高 鑫，董婉茹，陳平平，于 卉，盧 芳，劉樹民

(1. 黑龍江中醫(yī)藥大學 藥物安全性評價中心， 哈爾濱 150040；2. 黑龍江中醫(yī)藥大學 中醫(yī)藥研究院，哈爾濱 150040 )

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玄參中環(huán)烯醚萜苷不同構(gòu)架的藥理學研究

高 鑫1，董婉茹1，陳平平2，于 卉1，盧 芳2，劉樹民1

(1. 黑龍江中醫(yī)藥大學 藥物安全性評價中心， 哈爾濱 150040；2. 黑龍江中醫(yī)藥大學 中醫(yī)藥研究院，哈爾濱 150040 )

環(huán)烯醚萜苷是中藥玄參的重要成分之一，這類成分的不同的結(jié)構(gòu)分型所對應的藥理作用也不盡相同.以往的研究僅是對環(huán)烯醚萜苷類成分進行整體的生物活性的歸類分析，針對環(huán)烯醚萜不同結(jié)構(gòu)分型的代表性成分的生物活性進行歸納總結(jié)，對其應的藥理作用及機制進行系統(tǒng)的總結(jié)，旨在合理應用中藥玄參的合理應用以及對環(huán)烯醚萜苷類成分新的臨床應用方向提供理論依據(jù).

環(huán)烯醚萜苷類；藥理作用；中藥化學成分；作用機制

中藥玄參是玄參科植物玄參(Scrophularia ningpoensis Hemsl)干燥的根，最早記錄在《神農(nóng)本草經(jīng)》，最新在2015版中華人民共和國藥典(一部)收錄.玄參主要的產(chǎn)地為四川、浙江[1]等地，具有清熱涼血，養(yǎng)陰解毒的功效，常用于熱病傷陰所引起的煩渴、熱毒發(fā)斑、咽喉炎等疾病，現(xiàn)代藥理學研究發(fā)現(xiàn)其還有抗血小板聚集、抗腫瘤等作用.玄參含有多種化學成分，但主要的活性成分為環(huán)烯醚萜苷.環(huán)烯醚萜苷類成分的化學構(gòu)架主要以九碳骨

架為主，可以歸納為以下四類：1)環(huán)戊烷型，如哈帕苷、哈帕俄苷等；2)7,8-環(huán)戊烯型，其中以桃葉珊瑚苷為代表；3)7,8-環(huán)氧烷型，以梓醇成分和1-脫羥-3,4-二氫桃葉珊瑚苷元為代表；4)變異環(huán)烯醚萜，如浙玄參苷A、B、C等.但是，在玄參屬植物中八碳骨架、十碳骨架環(huán)烯醚萜苷以及裂環(huán)烯醚萜苷尚未發(fā)現(xiàn)[2-6].特此，本文以玄參中化學結(jié)構(gòu)為九碳骨架的環(huán)烯醚萜苷類成分為研究對象，進行分析整理，歸納如下.

1 環(huán)戊烷型環(huán)烯醚萜苷

1.1 抗微生物作用

Dulger的團隊[7]對產(chǎn)自土耳其的幾種玄參屬植物進行了抗菌實驗的相關研究，實驗主要針對植物的甲醇提取物，采用更加精確的紙片擴散法，結(jié)果發(fā)現(xiàn)多種提取物對革蘭陽性菌和酵母菌都有非常強的抑制作用，但卻對革蘭陰性菌抑制作用較弱.而Bermejo等人[8]又對從玄參屬植物中分離提純得到的相關成分進行了體外抗皰疹病毒、抗和抗脊髓灰質(zhì)炎病毒的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)提取物當中的8-乙酰哈帕苷有抑制水皰性口炎病毒的作用，但這些化合物對1-型脊髓灰質(zhì)炎病毒均沒有作用.

1.2 抗心肌損傷作用

Chen的團隊[9]提取了玄參屬植物當中的環(huán)烯醚萜類成分，同時研究這些成分對大鼠心肌細胞中鈣離子濃度的影響.結(jié)果發(fā)現(xiàn)環(huán)烯醚萜類成分能夠?qū)Υ笫笮募p傷起到一定的保護作用，其原理可能與哈帕苷和哈帕酯苷能夠抑制心肌細胞內(nèi)鈣離子濃度的增加有關.

