李　平，　李　熳，　陳惠君，　高　芳△

1武漢市東西湖區(qū)人民醫(yī)院，武漢　4300402華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院神經(jīng)生物學(xué)系，武漢　430030

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大麻素2型受體在免疫調(diào)節(jié)中的作用*

李平1，李熳2，陳惠君1，高芳2△

1武漢市東西湖區(qū)人民醫(yī)院，武漢4300402華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院神經(jīng)生物學(xué)系，武漢430030

大麻素；CB2受體；免疫

大麻(Cannabis)是一種古老的藥用植物，早在公元前3世紀(jì)，我國(guó)便有利用大麻緩解疼痛的記錄，古印度對(duì)大麻的使用更是可以追溯到3 000年前。大麻的活性化合物是大麻素(Cannabinoids)，又稱(chēng)大麻類(lèi)物質(zhì)，是從印度大麻(Cannabissativa)里發(fā)現(xiàn)的一組萜酚類(lèi)化合物。已鑒定的大麻類(lèi)物質(zhì)有80多種，其中以Δ9-四氫大麻酚(Δ9-tetrahydrocannabinol，Δ9-THC)為主。但直到20世紀(jì)90年代初，人們發(fā)現(xiàn)并克隆出了大麻素受體，才得以解釋為什么人體可以對(duì)大麻提取物產(chǎn)生反應(yīng)，并由此進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)，包括內(nèi)源性大麻素及其受體和代謝酶。

1　大麻素2型受體

目前已知的大麻素受體主要有2種，大麻素1型受體(CB1受體)和2型受體(CB2受體)。CB1受體廣泛分布在整個(gè)大腦區(qū)域，尤其是額葉皮質(zhì)、感覺(jué)和運(yùn)動(dòng)區(qū)、腦橋、延髓和邊緣系統(tǒng)[1]，多定位于神經(jīng)末梢突觸前膜，調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，如多巴胺和γ-氨基丁酸，參與記憶、認(rèn)知、運(yùn)動(dòng)控制的調(diào)節(jié)。激活CB1受體后能夠緩解疼痛，并減少脊髓損傷或多發(fā)性硬化疾病過(guò)程中的伴隨癥狀，但會(huì)帶來(lái)一些中樞神經(jīng)系統(tǒng)的副作用，比如：過(guò)度鎮(zhèn)靜，體溫低下，血壓過(guò)低，肢體僵硬等；而激活CB2受體后則不會(huì)引起這些中樞副作用[2]。因此，為避免或減少中樞副作用的產(chǎn)生，CB2受體成為備受關(guān)注的藥物靶點(diǎn)。

CB2受體于1992年從人類(lèi)骨髓細(xì)胞分離[3]，在此之后，CB2又在其他物種，如鼠、牛和斑馬魚(yú)中被鑒定出來(lái)。CB2受體基因分別位于人類(lèi)1號(hào)染色體和小鼠4號(hào)染色體上，小鼠CB2受體基因沒(méi)有內(nèi)含子，而人類(lèi)CB2受體基因已經(jīng)報(bào)道的有2個(gè)剪接變體[4]。人類(lèi)CB2受體中較長(zhǎng)的剪接體由外顯子1a、1b和外顯子3組成，主要是在睪丸中表達(dá)(比脾臟或白細(xì)胞中的表達(dá)高100倍以上)，在大腦的不同區(qū)域也發(fā)現(xiàn)該剪接體的表達(dá)；CB2受體較短的剪接體包括外顯子2和外顯子3，主要表達(dá)在脾臟和白細(xì)胞中，與大腦中的表達(dá)相比分別高出100倍和30倍[4]。

外周免疫細(xì)胞中高表達(dá)CB2受體，表達(dá)水平依次為B細(xì)胞>自然殺傷細(xì)胞>中性粒細(xì)胞>單核細(xì)胞>CD8淋巴細(xì)胞>CD4淋巴細(xì)胞[5-6]。CB2受體的表達(dá)水平取決于細(xì)胞的激活狀態(tài)以及刺激的類(lèi)型，例如LPS刺激脾細(xì)胞會(huì)導(dǎo)致CB2受體mRNA表達(dá)下降，而與CD40共同刺激則會(huì)導(dǎo)致CB2受體mRNA表達(dá)增加[7]。近年來(lái)還發(fā)現(xiàn)CB2受體在大腦的特定區(qū)域低水平表達(dá)，但主要表達(dá)在小膠質(zhì)細(xì)胞和一小部分神經(jīng)元中[8-9]，且只在受到損傷時(shí)表達(dá)量增多。

