艾奇，喬麗津

(天津市兒童醫(yī)院血液科，天津 300074)

血栓性微血管病的診療新進(jìn)展

艾奇，喬麗津

(天津市兒童醫(yī)院血液科，天津 300074)

血栓性微血管病(TMA)是微血管內(nèi)血栓形成、血液灌注受阻所導(dǎo)致的器官和組織受損的一組相關(guān)疾病，主要分為溶血尿毒綜合征(HUS)和血栓性血小板減少性紫癜(TTP)兩種類型。近年來關(guān)于TMA領(lǐng)域的研究取得了飛速進(jìn)展，發(fā)現(xiàn)了新的遺傳病因和自身免疫形式。HUS和TTP有共同的發(fā)病機(jī)制和相似的病理生理表現(xiàn)，但兩者又各自有其獨(dú)特的特征，對(duì)其發(fā)病機(jī)制的新的發(fā)現(xiàn)將有助于提供新的治療靶點(diǎn)。

血栓性微血管?。蝗苎蚨景Y性綜合征；血栓性血小板減少性紫癜；補(bǔ)體

血栓性微血管病(Thrombotic microangiopathies，TMA)代表因微血管內(nèi)血栓形成導(dǎo)致器官和組織功能受損的一組疾病，其發(fā)病是遺傳與后天獲得性因素共同參與的。目前TMA主要分為2個(gè)亞型：溶血尿毒綜合征(Hemolytic uremic syndrome，HUS)和血栓性血小板減少性紫癜(Thrombotic thrombocytopenic purpura，TTP)，它們分別由不同的基因突變和靶向不同的血漿蛋白的自身抗體所導(dǎo)致[1]。因此，這兩種疾病既有共同的病理生理學(xué)表現(xiàn)，又各自有其獨(dú)特的特征。

1 溶血性尿毒綜合征

溶血性尿毒綜合征(HUS)由Gasser等[2]首次提出，主要表現(xiàn)為血小板減少、微血管病性溶血性貧血和急性腎衰。根據(jù)其發(fā)病機(jī)制和臨床表現(xiàn)將HUS分為3個(gè)亞型：典型HUS、非典型HUS和自身免疫性DEAP-HUS[3]。

1.1 典型溶血性尿毒綜合征 典型溶血尿毒綜合征主要見于兒童，多與腹瀉相關(guān)，因此稱為D+HUS。主要為產(chǎn)志賀毒素的腸出血性大腸桿菌(EHEC)導(dǎo)致的細(xì)菌性腸炎，其中E.coli 0175:H7為主要致病原。除此之外，肺炎鏈球菌等其他病原感染也可以導(dǎo)致典型HUS[4]。腸出血性大腸桿菌產(chǎn)生的志賀或志賀樣毒素與肺炎鏈球菌分泌的神經(jīng)氨酸酶具有相同的致病機(jī)理。EHEC主要是通過污染的食物如未經(jīng)過充分烹調(diào)的肉和蔬菜或未經(jīng)高溫消毒的牛奶感染，其次，人與人之間相互接觸也可以傳播病原。這種經(jīng)典的HUS經(jīng)過治療預(yù)后相對(duì)較好，血漿治療和精心的護(hù)理大大降低了死亡率，改善了患者的狀態(tài)。盡管流行病學(xué)隨訪結(jié)果顯示疾病仍有可能進(jìn)展，并且腎損傷是其常見表現(xiàn)，但整體預(yù)后較好。EHEC經(jīng)口感染后與腸道黏膜結(jié)合，志賀毒素誘導(dǎo)趨化因子表達(dá)，后者使循環(huán)中的中性粒細(xì)胞遷移到腸道。如從血液途徑感染，毒素會(huì)與中性粒細(xì)胞結(jié)合后轉(zhuǎn)運(yùn)至靶器官腎臟[5]。志賀毒素為模式化結(jié)構(gòu)，含有一個(gè)33 kD的亞基和5個(gè)7.7 kD的β亞基。β亞基與表達(dá)在腎小球、內(nèi)皮細(xì)胞、系膜細(xì)胞和小管細(xì)胞表面特異的糖脂和Gb3受體結(jié)合。這些靶細(xì)胞和組織的損傷與Gb3受體表達(dá)上調(diào)有關(guān)[6]。志賀毒素亞基可以被蛋白水解修飾，在翻譯水平上抑制蛋白合成，誘導(dǎo)靶細(xì)胞凋亡。結(jié)果，腎臟內(nèi)皮細(xì)胞損傷可以導(dǎo)致血栓形成。除此之外，志賀毒素可以作為補(bǔ)體調(diào)節(jié)因子行使其新的調(diào)節(jié)效應(yīng)。也可以與補(bǔ)體抑制因子H結(jié)合從而改變其調(diào)節(jié)功能。

