廖 兵 石宏斌

(廣西南寧市第一人民醫(yī)院腎內(nèi)科，南寧市 530022，E-mail：83108670@qq.com)

綜 述

慢性腎臟病-礦物質(zhì)和骨代謝異常主要致病因素的研究進展

廖 兵 石宏斌

(廣西南寧市第一人民醫(yī)院腎內(nèi)科，南寧市 530022，E-mail：83108670@qq.com)

目前慢性腎臟疾病已經(jīng)成為威脅全世界公共健康的主要疾病之一，其各種并發(fā)癥是影響患者生命和生活質(zhì)量的主要因素，而慢性腎臟疾病-礦物質(zhì)和骨代謝異常作為慢性腎臟疾病的最常見并發(fā)癥之一，不僅增加了心血管疾病的發(fā)生率，也是致死、發(fā)生骨折、生活質(zhì)量下降及骨外組織鈣化的重要原因。本文就近年來慢性腎臟病-礦物質(zhì)和骨代謝異常主要致病因素的研究進展進行綜述。

慢性腎臟疾??；礦物質(zhì)和骨代謝異常；致病因素；綜述

慢性腎臟疾病(chronic kidney disease，CKD)是一個世界性的公共衛(wèi)生問題，慢性腎臟病-礦物質(zhì)和骨代謝異常(chronic kidney disease-mineral and bone disorder，CKD-MBD)是其常見且嚴重的并發(fā)癥之一。在CKD患者中，早期即可出現(xiàn)礦物質(zhì)和骨代謝紊亂，且隨著腎功能的不斷減退，紊亂逐漸加重，最終導致嚴重的后果，可引起多個系統(tǒng)器官功能的損傷，其中以心血管系統(tǒng)并發(fā)癥尤為嚴重，臨床可致殘或?qū)е滤劳雎试黾?。輕度到中度的腎臟疾病會增加心血管疾病風險[1]，而心血管疾病風險增加的部分原因與CKD-MBD綜合征有關[2]。本文結(jié)合最新的相關研究成果，對CKD-MBD主要致病因素的研究進展作一綜述。

1 CKD-MBD的定義

CKD-MBD是一組由礦物質(zhì)和骨代謝障礙所導致的CKD相關系統(tǒng)性疾病，具體表現(xiàn)為：(1)鈣、磷、甲狀旁腺激素和維生素D的異常代謝；(2)存在骨代謝、礦化、骨容量、骨骼線性增長或骨強度的異常；(3)血管或其他軟組織的鈣化。腎臟疾病恢復過程中腎臟的再生涉及疾病對腎臟的刺激[3]。在腎性因素激活的腎修復中，Wnt家族是小管上皮重建的關鍵[4]。在Wnt功能調(diào)控中，經(jīng)典的信號轉(zhuǎn)導誘導Wnt抑制蛋白家族表達，其分泌的蛋白質(zhì)用于抑制Wnt信號刺激自分泌或旁分泌因子的程度[5]。Wnt抑制劑的循環(huán)因子，其家族包括Wnt信號通路抑制因子Dickkopf。研究表明，各種腎臟疾病增加腎臟Wnt抑制因子的表達并增加其在循環(huán)中的水平[6]。降低CKD的循環(huán)中關鍵的Wnt抑制子Dkk1，可抑制CKD誘導的血管去分化、血管鈣化和腎骨營養(yǎng)不良[4]。更多的臨床前瞻性研究亟待開展來闡述腎損傷的特性，以及由各種腎臟疾病所產(chǎn)生和維持的循環(huán)因子而引起的心血管疾病和骨骼疾病的發(fā)生機制。

2 CKD-MBD的主要致病因素

2.1 Dickkopf1及活化素 除了血漿中的Dickkopf1，硬化蛋白(CKD時升高的另一個Wnt抑制子，部分來源于腎)和活化素已經(jīng)被證實參考人類腎臟疾病的發(fā)生發(fā)展[7-8]，但這些研究目前尚處于初級階段，尚需開展大量研究以進一步明確。