同樣的，環(huán)烯醚萜類成分還可以抑制大鼠心室重構(gòu).現(xiàn)代藥理學研究證明[10]，此成分能夠降低AngII的活性，對心肌纖維化產(chǎn)生一定的減輕效果.更重要的是，能從根本上對心臟肥大相關基因的表達起到雙向調(diào)節(jié)的作用.

2 7,8-環(huán)戊烯型

7,8-環(huán)戊烯型環(huán)烯醚萜苷的代表性成分為桃葉珊瑚苷.桃葉珊瑚苷，又名珊瑚木苷，化學名為β-D-吡喃葡萄糖苷.桃葉珊瑚苷是一種重要的生物活性物質(zhì)，在玄參科植物中廣泛分布.有止痛、降血壓、抑制腫瘤生長和抗病毒的作用.實驗證明其抑制肝炎病毒DNA的復制作用非常明顯[11-12]，而其代表性成分桃葉珊瑚苷也越來越受到人們的關注.

2.1 抗炎作用

Bermejo的團隊[13]研究顯示，桃葉珊瑚苷能夠?qū)奘杉毎尫诺陌准毎〤4和PGE2起到一定的抑制作用，但是環(huán)戊烷型環(huán)烯醚萜苷中的哈帕苷和哈帕酯苷對于這兩種物質(zhì)的抑制作用卻并不明顯.桃葉珊瑚苷還能抑制人血小板中血栓烷B2的釋放，并且抑制率僅僅比布洛芬略低.在抗炎方面，Park等人[14]首次提出了桃葉珊瑚苷的抗炎原理，即抑制腫瘤壞死因子的合成和積累，達到抗炎的作用.

2.2 抗氧化與延緩衰老作用

自由基是生物體在進行新陳代謝過程中所產(chǎn)生的對生物體本身有損傷的毒性物質(zhì).其中，氧自由基是目前發(fā)現(xiàn)自由基的主要形式，它能夠氧化細胞膜上的不飽和脂肪酸，從而破壞細胞膜結(jié)構(gòu)，使細胞生物學形態(tài)改變，同時生成的脂褐素也是生物衰老的特征.李發(fā)榮等人[15]實驗研究發(fā)現(xiàn)桃葉珊瑚苷能夠清除自由基，從而對細胞的老化產(chǎn)生一定的延緩作用，對線粒體損傷起到保護作用.

膠原蛋白為皮膚的重要組成成分，它能夠使皮膚結(jié)實而有彈性.但是膠原蛋白會隨著年齡增長而逐漸流失，皮膚就會出現(xiàn)皺紋，色斑等問題.研究發(fā)現(xiàn)，玄參的提取物中含有較多的桃葉珊瑚苷[16]，可以進膠原蛋白的合成，改善機體代謝水平，達到抗氧化與延緩衰老的作用.

2.3 保肝作用

桃葉珊瑚苷能夠抑制病毒核酸的復制.李長恭等人[17]研究了桃葉珊瑚苷對四氯化碳引發(fā)大鼠肝損傷的保護作用.其保肝作用的原理在于桃葉珊瑚苷能夠降低血清中的谷丙轉(zhuǎn)氨酶和谷草轉(zhuǎn)氨酶水平，提高肝臟RNA的合成水平，從而起到保肝護肝的作用.

2.4 降血糖作用

在研究降血糖作用，我們選擇由鏈脲佐菌素導致的糖尿病大鼠模型，用桃葉珊瑚苷來干預.結(jié)果發(fā)現(xiàn)，給予桃葉珊瑚苷干預的大鼠血糖值降低明顯，身體狀態(tài)和體重有所恢復，尤其是提高了抗氧化酶的活性，意味著大鼠機體抗氧化能力提高.對于胰腺方面研究也發(fā)現(xiàn)，桃葉珊瑚苷可以增強胰島素活性，增加大鼠胰島β細胞數(shù)量，保護胰腺功能[18].

桃葉珊瑚苷對于糖尿病腦病也有一定的治療作用.桃葉珊瑚苷能夠從基因水平來抑制細胞凋亡[19]，提高糖尿病腦病大鼠海馬回內(nèi)的谷胱甘肽過氧化物酶、超氧化物歧化酶的活性，降低一氧化氮合成酶、丙二醛酶的活性，抑制B淋巴細胞瘤-2基因的表達，從而使海馬神經(jīng)元細胞組的凋亡過程得到抑制，直接對因糖尿病而損傷的腦細胞得到一定程度的恢復，這就是桃葉珊瑚苷對海馬神經(jīng)元保護作用的機理[20].