2　CB2受體介導(dǎo)的免疫調(diào)節(jié)作用

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明大麻類(lèi)物質(zhì)發(fā)揮它們的免疫調(diào)節(jié)功能主要通過(guò)以下4個(gè)方面的作用：①誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡；②抑制細(xì)胞增殖；③抑制促炎細(xì)胞因子/趨化因子的產(chǎn)生，促進(jìn)抗炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生；④誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的產(chǎn)生[10]。有研究表明，大麻素THC可抑制培養(yǎng)的人淋巴細(xì)胞的增殖[11]并誘導(dǎo)小鼠巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞的凋亡[12]。McKallip和他的同事們發(fā)現(xiàn)[13]，THC對(duì)未分化淋巴細(xì)胞的影響顯著大于對(duì)激活的淋巴細(xì)胞的影響；活化的淋巴細(xì)胞中CB2表達(dá)減少；這正好可以解釋活化的淋巴細(xì)胞對(duì)THC敏感性下降這一現(xiàn)象。CB2受體激動(dòng)劑JWH-015可濃度依賴(lài)性地抑制T細(xì)胞和B細(xì)胞的增殖，并誘導(dǎo)脾細(xì)胞和胸腺細(xì)胞的凋亡[10]。

3　CB2受體的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)

CB2受體是G蛋白偶聯(lián)受體，一般認(rèn)為CB2受體與CB1受體一樣與Gi/o蛋白偶聯(lián)。有研究表明，CB1受體既能與Gs蛋白偶聯(lián)，通過(guò)激活腺苷酸環(huán)化酶AC，促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)cAMP含量的升高，也可以與Gi/o蛋白偶聯(lián)，通過(guò)激活ERK1/2通路，促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)鈣離子的動(dòng)員，從而介導(dǎo)下游信號(hào)通路的傳導(dǎo)；通過(guò)將人CB1受體的胞內(nèi)環(huán)置換，發(fā)現(xiàn)CB1受體的胞內(nèi)第2個(gè)環(huán)介導(dǎo)著其與Gs及Gi/o蛋白偶聯(lián)的轉(zhuǎn)換；該作者還認(rèn)為，CB2受體只能通過(guò)與Gi/o蛋白偶聯(lián)抑制細(xì)胞內(nèi)cAMP含量[14]，這個(gè)過(guò)程會(huì)導(dǎo)致蛋白酶PKA活性降低，進(jìn)而減少了轉(zhuǎn)錄因子與CRE序列的結(jié)合，抑制基因的表達(dá)。

最新研究表明，CB2受體活化后，可通過(guò)激活Gi/o釋放其βγ亞單位，激活MAPK通路，促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度的升高，促進(jìn)β-內(nèi)啡肽的釋放，從而產(chǎn)生消炎鎮(zhèn)痛的作用[15]。

CB2受體可以通過(guò)MAPK通路的3個(gè)組成部分，即ERK、JNK和p38進(jìn)行信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)[16]，但這一過(guò)程中CB2受體的激活和抑制依賴(lài)于細(xì)胞種類(lèi)、細(xì)胞分化狀態(tài)以及MAPK信號(hào)通路的共同調(diào)節(jié)分子[17]。CB2受體激動(dòng)劑通過(guò)降低CXCR4的活化，介導(dǎo)G蛋白的活性和MAPK磷酸化作用。Gertsch等[18]發(fā)現(xiàn)LPS誘導(dǎo)的單核細(xì)胞中腫瘤壞死因子(TNF-α)和白細(xì)胞介素-1β產(chǎn)生增加，并導(dǎo)致p38和JNK1/2的快速磷酸化，而加入CB2受體激動(dòng)劑(E)-β-石竹烯(E-BCP)可阻斷這些作用。