2.2 成纖維細胞生長因子23 成纖維細胞生長因子23(fibroblast growth factor 23，F(xiàn)GF 23)屬于負責磷酸代謝的纖維母細胞生長因子家族成員。FGF23是一種分泌性蛋白質(zhì)，主要由骨細胞產(chǎn)生，其主要通過遠距離調(diào)節(jié)腎臟對磷的重吸收而有效保持血磷穩(wěn)態(tài)，以調(diào)節(jié)血漿中磷酸鹽的濃度。Ⅱa型Na-Pi協(xié)同轉(zhuǎn)運體(the type Ⅱa Na/Pi co-transporter，NPT2)是表達于近端小管的鈉磷共轉(zhuǎn)運子，F(xiàn)GF23作用于腎臟從而減少NPT2的表達[9]。FGF23可減少磷酸的再吸收并增加其排泄。FGF23也可能抑制1-α羥化酶，減少其激活維生素D的能力進而影響鈣的吸收[10]。因此，F(xiàn)GF23直接參與CKD-MBD時多器官系統(tǒng)生物學中骨-腎和骨-甲狀旁腺之間的維系[11]。輕度腎損傷后外周循環(huán)FGF23水平上升，主要是由于腎臟受損使得骨細胞分泌增加以及減少分解代謝，從而使得CKD的過程中FGF23水平逐漸增加。由于FGF23水平升高發(fā)生于鈣、磷、甲狀旁腺激素水平改變之前，因而現(xiàn)在其被公認為檢測早期CKD-MBD的生物標志物[6]。此外，F(xiàn)GF23水平已被證明與CKD時心血管風險增高及腎移植失敗和死亡密切相關[12]。Faul等[13]發(fā)現(xiàn)FGF23不僅是慢性腎病時心血管風險增加的生物標志物，也是引起左心室肥大的直接致病因素之一，其通過激活心肌細胞動作電位的鈣調(diào)磷酸酶及T細胞核因子而激活T細胞通路。Andrukhova等[14]的研究表明，F(xiàn)GF23直接調(diào)節(jié)在遠曲小管的噻嗪類敏感性鈉氯協(xié)同轉(zhuǎn)運子，導致遠端鈉重吸收增加、有效循環(huán)血量增多而引起高血壓、心臟肥大。

2.3 Klotho FGF23通過FGF受體進行信號轉(zhuǎn)導通常需要膜結(jié)合受體α-Klotho的輔助。α-Klotho在極少數(shù)組織中高表達，并被認為是近端腎小管、遠端腎小管、甲狀旁腺和大腦中FGF23的靶標。Klotho還被認為是通過在遠端腎小管細胞表面中的去整合素金屬蛋白酶(a disintegrin and metalloproteinase，ADAM)-10和ADAM-1結(jié)構(gòu)域蛋白分裂作用后生成的具有生理活性的激素。Klotho基因通過轉(zhuǎn)錄剪接產(chǎn)生可溶性蛋白，而后者只有一個功能未知的基因領域[15]。剪接的Klotho直接調(diào)節(jié)鈣磷在腎臟的排泄，以及通過調(diào)節(jié)1-α羥化酶活性、甲狀旁腺激素和FGF23的分泌而參與調(diào)節(jié)全身礦物質(zhì)的平衡[16]。腎臟損傷如急性腎損傷可引起Klotho的表達，其表達水平在腎小球腎炎、使用鈣調(diào)磷酸酶抑制劑以及慢性移植物損傷時顯著降低。Klotho的缺乏限制了FGF23的生成及CKD高磷血癥時FGF23分泌主要調(diào)節(jié)子。此外，Klotho表達的缺失限制了FGF23通過FGF受體或Klotho復合體刺激的信號轉(zhuǎn)導，其可導致FGF23分泌負反饋的缺失、FGF23生成以及骨細胞分泌的增加。

