柴芳，周祥富，婁艷

(1.三亞市人民醫(yī)院藥學部，海南 三亞 572000；2.南方醫(yī)科大學南方醫(yī)院，廣東 廣州 510000)

·短篇報道·

胃癌術后感染近平滑念珠菌血癥一例

柴芳1，周祥富1，婁艷2

(1.三亞市人民醫(yī)院藥學部，海南 三亞 572000；2.南方醫(yī)科大學南方醫(yī)院，廣東 廣州 510000)

胃癌；近平滑念珠菌血癥；診療；

近平滑念珠菌是人類皮膚表面的一種正常共生菌，屬于念珠菌屬，為機會致病菌，可引起念珠菌血癥、心內膜炎、腹膜炎、腦膜炎等的感染。近年來[1]，在美洲、亞洲及歐洲的部分地區(qū)，由近平滑念珠菌引起血流感染的發(fā)生率顯著升高，占念珠菌血癥的8%～10%，僅次于白色念珠菌。本文介紹1例胃癌術后感染近平滑念珠菌血癥患者，并針對其診斷、感染因素及相關治療進行分析，現將結果分析如下：

1 病例簡介

患者男性，61歲，67 kg，因“間斷性腹痛半年，排黑便10+d”入院。在當地醫(yī)院行胃鏡檢查顯示為胃底癌，病理檢查結果為胃底低分化腺癌，既往2型糖尿病史20年，高血壓病史1年余，轉入我院后被診斷為：(1)胃底低分化腺癌；(2)右腎多發(fā)小囊腫；(3)2型糖尿??；(4)高血壓病1級。入院第3日在全麻下行腹腔鏡下全胃切除、D2-NO.10淋巴結清掃、膽總管空腸Roux-en-Y式吻合術；入院第18日患者進全流飲食后出現陣發(fā)性腹痛，伴發(fā)熱，最高體溫38.8℃，血常規(guī)：白細胞(WBC)16.16×109/L，中性粒細胞(NEU)%91.3%。降鈣素原(PCT)1.15 ng/mL。C反應蛋白(CRP)49.7 mg/L。經一系列診治處理后未見轉歸，血培養(yǎng)+藥敏回報顯示為近平滑念珠菌感染。感染科會診后加用氟康唑，負荷劑量1 200 mg一日一次(qd)靜滴，維持劑量600 mg qd靜滴(使用負荷劑量當晚，患者出現大量盜汗)。入院第39天患者仍持續(xù)發(fā)熱，及時拔除中央靜脈置管。復查PCT 0.29 ng/mL，CRP 33.1 mg/L。拔除深靜脈置管后當天至入院第43天患者再無發(fā)熱。血常規(guī)：WBC 6.84×109/L，NEU 68.3%，CRP 25.63 mg/L，PCT 0.17 ng/mL；深靜脈導管尖端培養(yǎng)、血培養(yǎng)均未檢出病原菌，停用氟康唑與環(huán)丙沙星。入院第46天患者再次發(fā)熱，體溫最高37.8℃，血常規(guī)：WBC 7.74×109/L，NEU 70.8%，CRP 27.13 mg/L，PCT 0.21 ng/mL。針對患者發(fā)熱，請臨床藥師會診，臨床藥師建議：復檢血培養(yǎng)，再次應用氟康唑，400 mg qd靜滴14 d，且3 d監(jiān)測一次肝腎功能情況。醫(yī)生接受臨床藥師建議，更改治療方案后患者再無發(fā)熱。

入院第53天，患者體溫正常，已進流質飲食，血培養(yǎng)未檢出病原菌、肝腎功能均在正常范圍，氟康唑由靜滴改為口服400 mg qd。入院第61天患者生命體征平穩(wěn)，無不適主訴。血常規(guī)：WBC 6.84×109/L，NEU 70.9%。CRP 5.93 mg/L。PCT 0.06 ng/mL。停用氟康唑，予以出院。

2 討 論

2.1 侵襲性真菌感染的診斷及血培養(yǎng)的有效性 明確診斷是國內醫(yī)生對于侵襲性真菌感染臨床診療的最大困惑，診斷困難尤其體現在微生物學證據的獲得上，是否取得合格的標本，對診斷起著關鍵作用。特別是念珠菌屬廣泛存在于人的體表以及口腔、咽喉、腸道等處，而近平滑念珠菌是人類皮膚共生菌，在標本的獲取上，容易取到污染標本，影響病原學結果及診斷。目前侵襲性真菌感染的診斷標準一直存在爭議[2]，由于國內尚缺乏大系列的臨床資料，可借鑒國外基于大量循證醫(yī)學臨床證據的侵襲性真菌病診斷定義確診侵襲性念珠菌血癥標準：酵母菌，血液培養(yǎng)呈念珠菌或其他酵母菌陽性(血培養(yǎng)應鑒定至菌種或屬)，同時臨床癥狀及體征符合相關致病菌的感染。