CB2受體是否參與調(diào)節(jié)離子通道這一問(wèn)題一直存在爭(zhēng)議。1995年費(fèi)爾德和他的同事[19]認(rèn)為CB2受體不參與調(diào)節(jié)鉀離子或高電壓鈣離子通道，而越來(lái)越多的最新文獻(xiàn)表明，CB2受體激動(dòng)劑確實(shí)參與調(diào)節(jié)這些離子通道；認(rèn)為出現(xiàn)之前的研究結(jié)果是由于對(duì)配體的功能選擇性使用所造成的[8]。

CB2受體還會(huì)影響其它的信號(hào)通路，包括激活磷脂酶C(PLC)——導(dǎo)致鈣離子的釋放[20]；調(diào)節(jié)小G蛋白(包括Rho、Rac和cdc42)[21]；通過(guò)磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)/Akt通路激活JNK[8]。在人類(lèi)臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞中，CB2受體可以通過(guò)PI3K信號(hào)通路磷酸化p44/42MAPK和PKB/Akt[22]。

4　CB2受體在外周組織和中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的作用

4.1CB2受體在外周組織炎癥中的作用

人們對(duì)CB2受體激活所誘導(dǎo)的免疫調(diào)節(jié)機(jī)制(包括體內(nèi)和體外)進(jìn)行了很多研究，但仍然有很多問(wèn)題沒(méi)有得到解答。研究表明，CB2受體參與了很多疾病模型炎癥反應(yīng)過(guò)程中的免疫調(diào)節(jié)作用，如敗血癥、多發(fā)性硬化癥MS、糖尿病、感染性休克、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等。

敗血癥(膿毒癥)是指致病菌侵入血液循環(huán)，并在血液中生長(zhǎng)繁殖，產(chǎn)生毒素而發(fā)生的急性全身性感染。小鼠靜脈注射脂多糖(LPS)誘導(dǎo)敗血癥，通過(guò)活體顯微鏡評(píng)估腸微循環(huán)，發(fā)現(xiàn)CB2受體激動(dòng)劑HU308可減少白細(xì)胞在黏膜下靜脈的粘附數(shù)目，但是不能還原敗血癥小鼠肌肉和黏膜絨毛的功能性毛細(xì)血管密度(functional capillary density，F(xiàn)CD)。CB2受體拮抗劑AM630不影響LPS誘導(dǎo)的白細(xì)胞黏附，但可進(jìn)一步減少肌肉和黏膜絨毛FCD[23]。說(shuō)明激活CB2受體可降低白細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞相互作用，以進(jìn)一步防止敗血癥中的炎癥損傷。

Kupffer細(xì)胞是指位于肝竇內(nèi)表面的吞噬細(xì)胞，Kupffer細(xì)胞的活化在乙醇性肝病發(fā)病機(jī)制中扮演著重要角色。體外組織培養(yǎng)中，若激活巨噬細(xì)胞CB2受體，同時(shí)抑制M1型分化則可減少肝細(xì)胞中的脂肪堆積，CB2受體通過(guò)血紅素氧合酶-1(HO-1)介導(dǎo)其抗炎作用。CB2受體通過(guò)調(diào)節(jié)Kupffer細(xì)胞M1/M2型的平衡來(lái)抑制乙醇誘發(fā)的炎癥反應(yīng)，從而通過(guò)Kupffer細(xì)胞和肝細(xì)胞之間旁分泌的相互作用，減少肝細(xì)胞脂肪變性，表明CB2受體激動(dòng)劑可作為調(diào)節(jié)乙醇性肝病的治療靶點(diǎn)[24]。

CB2受體在成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞中有表達(dá)，這表明CB2受體在骨代謝中也起著重要的作用。有研究發(fā)現(xiàn)，在大鼠齒齦組織中注射脂多糖(LPS)誘導(dǎo)牙周炎后，每日在齒齦組織局部涂布CB2受體激動(dòng)劑HU-308，可明顯改善牙槽骨質(zhì)丟失，并降低由LPS誘導(dǎo)的誘導(dǎo)型一氧化氮(iNOS)活性和前列腺素E2的升高[25]。