2.4 高磷血癥 腎損傷導致有功能的腎單位數(shù)目減少，磷排泄減少主要是由于在FGF23、甲狀旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)的影響下濾過的磷酸被剩余的腎單位中的腎小管重吸收[17]。CKD時近端小管缺乏Klotho會限制FGF23促進磷酸鹽排泄，此時甲狀旁腺素水平則成為主要維持體內(nèi)磷酸平衡的因素。而對于CKD 4～5期(腎小球濾過率<30%)患者，此時盡管存在高水平的甲狀旁腺素和FGF23，但機體不再適應這種調(diào)節(jié)機制而造成高磷血癥的出現(xiàn)[17]。此外，CKD導致高磷血癥和血管鈣化的機制可通過抑制骨骼功能實現(xiàn)的。骨吸收促進磷酸鹽釋放到血漿并減少磷酸鹽的沉積，這導致了血清磷水平的增加[18]。高磷血癥刺激血管中的成骨細胞發(fā)生轉(zhuǎn)變并直接導致鈣磷乘積升高。在腎臟中，高磷血癥抑制1-α羥化酶活性，進一步導致骨化三醇不足[19]。高磷血癥可以不依賴鈣和骨化三醇直接刺激甲狀旁腺細胞，進而產(chǎn)生甲狀旁腺的結(jié)節(jié)性增生及增加PTH的分泌[20]。在骨骼中，磷通過骨細胞刺激FGF23的分泌[21]，導致FGF23水平升高。因此，高磷血癥引起CKD-MBD主要與高磷對甲狀旁腺的作用有關，高磷導致的PTH大量分泌使骨骼的代謝呈高轉(zhuǎn)換狀態(tài)，而且骨吸收大于骨形成，導致呈負平衡狀態(tài)，新形成的網(wǎng)狀骨不能被膠原板上新形成的骨骼完成替代，使骨小梁周圍纖維化。此外，骨吸收超過骨形成，鈣磷釋放入血，加劇了高鈣、高磷血癥，是異位鈣化的一個重要刺激因子。

2.5 維生素D缺乏 在早期CKD，骨細胞FGF23的生理作用包括抑制1-α羥化酶和刺激近端腎小管的24-羥化酶，從而降低骨化三醇的生成而導致25-(OH)維生素D缺乏癥[22]。隨著CKD的進展，腎功能損失結(jié)合高磷血癥和FGF23水平的增加也導致骨化三醇降低(1，25-羥基維生素D缺乏癥)[23]。骨化三醇缺乏減少腸的鈣吸收從而引起低鈣血癥和組織維生素D受體水平降低，這導致了甲狀旁腺中骨化三醇的介導調(diào)控受阻并刺激甲狀旁腺素的分泌，最終導致繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進[24]。PTH大量分泌，動員骨骼鈣釋放入血引起腎性骨營養(yǎng)不良。此外，骨化三醇缺乏減少腸鈣吸收導致低鈣血癥和骨鈣化不良，從而出現(xiàn)骨軟化癥。

2.6 甲狀旁腺功能亢進 甲狀旁腺素可調(diào)節(jié)FGF23的分泌，其是早期刺激FGF23分泌所需要的激素[25]，而FGF23是早期發(fā)現(xiàn)CKD-MBD的指標[26]。因此，早期CKD時甲狀旁腺素的分泌調(diào)節(jié)機制仍有待研究。隨著CKD的進展，CKD-MBD可造成甲狀旁腺激素分泌增加和甲狀旁腺結(jié)節(jié)增生。持續(xù)升高的甲狀旁腺素水平，不僅與維持成骨細胞的表型相適應，還與成骨細胞功能的異常表型和骨細胞刺激相對較少的1型膠原細胞相關聯(lián)，其次還與核因子κ-B配體的產(chǎn)生有關[27]。研究表明，其他可能影響成骨細胞功能的因素除了甲狀旁腺素外還包括FGF23和激活素等，CKD造成的骨礦化障礙可導致腎性骨營養(yǎng)不良、過度骨吸收、骨骼脆性增加和骨折風險升高[28]。

2.7 腎性骨營養(yǎng)不良 隨著腎功能逐漸喪失，損失的皮質(zhì)骨隨著松質(zhì)骨體積的增加而增加，這是由于不成熟的膠原纖維替代了成熟的薄層纖維。因此，雖然出現(xiàn)了骨強度受損，但用雙能X線吸收測定檢測(dual-energy X-ray absorptiometry，DXA)卻發(fā)現(xiàn)骨質(zhì)量明顯提高[29]。晚期CKD患者骨體積的減少或增加取決于整體的骨平衡。當骨平衡達到正平衡時，骨的硬化主要是由活躍的成骨細胞沉積形成新骨，新骨由不成熟的膠原蛋白交織組成。然而，由于繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進的治療日漸完善，這一現(xiàn)象并不常見。當骨平衡處于負平均時，即皮質(zhì)骨和松質(zhì)骨均損失，DXA可檢測出骨質(zhì)減少或骨質(zhì)疏松癥。CKD患者的骨質(zhì)疏松癥患病率高于普通人群，成為一個主要的公共健康問題。高周轉(zhuǎn)率性腎性骨病，如繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進伴纖維性骨炎，其骨吸收率超過骨形成率，出現(xiàn)骨量減低，也可導致骨質(zhì)疏松癥。低周轉(zhuǎn)率性腎性骨病，如在治療繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進時不適當?shù)匾种萍谞钆韵偎乜纱碳す趋乐厮?，即骨形成和骨吸收率可能會降低，盡管吸收處于相對過剩，但仍可導致骨量的流失[30]。因此，高周轉(zhuǎn)率性或低周轉(zhuǎn)率性腎性骨營養(yǎng)不良均可出現(xiàn)骨質(zhì)疏松癥。這種現(xiàn)象的影響CKD時的骨骼健康狀況，過度骨吸收可導致高磷血癥并刺激異位礦化(如血管鈣化)[31]，因而CKD-MBD可通過破壞腎、骨骼和甲狀旁腺功能減退之間的系統(tǒng)生物學平均導致心血管危險和死亡率的增加。