1.2 非典型溶血性尿毒綜合征 約10%的HUS為非典型溶血尿毒(aHUS)。與典型HUS不同，aHUS主要見于大于20歲的成年人，預(yù)后較差，超過50%的患者會(huì)出現(xiàn)終末腎，死亡率高達(dá)25%[7]。最近有文獻(xiàn)報(bào)道aHUS也可能由感染觸發(fā)，百日咳桿菌和水痘均有可能[8]。aHUS既可以散發(fā)，也可以呈家族聚集性，大約20%病例具有家族遺傳背景，與補(bǔ)體基因的特定突變有關(guān)。補(bǔ)體旁路激活途徑中的主要調(diào)解因子-補(bǔ)體因子H的先天缺陷與aHUS相關(guān)。與此同時(shí)發(fā)現(xiàn)100多種H因子基因的突變與aHUS相關(guān)。H因子在C3轉(zhuǎn)化酶水平上控制補(bǔ)體的活化，它通過與補(bǔ)體因子B競(jìng)爭(zhēng)和C3b結(jié)合，作為絲氨酸蛋白酶補(bǔ)體因子I的輔助因子使新形成的C3b分子失活或者促進(jìn)C3轉(zhuǎn)化酶的解離[9]。H因子的主要補(bǔ)體調(diào)解功能位于蛋白N端，其C端也可以與C3b結(jié)合。多數(shù)aHUS相關(guān)的因子H的突變已被鑒定，位于C端，導(dǎo)致因子H的結(jié)合能力下降。H因子基因突變同時(shí)也影響了編碼其他補(bǔ)體調(diào)節(jié)因子的基因，如因子I、MCP/CD46、凝血調(diào)節(jié)蛋白和旁路途徑C3轉(zhuǎn)化酶的另外兩種主要成分。這些導(dǎo)致C3轉(zhuǎn)化酶不適當(dāng)活化，進(jìn)而導(dǎo)致隨后的病理生理表現(xiàn)。最近在aHUS中發(fā)現(xiàn)補(bǔ)體與凝血系統(tǒng)之間新的聯(lián)系[10]。在散發(fā)與家族性aHUS患者中發(fā)現(xiàn)編碼血栓調(diào)節(jié)蛋白的基因突變。血栓調(diào)節(jié)蛋白是血液凝固的中心調(diào)節(jié)因子，它控制和調(diào)節(jié)血栓素的活性、促進(jìn)C3a和C5a的失活。血栓調(diào)節(jié)蛋白與補(bǔ)體旁路調(diào)節(jié)因子H結(jié)合，并調(diào)節(jié)經(jīng)典通路的C4BP。大約5%的aHUS患者由血栓調(diào)節(jié)蛋白基因突變引起。一組217個(gè)aHUS患者的隨訪資料顯示，疾病發(fā)病年齡越低，越不容易出現(xiàn)腎損傷，死亡率越低。

1.3 自身免疫性HUS：DEAP-HUS DEAP-HUS (CFHR缺陷和自身抗體陽性)主要分為兩種：自身抗體陽性和遺傳缺陷，在CFHR基因決定簇大片段染色體缺失，其中包括基因CFHR1和CFHR3。大多數(shù)DEAP-HUS患者6～16歲，它是不同于aHUS的新的疾病實(shí)體。DEAP-HUS大約占HUS患者的10%。多數(shù)疾病相關(guān)自身抗體與因子H的C端結(jié)合，降低了其與C3b和細(xì)胞表面的結(jié)合能力。因此，DEAP-HUS的自身抗體與aHUS因子F的C端突變非常相似。這兩者都是因子F的C端識(shí)別功能受損，使補(bǔ)體過度活化，導(dǎo)致炎癥、細(xì)胞損傷和血小板活化。對(duì)DEAP-HUS的遺傳分析顯示大多數(shù)患者都有一段85 kb的染色體缺失，這段缺失的染色體包括CFHR1和CFHR3基因，并且患者會(huì)出現(xiàn)自身抗體[11]。以此為基礎(chǔ)，DEAP-HUS患者為一種新的疾病形式需要新的治療方法。對(duì)多數(shù)患者，靶向B細(xì)胞的抗體和血漿置換聯(lián)合免疫抑制劑治療可降低自身抗體滴度。這些治療方法改善了DEAP-HUS患者的病情。

1.4 遺傳因素 遺傳分析發(fā)現(xiàn)50%～65%的aHUS患者是補(bǔ)體基因突變，如調(diào)節(jié)因子F、因子I、MCP (CD46)以及C3和因子B，后兩者形成補(bǔ)體旁路激活途徑中的中心轉(zhuǎn)換酶C3bBb。此外，CFHR1和CFHR3基因的缺失以及雜合的F蛋白也與HUS相關(guān)。膜增殖性腎小球腎炎(Membrano-proliferative glomerulonephritis，MPGN)也與因子F基因突變有關(guān)[12]，因此，盡管這兩種疾病臨床表現(xiàn)差異較大，但認(rèn)為它們可能具有相似的遺傳背景。突變的補(bǔ)體基因在不同水平上影響了補(bǔ)體的活化和調(diào)節(jié)，進(jìn)而導(dǎo)致HUS或MPGN，HUS和MPGN可能為共同發(fā)病機(jī)制導(dǎo)致的不同結(jié)果。