動(dòng)脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)是冠心病、腦梗死、外周血管病的主要原因，由包括高血壓、高膽固醇血癥和慢性炎癥等多個(gè)因素引起。研究表明，激活CB1受體與CB2受體在動(dòng)脈粥樣硬化疾病中會(huì)引起完全相反的效果[26]，CB1受體通過(guò)增加活性氧(ROS)的產(chǎn)生，促進(jìn)巨噬細(xì)胞的炎癥反應(yīng)，而CB2受體激活后則可以通過(guò)激活Rap1逆轉(zhuǎn)該作用，抑制炎癥反應(yīng)[27]。CB2受體激活后通過(guò)抑制細(xì)胞間粘附分子-1和P-選擇素的表達(dá)，進(jìn)而減少巨噬細(xì)胞的粘附和浸潤(rùn)[28]。另一方面，氧化低密度脂蛋白(OxLDL)是引發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化的重要因素，氧化型LDL在動(dòng)脈粥樣硬化病灶區(qū)巨噬細(xì)胞中積累，誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞的凋亡，導(dǎo)致斑塊的形成和動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展。在CB2受體敲除小鼠中，OxLDL誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞的凋亡顯著減少，這些結(jié)果表明CB2受體表達(dá)增加了巨噬細(xì)胞對(duì)OxLDL誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡的敏感性，且CB2受體很可能是通過(guò)調(diào)節(jié)病灶部位巨噬細(xì)胞的凋亡參與對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化癥的免疫調(diào)節(jié)作用[29]。另外，動(dòng)脈粥樣硬化病灶部位CB2受體表達(dá)是顯著下降的[30]。由此說(shuō)明，CB2受體在動(dòng)脈粥樣硬化癥中起著重要作用。

經(jīng)過(guò)關(guān)節(jié)置換手術(shù)的部位極易發(fā)生炎癥，在假體組織處造成無(wú)菌性松動(dòng)。研究表明，關(guān)節(jié)置換手術(shù)后，手術(shù)部位炎癥因子IL-1β和TNF-α顯著增加，CB2受體表達(dá)明顯增加，而注入CB2受體拮抗劑AM630后可明顯減少炎癥因子的產(chǎn)生，減輕腫脹[31]。說(shuō)明CB2受體參與了關(guān)節(jié)置換產(chǎn)生的炎癥過(guò)程。

組織中活化的嗜酸性粒細(xì)胞累積是過(guò)敏性炎癥的標(biāo)志。在過(guò)敏患者的嗜酸性粒細(xì)胞中CB2受體表達(dá)顯著升高，CB2受體可能直接參與嗜酸性粒細(xì)胞驅(qū)動(dòng)的過(guò)敏性病癥的發(fā)病，CB2受體拮抗劑或可成為治療過(guò)敏性炎癥或其它嗜酸性疾病的一個(gè)新藥物靶點(diǎn)[32]。

4.2CB2受體在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的抗神經(jīng)炎性反應(yīng)

CB2受體在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的作用首先是通過(guò)發(fā)現(xiàn)CB2受體在小膠質(zhì)細(xì)胞中有表達(dá)而揭示的。Carlisle等[33]在腦組織和原代培養(yǎng)的大鼠小膠質(zhì)細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)CB1和CB2受體mRNA的表達(dá)，并且在小膠質(zhì)細(xì)胞激活過(guò)程中CB2受體表達(dá)增多。在HIV-1感染引起的腦炎及HIV陽(yáng)性但無(wú)腦炎的病例中均發(fā)現(xiàn)CB2受體表達(dá)大大增加，但正常無(wú)感染的人腦中則表達(dá)很少[34]。

研究發(fā)現(xiàn)，CB2受體激動(dòng)劑可以通過(guò)激活絲裂原蛋白激酶磷酸酶-1、抑制Erk1/2活性，從而在神經(jīng)炎癥期間抑制神經(jīng)元受損[35]。通過(guò)抑制小膠質(zhì)細(xì)胞中ERK-1/2的磷酸化，CB2受體還可以特異性地減少中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥中iNOS的產(chǎn)生[36]。這些研究結(jié)果都與CB2受體活化在大腦中的抗炎作用有著密切關(guān)系，CB2受體介導(dǎo)的這條通路在大麻素參與調(diào)節(jié)神經(jīng)炎癥中是非常重要的。

