治療前后NIHSS評(píng)分，探討HUK對(duì)急性腦梗死患者神經(jīng)功能的影響。結(jié)果顯示，與治療前比較，實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組在用藥后7天及14天的NIHSS評(píng)分均明顯降低；與對(duì)照組比較，實(shí)驗(yàn)組可明顯改善神經(jīng)功能缺損癥狀，臨床治療有效率高于對(duì)照組。一方面，本研究結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)了人尿激肽原酶對(duì)非溶栓時(shí)間窗內(nèi)急性前循環(huán)腦梗死治療的有效性，與國內(nèi)外相關(guān)研究相一致；另一方面，作為單中心的一項(xiàng)前瞻臨床試驗(yàn)，本研究也為人尿激肽原酶在急性腦梗死治療中應(yīng)用的循證依據(jù)積累了基礎(chǔ)數(shù)據(jù)。

為進(jìn)一步探討人尿激肽原酶參與急性腦組織缺血后血液循環(huán)重建的可能機(jī)制，本研究采用TCD方法對(duì)干預(yù)不同時(shí)間點(diǎn)雙側(cè)MCA、ACA及PCA等目標(biāo)血管的血流速度進(jìn)行了檢測。結(jié)果顯示：在各組基線血流速度無顯著差異的前提下，在治療第7天及14天，HUK組患側(cè)ACA、PCA、MCA血流速度較明顯增快；在治療第7天及14天，與對(duì)照組比較，HUK組ACA、PCA、MCA血流速度明顯增快。本研究結(jié)果一方面提示了顱內(nèi)側(cè)枝循環(huán)開放和(或)重建是急性腦梗死后維持病灶血流重建的重要代償機(jī)制；另一方面也間接證實(shí)了HUK在促進(jìn)顱內(nèi)側(cè)枝循環(huán)開放和(或)重建中的作用。本部分研究結(jié)論與國內(nèi)多數(shù)研究相一致，但在檢測手段方面本研究簡化了目前對(duì)側(cè)枝循環(huán)的評(píng)估方法，其更具有臨床應(yīng)用意義。

目前臨床上評(píng)價(jià)側(cè)枝循環(huán)的建立常用DSA、MRA、CTA及TCD，其中DSA是公認(rèn)檢查腦血管疾病的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但由于其為有創(chuàng)性檢查，限制了DSA技術(shù)在臨床上的應(yīng)用[9]。而由于費(fèi)用高、造影劑過敏、不能反映靶血管血流速度和血流量等原因，限制了MRA及CTA的臨床應(yīng)用。相比之下，TCD作為一項(xiàng)簡便、無創(chuàng)的檢查手段廣泛應(yīng)用于臨床，其通過檢測顱內(nèi)血管血流速度變化，可評(píng)估腦血管側(cè)支循環(huán)建立情況，具有較高的特異性和敏感性[10]。本研究中，在治療前、用藥第7天、用藥第14天分別應(yīng)用TCD檢測了入組患者的雙側(cè)MCA、ACA及PCA平均血流速度，結(jié)果顯示治療第7天及第14天同用藥前比較，HUK組ACA、MCA、PCA血流速度均明顯增快(P<0.05)。本研究結(jié)果一方面證實(shí)了HUK在促進(jìn)顱內(nèi)側(cè)枝循環(huán)開放和(或)重建中的作用；另一方面，由于入組病例相對(duì)較少及缺少一定的金標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照，未形成評(píng)價(jià)模型，尚處于對(duì)簡化目前側(cè)枝循環(huán)評(píng)估方法的嘗試性探索階段。

綜上，本研究結(jié)果證實(shí)了人尿激肽原酶可改善急性腦梗死患者的神經(jīng)功能缺損，其機(jī)制可能與其促進(jìn)多級(jí)側(cè)枝循環(huán)開放有關(guān)，TCD可作為一種簡單且較為準(zhǔn)確的顱內(nèi)側(cè)枝循環(huán)評(píng)估手段。

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(收稿日期：2015-08-16)

作者簡介：郭君君(1990-)，女，碩士研究生，主要從事臨床神經(jīng)病學(xué)。

文章編號(hào)：1007-4287(2016)02-0201-03

*通訊作者

基金項(xiàng)目：吉林省科技發(fā)展計(jì)劃項(xiàng)目(20130206045SF)