2.2 氟康唑治療近平滑念珠菌血癥的可行性 近平滑念珠菌的生物膜厚度只有白色念珠菌的1/5。真菌細胞生物膜可以保護真菌細胞，明顯降低致病真菌對抗真菌藥物的敏感性。根據丁秀榮等[3]的一項體外研究發(fā)現，較低濃度(0.5～1.0 μg/mL)的氟康唑就可顯著抑制近平滑念珠菌生物膜的形成，研究結果表示：氟康唑可顯著抑制近平滑念珠菌敏感株和耐藥株生物膜的生成。Pfaller等[4]報道的一項全球念珠菌藥敏監(jiān)測項目中，近平滑念珠菌復合體血行感染株對氟康唑的耐藥并不常見?！段以?014年細菌耐藥性監(jiān)測》報道，近平滑念珠菌在2014年院內所有檢出微生物中排名第14位，占1.5%，對氟康唑耐藥菌株較少見。中國、美國等指南、專家共識推薦，對非粒缺、未接受過三唑類治療的患者，首選氟康唑，劑量應為：首日800 mg(12 mg/kg)，繼以每日400 mg(6 mg/kg)。三唑類藥物屬于抑菌劑[5]，具有抗真菌后效應作用，為時間依賴性抗真菌藥物，其預測PK/PD參數是24 h用藥時曲線下面積(AUC24)與最小抑菌濃度(MIC)的比值(AUC/ MIC)。氟康唑在AUC/MIC＞25時有抗菌活性，念珠菌屬對氟康唑的MIC范圍較廣[6-7]，可在16～32μg/mL之間，當MIC為16μg/mL時，只需給予400 mg的日劑量就可使AUC/MIC＞25；MIC為32μg/mL時，需給予800 mg的日劑量才可使AUC/MIC＞25。有研究對600多例念珠菌血癥的結果進行統計分析，AUC/MIC＞25和＜25時治療成功率分別為70%和47%，且差異有統計學意義[8]。由上可知，使氟康唑的MIC在16～32μg/ mL，只需將氟康唑使用日劑量在400～800 mg之間，殺菌效應就達到了飽和程度，根據時間依賴性抗菌藥物的特點，再繼續(xù)增加血藥濃度，其殺菌效應也不會再增加。該患者非粒缺，未使用過三唑類抗真菌藥，選用氟康唑合理；患者首日1 200 mg qd，繼以每日600 mg qd，劑量使用不合理。

2.3 大劑量使用氟康唑的適宜性與安全性 近年來，在國內外文獻當中較少見近平滑念珠菌血癥患者大劑量使用氟康唑的報道，1997年，一項在900例真菌血癥患者大劑量使用氟康唑的統計：HIV病毒感染口咽念珠菌病的患者使用劑量400～2 000 mg/d、隱球菌性腦膜炎使用劑量800～2 000 mg/d、免疫缺陷患者感染的念珠菌血癥使用劑量為800～1 600 mg/d等，此研究表明了給予大劑量的氟康唑通常涉及少數存在嚴重感染的患者。2004年，20例實體瘤患者感染念珠菌血癥使用高劑量氟康唑治療觀察[9]，其中7例近平滑念珠菌感染患者使用劑量為600～800 mg/d，均有較好的敏感性。由此可見，大劑量使用氟康唑的患者僅為自身免疫缺陷、藥物分布較少等部位的嚴重感染患者。

針對大劑量使用氟康唑安全性相關的研究，39例侵襲性真菌病[10]氟康唑日劑量800～2 000 mg，結果8例伴肝功能異常，2例見惡心、嘔吐，1例見多形性紅斑。吳妙燕等[11]對氟康唑不良反應的文獻分析，氟康唑不良反應主要出現在用24 h后1周內，估計與蓄積中毒有關，常見的有皮疹、肝、腎功能異常等不良反應，其對真菌依賴的細胞色素P450酶具有高度選擇性，大劑量使用時，對人體的細胞色素P450酶也有影響，且還可引起低血鉀等電解質紊亂等。該患者在使用氟康唑負荷劑量1 200 mg后出現大量盜汗，不排除大劑量使用氟康唑所致。氟康唑的不良反應類型較多，故臨床應用時需加強對氟康唑不良反應的監(jiān)測，安全、有效的使用氟康唑，是首要考慮的因素。

綜上，侵襲性真菌感染首先應明確診斷，再根據患者的基礎疾病、致病菌種類、臨床特點等選擇合適的治療方案。氟康唑作為治療近平滑念珠菌的主要藥物，在應用上需掌握其使用原則，把合理用藥與降低不良反應風險放在首位，從而提高臨床治愈率。隨著廣譜抗生素、抗腫瘤藥物、糖皮質激素和免疫抑制劑的廣泛應用，介入治療、導管留置和機械通氣等操作的普遍增加，醫(yī)院內侵襲性真菌感染的發(fā)病率呈明顯增多趨勢，作為臨床藥師，應考慮如何提高臨床思維能力，結合臨床診斷，運用自己藥學專業(yè)知識，協助醫(yī)生選對藥、選對劑量，優(yōu)化治療方案，以此為切入點，成為臨床治療團隊中的一員。

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R735.2

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1003—6350（2016）09—1537—02

10.3969/j.issn.1003-6350.2016.09.060

2015-10-21)

婁艷。E-mail：bluedoll0473@126.com