3 小 結(jié)

CKD-MBD目前被認為是由于破壞了腎、骨骼和心血管系統(tǒng)之間的系統(tǒng)生物學維系，從而對CKD的生存率產(chǎn)生了深遠的負面影響。腎臟損傷后的腎臟修復期間產(chǎn)生的循環(huán)致病因素可直接造成骨骼和心血管性損傷，其包括抑制經(jīng)典Wnt通路和刺激內(nèi)皮細胞向間質(zhì)細胞轉(zhuǎn)化，這些因素均涉及慢性移植腎損傷和心血管疾病。急性腎損傷的不完全恢復是否足以刺激及干擾腎臟-骨骼-心血管軸，從而導致患者和移植物的存活率下降，還有待下一步深入研究，其將作為改善CKD長期預后的一個重要的治療目標。

[1] Papademetriou V,Lovato L,Doumas M,et al.Chronic kidney disease and intensive glycemic control increase cardiovascular risk in patients with type 2 diabetes[J].Kidney Int,2015,87(3):649-659.

[2] Moe S,Drüeke T,Cunningham J,et al.Definition,evaluation,and classification of renal osteodystrophy:a position statement from Kidney Disease:Improving Global Outcomes(KDIGO) [J].Kidney Int,2006,69(11):1 945-1 953.

[3] Kawakami T,Ren S,Duffield JS.Wnt signalling in kidney diseases:dual roles in renal injury and repair[J].J Pathol,2013,229(2):221-231.

[4] Rinkevich Y,Montoro DT,Contreras-Trujillo H,et al.In vivo clonal analysis reveals lineage-restricted progenitor characteristics in mammalian kidney development,maintenance,and regeneration[J].Cell Rep,2014,7(4):1 270-1 283.

[5] Niehrs C.Function and biological roles of the Dickkopf family of Wnt modulators[J].Oncogene,2006,25(57):7 469-7 481.

[6] Fang Y,Ginsberg C,Seifert M,et al.CKD-induced wingless/integration1 inhibitors and phosphorus cause the CKD-mineral and bone disorder[J].J Am Soc Nephrol,2014,25(8):1 760-1 773.

[7] Seifert ME,de las Fuentes L,Rothstein M,et al.Effects of phosphate binder therapy on vascular stiffness in early-stage chronic kidney disease[J].Am J Nephrol,2013,38(2):158-167.

[8] Hruska KA,Seifert M,Sugatani T.Pathophysiology of the chronic kidney disease-mineral bone disorder[J].Curr Opin Nephrol Hypertens,2015,24(4):303-309.

[9] Jüppner H.Phosphate and FGF-23[J].Kidney Int Suppl,2011,(121):S24-S27.

[10]Perwad F,Zhang MY,Tenenhouse HS,et al.Fibroblast growth factor 23 impairs phosphorus and vitamin D metabolism in vivo and suppresses 25-hydroxyvitamin D-1alpha-hydroxylase expression in vitro[J].Am J Physiol Renal Physiol,2007,293(5):F1 577-F1 583.

[11]Liu S,Tang W,Zhou J,et al.Distinct roles for intrinsic osteocyte abnormalities and systemic factors in regulation of FGF23 and bone mineralization in Hyp mice[J].Am J Physiol Endocrinol Metab,2007,293(6):E1 636-E1 644.

[12]Wolf M,Molnar MZ,Amaral AP,et al.Elevated fibroblast growth factor 23 is a risk factor for kidney transplant loss and mortality[J].J Am Soc Nephrol,2011,22(5):956-966.