阿爾茨海默病(AD)是一種漸進(jìn)的神經(jīng)退行性疾病，而現(xiàn)有藥物也只能延緩認(rèn)知功能的下降，對(duì)AD尚無(wú)有效治療方法。AD的一個(gè)表現(xiàn)就是β淀粉樣蛋白(Aβ)積累，Aβ可誘導(dǎo)小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞活化。研究表明，尼古丁可通過(guò)激活CB2受體和PKC來(lái)抑制Aβ誘導(dǎo)的小神經(jīng)膠質(zhì)由M1型向M2型轉(zhuǎn)化[37]。研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期口服大麻素可減少老年癡呆癥小鼠大腦的炎癥表現(xiàn)并促進(jìn)Aβ的清除[38]。通過(guò)使用2種方法誘導(dǎo)實(shí)驗(yàn)性小鼠AD模型：側(cè)腦室(i.c.v.)注射鏈脲霉素(STZ)和三氯化鋁(AlCl3)+ D-半乳糖，發(fā)現(xiàn)模型組小鼠空間和逆反學(xué)習(xí)能力顯著下降，腦內(nèi)氧化/氮化應(yīng)激增強(qiáng)、膽堿能活性、炎癥水平和鈣離子濃度顯著增強(qiáng)，而CB2受體激動(dòng)劑可顯著改善這些癥狀，進(jìn)一步說(shuō)明CB2受體可以成為AD的潛在治療靶點(diǎn)[39]。

有報(bào)道稱(chēng)，CB2受體的活化還可以改善實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎(EAE)。這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，敲除CB2受體可降低EAE小鼠脊髓的LC3-Ⅱ/ LC3-Ⅰ、自噬基因Beclin 1的表達(dá)，并促進(jìn)胱天蛋白酶(Caspase-1)的激活和白介素(IL-1β)的產(chǎn)生，而CB2受體的特異性激動(dòng)劑HU-308則引起相反效果；HU-308還能促進(jìn)細(xì)胞自噬，抑制BV2小膠質(zhì)細(xì)胞NLRP3炎癥小體的表達(dá)和激活。特異干擾自噬基因ATG5的表達(dá)可阻斷自噬，并逆轉(zhuǎn)CB2敲除導(dǎo)致的NLRP3炎癥小體的活化。以上研究表明CB2受體可通過(guò)促進(jìn)自噬和抑制NLRP3炎癥小體的活化對(duì)EAE起到保護(hù)作用[40]。

CB2受體作為一個(gè)主要在免疫細(xì)胞中表達(dá)的內(nèi)源性大麻素受體，其對(duì)免疫功能的調(diào)節(jié)作用受到越來(lái)越多的關(guān)注，而與CB1受體相比，針對(duì)于CB2受體的藥物基本不會(huì)產(chǎn)生中樞副作用，人們更加認(rèn)識(shí)到了CB2受體在醫(yī)學(xué)應(yīng)用中的前景和重要性，并對(duì)它的作用機(jī)制和藥用價(jià)值進(jìn)行了深入研究。結(jié)合前人的文獻(xiàn)報(bào)道與我們近期的研究工作可知，CB2受體激活后，可以通過(guò)偶聯(lián)Gi/o的α亞基，抑制細(xì)胞內(nèi)炎性因子的表達(dá)；也可以通過(guò)Gi/o的βγ亞基激活MAPK通路，或產(chǎn)生促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)炎性因子的表達(dá)，或通過(guò)促進(jìn)β-內(nèi)啡肽的產(chǎn)生和釋放發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。在這之間如何平衡和相互調(diào)節(jié)，目前尚未可知，還需要我們展開(kāi)更多深入的探討和研究。

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(2016-04-16收稿)

，Corresponding author，E-mail：gaofang1615@163.com

R282.71

10.3870/j.issn.1672-0741.2016.04.028

*國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(No.81473168)

李平，男，1972年生，副主任醫(yī)師，E-mail：2401002480@qq.com