1.5 HUS的治療 HUS的治療遵循歐洲或英國聯(lián)盟制定的指導(dǎo)方針[13]。但目前迫切需要新的治療方法。補(bǔ)體過度活化產(chǎn)生炎性過敏毒素C5a，并形成補(bǔ)體攻膜復(fù)合物。因此靶向和抑制C5轉(zhuǎn)換酶是一種新的治療方向。在過去幾年出現(xiàn)了治療性抗體和融合蛋白，并已用于HUS治療[14]。如依庫麗單抗，靶向C5的人源化抗體，為控制補(bǔ)體活化的候選治療。靶向補(bǔ)體級(jí)聯(lián)反應(yīng)是一種前景看好的治療方法。另外正在發(fā)展新的治療化合物，其中TT30是一種非常有效的補(bǔ)體旁路抑制劑。但補(bǔ)體抑制劑治療可能會(huì)增加患者感染的風(fēng)險(xiǎn)，尤其是腦膜炎球菌感染，因此推薦治療前預(yù)先注射疫苗。

2 血栓性血小板減少性紫癜

2.1 血栓性血小板減少性紫癜相關(guān)基礎(chǔ)與臨床 血栓性血小板減少性紫癜(TTP)在1924年首次被作為TMA的一種形式提出，主要見于青少年和成人，女性較男性發(fā)病率高[15]。TTP會(huì)累及神經(jīng)系統(tǒng)，也會(huì)出現(xiàn)腎功能異常。免疫組化分析顯示來源于TTP的微血栓主要由血小板、vWF和低分子量的纖維和纖維原組成。vWF是一種超大von Willebrand聚合物，在血循環(huán)中被蛋白裂解加工成小分子量亞體。在剪切應(yīng)激下，超大von Willebrand聚合物對(duì)血小板有較高的親和力，而經(jīng)過加工產(chǎn)生的小分子量亞體則不能結(jié)合到血小板表面。有研究發(fā)現(xiàn)特發(fā)性、非家族性TTP患者含有蛋白酶抑制性抗體，抑制超大分子量vWF的解離，使之與血小板結(jié)合。此外，發(fā)現(xiàn)家族性TTP患者存在ADAMTS13基因缺陷。ADAMTS13基因是一種金屬蛋白酶，它能剪切超大分子量vWF。

2.2 TTP治療靶點(diǎn) 特發(fā)性TTP含有IgG型自身抗體，抗體滴度在疾病期和緩解期不同，它能與ADAMTS13基因的活化區(qū)域結(jié)合，阻斷超大von Willebrand聚合物的裂解[16-17]。因此特發(fā)性TTP是一種自身免疫性疾病。這一概念提供了治療靶點(diǎn)，用B細(xì)胞抗體-利妥昔單抗來治療TTP。利妥昔單抗已成功的用于好幾例患者，使循環(huán)中漿細(xì)胞數(shù)量和自身抗體滴度下降。

3 TMA的共同特征和新的治療方法

血小板在TMA中起主要作用。來源于D+HUS的微血栓含有纖維蛋白原和血栓素，vWF含量較少。而TTP患者的血栓主要是vWF。志賀毒素是由EHEC產(chǎn)生的一種毒力因子，它能導(dǎo)致血小板和白細(xì)胞復(fù)合物形成，誘導(dǎo)組織因子釋放。志賀毒素還誘導(dǎo)C3在血小板單核細(xì)胞和血小板-中性粒細(xì)胞上沉積，促進(jìn)補(bǔ)體活化，進(jìn)而使C9沉積和TCC形成，有助于血栓形成。

TMA的自身抗體產(chǎn)生機(jī)制尚不明確，TMA相關(guān)自身抗體的產(chǎn)生是否與常見自身免疫性疾病系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)相同或相似呢？SLE對(duì)自身抗原反應(yīng)產(chǎn)生相應(yīng)的自身抗體。理解B細(xì)胞刺激和活化缺陷如何導(dǎo)致自身抗體的產(chǎn)生也是治療的關(guān)鍵。利妥昔單抗與B細(xì)胞表面特異性標(biāo)志CD20結(jié)合，清除B細(xì)胞池，從而達(dá)到治療目的。

近年來，對(duì)原發(fā)性TMA的研究取得快速進(jìn)展，關(guān)于發(fā)病機(jī)制的新的發(fā)現(xiàn)為特異性治療提供了靶點(diǎn)。這些治療的應(yīng)用降低了死亡率，但也揭示了以前沒有發(fā)現(xiàn)的遠(yuǎn)期并發(fā)癥。這些進(jìn)展加速了我們對(duì)原發(fā)性TMA的理解。

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10.3969/j.issn.1003-6350.2016.05.032

2015-04-17)

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