2.5 其他生物活性

桃葉珊瑚苷的降壓效果也是非常明顯的，其優(yōu)勢在于降壓效果持久.與此同時，對比繁多的化學降壓藥物來說，桃葉珊瑚苷的降壓作用鮮有不良反應的發(fā)生，對血壓的作用更是雙向調(diào)節(jié)，這是化學降壓藥物所不能相提并論的.同時具有抗疲勞作用并可刺激副交感中樞，加快尿酸的轉(zhuǎn)移和排除，且無“快速耐受”現(xiàn)象.此外桃葉珊瑚苷還可體外拮抗由乙酰膽堿導致的子宮收縮；還具有抗腫瘤活性.

3 環(huán)氧烷型

3.1 降血糖作用

梓醇為環(huán)氧烷型環(huán)烯醚萜的代表性形式之一，含有梓醇的植物資源相當豐富，比如玄參.現(xiàn)代藥理學研究發(fā)現(xiàn)，梓醇可以修復缺血性腦損傷，對阿爾茨海默病也有一定的治療作用.另外，其降血糖血脂、抑菌、抗癌抗病毒的作用也被廣泛應用[21].臨床試驗已經(jīng)證明，200 mg的梓醇與500 mg的二甲雙胍在降血糖方面效果相當[22]，但是梓醇降血糖作用機理卻與二甲雙胍有著本質(zhì)的不同.其作用首先從活化腎上腺素受體開始，目的在于使內(nèi)啡肽的釋放量增加.大量的內(nèi)啡肽可以激活嗎啡受體，從而增強骨骼肌對糖的吸入和利用，增強細胞對糖的貯存能力，降低糖異生.特別的，梓醇對于胰島素依賴型糖尿病有著特殊的療效[23].其能顯著增加葡萄糖的轉(zhuǎn)運和利用率，消除胰島素抵抗，其特殊性體現(xiàn)在此作用并不依賴胰島素的存在.

對于聯(lián)合用藥方面，梓醇常與黃連小檗堿配伍使用.能更加顯著增強細胞中葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白的活力，降低脂肪細胞過氧化物酶活性，使磷酸化的胰島素抵抗蛋白數(shù)量降低，從而起到調(diào)節(jié)血糖的作用[24-25].

此外，梓醇對于血脂和糖耐量也有影響.有實驗表明[26]，梓醇能調(diào)節(jié)人體糖脂代謝水平，尤其是能夠降低血清總膽固醇與甘油三酯水平，這也對糖尿病的輔助治療起到促進作用.

3.2 抗炎、抗氧化作用

糖尿病所產(chǎn)生的神經(jīng)破壞和功能紊亂主要是由于過度氧化造成的.在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)梓醇在降血糖的同時，Cheng 等人[27]又提出其能增加糖尿病人腦部氧化應激，提高神經(jīng)生長因子數(shù)量.這意味著梓醇很可能成為治療糖尿病腦病的新型藥物.

3.3 增強免疫作用

環(huán)氧烷型環(huán)烯醚萜類成分在增強免疫功能方面的作用尤為突出，特別是在增強巨噬細胞移動能力方面比較明顯.有實驗發(fā)現(xiàn)，給予陰虛小鼠梓醇灌胃數(shù)日，小鼠血細胞凝集抗體滴度和空斑形成細胞計數(shù)兩個指標顯著增加，小鼠體內(nèi)產(chǎn)生淋巴細胞能力增強[28]，免疫功能有所恢復.更重要的是小鼠的陰虛癥狀好轉(zhuǎn)，說明此成分可能是玄參“滋陰”功效的物質(zhì)基礎[29].

3.4 梓醇對小鼠腦線粒體損傷的保護作用

隨著醫(yī)學水平的不斷攀升，人類對帕金森病研究日益深入.帕金森病的發(fā)病機制常認為與細胞線粒體結(jié)構(gòu)功能異常有關[30].近幾年的文獻報道了一種天然有機殺蟲劑——魚藤酮很可能是帕金森病發(fā)病因素之一，因為其神經(jīng)損害作用而備受人們關注[31].梓醇，作為一種在玄參中含量豐富的環(huán)烯醚萜類成分，具有很強的拮抗魚藤酮神經(jīng)毒素的作用[32-33]，增強腦組織中線粒體活性，防止多巴胺能神經(jīng)元變性，從而在一定程度修復了腦線粒體的損傷[34-35].