[13]Faul C,Amaral AP,Oskouei B,et al.FGF23 induces left ventricular hypertrophy[J].J Clin Invest,2011,121(11):4 393-4 408.

[14]Andrukhova O,Slavic S,Smorodchenko A,et al.FGF23 regulates renal sodium handling and blood pressure[J].EMBO Mol Med,2014,6(6):744-759.

[15]Chen CD,Podvin S,Gillespie E,et al.Insulin stimulates the cleavage and release of the extracellular domain of Klotho by ADAM10 and ADAM17[J].Proc Natl Acad Sci U S A,2007,104(50):19 796-19 801.

[16]Sakan H,Nakatani K,Asai O,et al.Reduced renal α-Klotho expression in CKD patients and its effect on renal phosphate handling and vitamin D metabolism[J].PLoS One,2014,9(1):e86 301.

[17]Silver J,Rodriguez M,Slatopolsky E.FGF23 and PTH-double agents at the heart of CKD[J].Nephrol Dial Transplant,2012,27(5):1 715-1 720.

[18]Davies MR,Lund RJ,Mathew S,et al.Low turnover osteodystrophy and vascular calcification are amenable to skeletal anabolism in an animal model of chronic kidney disease and the metabolic syndrome[J].J Am Soc Nephrol,2005,16(4):917-928.

[19]Hruska KA,Mathew S,Lund R,et al.Hyperphosphatemia of chronic kidney disease[J].Kidney Int,2008,74(2):148-157.

[20]Moallem E,Kilav R,Silver J,et al.RNA-Protein binding and post-transcriptional regulation of parathyroid hormone gene expression by calcium and phosphate[J].J Biol Chem,1998,273(9):5 253-5 259.

[21]Isakova T,Barchi-Chung A,Enfield G,et al.Effects of dietary phosphate restriction and phosphate binders on FGF23 levels in CKD[J].Clin J Am Soc Nephrol,2013,8(6):1 009-1 018.

[22]Prié D,Friedlander G.Reciprocal control of 1,25-dihydroxyvitamin D and FGF23 formation involving the FGF23/Klotho system[J].Clin J Am Soc Nephrol,2010,5(9):1 717-1 722.

[23]Kidney Disease:Improving Global Outcomes(KDIGO) CKD-MBD Work Group.KDIGO clinical practice guideline for the diagnosis,evaluation,prevention,and treatment of Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone Disorder(CKD-MBD)[J].Kidney Int Suppl,2009,(113):S1-S130.

[24]Naveh-Many T,Marx R,Keshet E,et al.Regulation of 1,25-dihydroxyvitamin D3 receptor gene expression by 1,25-dihydroxyvitamin D3 in the parathyroid in vivo[J].J Clin Invest,1990,86(6):1 968-1 975.

[25]Meir T,Durlacher K,Pan Z,et al.Parathyroid hormone activates the orphan nuclear receptor Nurr1 to induce FGF23 transcription[J].Kidney Int,2014,86(6):1 106-1 115.

[26]Isakova T,Wahl P,Vargas GS,et al.Fibroblast growth factor 23 is elevated before parathyroid hormone and phosphate in chronic kidney disease[J].Kidney Int,2011,79(12):1 370-1 378.

[27]Wesseling-Perry K,Salusky IB.Chronic kidney disease:mineral and bone disorder in children[J].Semin Nephrol,2013,33(2):169-179.

[28]Moe SM,Abdalla S,Chertow GM,et al.Effects of Cinacalcet on Fracture Events in Patients Receiving Hemodialysis:The EVOLVE Trial[J].J Am Soc Nephrol,2015,26(6):1 466-1 475.

[29]Malluche HH,Porter DS,Pienkowski D.Evaluating bone quality in patients with chronic kidney disease[J].Nat Rev Nephrol,2013,9(11):671-680.

[30]Coco M,Rush H.Increased incidence of hip fractures in dialysis patients with low serum parathyroid hormone[J].Am J Kidney Dis,2000,36(6):1 115-1 121.

[31]Mathew S,Tustison KS,Sugatani T,et al.The mechanism of phosphorus as a cardiovascular risk factor in CKD[J].J Am Soc Nephrol,2008,19(6):1 092-1 105.

廖兵(1979～)，男，碩士，主治醫(yī)師，研究方向：慢性腎臟病。

R 692

A

0253-4304(2016)04-0543-04

10.11675/j.issn.0253-4304.2016.04.27

2015-08-03

2015-11-03)