4 變異環(huán)烯醚萜

變異環(huán)烯醚萜類成分，結(jié)構(gòu)較為復雜，目前研究較少，相關藥理學作用及機理有待研究.

5 結(jié) 語

含有環(huán)烯醚萜苷類成分的中藥品種繁多，而這些中藥所含的環(huán)烯醚萜苷類活性成分結(jié)構(gòu)分型非常復雜.中藥玄參中的環(huán)烯醚萜苷類成分的結(jié)構(gòu)分型僅為九碳骨架結(jié)構(gòu)，尚未發(fā)現(xiàn)八碳骨架、十碳骨架以及裂環(huán)烯醚萜苷，這使得對玄參中環(huán)烯醚萜苷類成分的分離、提純工作更加便于可行性操作，對此類成分的不同結(jié)構(gòu)分型及藥效研究的歸納也更為清晰明確.

綜上所述玄參中環(huán)烯醚萜苷類具有抗炎、抗微生物、保肝、降血糖等藥理作用，其中環(huán)戊烷型環(huán)烯醚萜苷抗微生物作用較強；7,8-環(huán)戊烯型環(huán)烯醚萜苷具有良好的降血糖和保肝作用；而環(huán)氧烷型環(huán)烯醚萜苷也具有一定的降血糖作用.玄參中環(huán)戊烷型環(huán)烯醚萜苷(如哈帕苷、哈帕酯苷)抗微生物和抗心肌損傷及對抗心肌重構(gòu)的作用；7,8-環(huán)戊烯型環(huán)烯醚萜苷類成分的生物活性較為廣泛，其代表性成分桃葉珊瑚苷不僅表現(xiàn)出一定的降血糖作用，而且兼具一定保肝作用；對于糖尿病的治療效果非常明顯；另外，玄參中環(huán)氧烷型環(huán)烯醚萜苷類成分(梓醇)，除兼具降血糖、抗炎、抗氧化等作用外，還有獨特的對小鼠腦線粒體損傷的保護作用.

由于中草藥的化學成分十分復雜，臨床應用的過程中，呈現(xiàn)多靶點，多藥效的共同作用的現(xiàn)象.眾所周知，化合物的化學結(jié)構(gòu)決定其化學性質(zhì)，而化學性質(zhì)又決定了它的用途，因而更好的分析化合物的結(jié)構(gòu)特點，能夠更加有利于我們研究和開發(fā)化合物的應用價值，中藥玄參中環(huán)烯醚萜類成分中，不同結(jié)構(gòu)分型的化合物就體現(xiàn)了這樣的一個規(guī)律，通過本文的歸納總結(jié)，以及對后續(xù)探討生物活性的科研及臨床應用工作提供一定的借鑒.

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Pharmacology research on different structure of iridoid glycosides

GAO Xin1, DONG Wan-ru1, CHEN Ping-ping2, YU Hui1, LU Fang2, LIU Shu-min1

(1. Heilongjiang University of Center for Drug Safety Evaluation, Harbin 150040, China;2. Heilongjiang University of Institute of Traditional Chinese Medicine, Harbin 150040, China)

Iridoid glycosides are important components of Xuanshen (crophularia ningpoensis Hemsl). Errant structure type in such ingredients corresponds to different pharmacological effects. Previous studies have only overall analyzed and classified iridoid glycosides’ biological activities. In this paper, the biological activities, pharmacological effects and pharmacological mechanism of iridoids glycosides in different structural type were summarized. The purpose was to reasonably use Xuanshen and provided a theoretical basis in clinical application of iridoid glycosides.

iridoid glycosides; pharmacological effect; chemical composition of; mechanism

2016-02-26.

國家重點基礎研究發(fā)展計劃“973計劃”(2013CB531804)；黑龍江省高等院校中藥藥性理論研究科技創(chuàng)新團隊.

高 鑫(1990-)，男，碩士，研究方向：中藥藥性理論.

劉樹民(1963-)，男，博士，研究方向：臨床中藥學.Tel: 0451-82193278，E-mail: keji-liu @163.com

R285

A

1672-0946(2016)06-0655-04