張　玨，　張艷麗，　李　欣，　白　燕，　劉亞黎△，　金潤(rùn)銘△

1華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院兒科，武漢　4300222首都兒科研究所呼吸內(nèi)科，北京100020

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CCLG-ALL-2008方案治療169例兒童急性淋巴細(xì)胞白血病長(zhǎng)期隨訪結(jié)果*

張玨1，張艷麗2，李欣1，白燕1，劉亞黎1△，金潤(rùn)銘1△

1華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院兒科，武漢4300222首都兒科研究所呼吸內(nèi)科，北京100020

目的回顧和分析CCLG-ALL-2008方案治療兒童初診急性淋巴細(xì)胞白血病(acute lymphoblastic leukemia，ALL)的長(zhǎng)期隨訪結(jié)果。方法總結(jié)2008年4月至2014年4月期間，于武漢協(xié)和醫(yī)院兒科接受CCLG-ALL-2008方案治療的169例初診ALL患兒的臨床資料，采用Kaplan-Meier生存分析評(píng)估患兒總體生存率(OS)和無(wú)事件生存率(EFS)，運(yùn)用COX回歸比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析影響預(yù)后的因素。結(jié)果169例ALL患兒中，第33天完全緩解(CR)率為96.3%，5年OS為(84.72±4.10)%，5年EFS為(81.53±3.80)%，其中標(biāo)危、中危及高危組患兒5年EFS分別為(89.15±2.80)%、(87.44±3.10)%及(56.64±9.30)%；復(fù)發(fā)19例(11.2%)，復(fù)發(fā)中位時(shí)間為CR后16個(gè)月(2～36個(gè)月)；死亡29例(17.2%)，死亡中位時(shí)間為診斷后15個(gè)月(1～38個(gè)月)。多因素回歸分析顯示危險(xiǎn)度分組診療有利于延長(zhǎng)患兒EFS。結(jié)論CCLG-ALL-2008方案治療兒童ALL的CR率高，長(zhǎng)期隨訪5年OS、EFS接近發(fā)達(dá)國(guó)家水平，嚴(yán)格的分型診療和微小殘留病灶(MRD)監(jiān)控有利于患兒的個(gè)性化治療，改善預(yù)后。

白血病，淋巴細(xì)胞，急性；兒童；無(wú)事件生存

急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)是兒童惡性腫瘤中最常見(jiàn)的疾病，15歲以下腫瘤患兒中發(fā)生率達(dá)25%[1]。近年來(lái)由于聯(lián)合化療、不同危險(xiǎn)度分級(jí)治療、中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病預(yù)防以及支持治療的運(yùn)用和改進(jìn)，兒童ALL的長(zhǎng)期生存率接近80%，在美國(guó)可達(dá)85%～90%[1-3]。我國(guó)對(duì)于兒童ALL的診療越來(lái)越重視，目標(biāo)不僅是獲得短期緩解，更要爭(zhēng)取長(zhǎng)期無(wú)病生存、提高生活質(zhì)量。中國(guó)兒童白血病協(xié)作組(CCLG)融合國(guó)內(nèi)前期經(jīng)驗(yàn)與國(guó)外先進(jìn)理念，制定出兒童CCLG-ALL-2008方案。我科于2008年6月開(kāi)始實(shí)施此方案，本文回顧性分析近8年來(lái)初診ALL患兒的診療情況，總結(jié)誘導(dǎo)緩解質(zhì)量及遠(yuǎn)期隨訪結(jié)果如下。

1　資料與方法

1.1研究對(duì)象

2008年4月至2014年4月，武漢協(xié)和醫(yī)院兒科收治初診ALL患兒169例，入組CCLG-ALL-2008方案進(jìn)行診療。其中男107例(63.3%)，女62例(36.7%)，中位年齡5歲(1～14歲)。隨訪終點(diǎn)為2016年4月，隨訪時(shí)間2～8年，中位隨訪時(shí)間為5年。

1.2疾病診斷與治療

所有患兒完善血常規(guī)、骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)檢查、流式細(xì)胞術(shù)、細(xì)胞遺傳學(xué)染色體、融合基因及微小殘留病灶(MRD)檢查。CCLG-ALL-2008方案：依據(jù)患兒初診時(shí)年齡、白細(xì)胞計(jì)數(shù)及MICM分型結(jié)果等評(píng)定患兒初診危險(xiǎn)度，同時(shí)結(jié)合早期治療效果對(duì)病情進(jìn)行再次評(píng)估并確定患兒最終危險(xiǎn)度；根據(jù)患兒不同危險(xiǎn)度分組進(jìn)行治療，主要包括誘導(dǎo)緩解治療、早期強(qiáng)化、鞏固治療、延遲強(qiáng)化及維持治療[4]。

1.3療效評(píng)價(jià)

患兒完全緩解(CR)標(biāo)準(zhǔn)：無(wú)白血病細(xì)胞侵襲的癥狀和體征如貧血或出血等；M1骨髓中原始和幼稚淋巴細(xì)胞比例<5%；外周血中無(wú)早期造血細(xì)胞；外周血中性粒細(xì)胞≥1.5×109/L，血紅蛋白≥90 g/L，血小板≥100×109/L?；純哼_(dá)CR后，具備以下條件之一為復(fù)發(fā)：骨髓原始幼稚細(xì)胞比例≥10%；外周血(或其他髓外部位)可見(jiàn)白血病細(xì)胞?？偵媛?OS)記錄從診斷日至任何原因引起死亡的時(shí)間，無(wú)事件生存率(EFS)記錄從診斷日至第一個(gè)事件發(fā)生(誘導(dǎo)失敗、復(fù)發(fā)、二次腫瘤或任何原因造成的死亡)或最后一次隨訪時(shí)間。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。Kaplan-Meier法進(jìn)行生存分析，繪制生存曲線，Log-rank法檢驗(yàn)組間差異，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療效果以累積EFS表示。

2　結(jié)果

2.1臨床資料

169例患兒中男性107例(63.3%)，女性62例(36.7%)，男女比例1.7∶1。初診年齡1～14歲，中位年齡5歲。發(fā)病初WBC≥50×109/L患兒26例(15.4%)。診斷時(shí)伴中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病2例。免疫分型顯示B系141例(83.4%)，T系20例(11.8%)，T/B雙表型3例(1.8%)，無(wú)法確定者5例(3.0%)。融合基因檢測(cè)成功者156例，其中陽(yáng)性49例(31.4%)，TEL-AML陽(yáng)性30例(19.2%)，E2A-PBX1陽(yáng)性8例(5.1%)，BCR-ABL陽(yáng)性4例(2.6%)，MLL-AF9陽(yáng)性1例(0.6%)，EVI1陽(yáng)性7例(4.5%)，SIL-TAL1陽(yáng)性2例(1.3%)，E1A-HLF陽(yáng)性1例(0.6%)，以上部分患兒出現(xiàn)融合基因雙表型。134例患兒成功進(jìn)行染色體檢測(cè)，36例存在細(xì)胞遺傳學(xué)異常，其中超二倍體27例(20.1%)，染色體結(jié)構(gòu)異常16例(11.9%)，無(wú)亞二倍體患兒。根據(jù)初診危險(xiǎn)度分組，標(biāo)危組110例(65.1%)、中危組51例(30.2%)、高危組8例(4.7%)；根據(jù)治療效果進(jìn)行調(diào)整，最終標(biāo)危組83例(49.1%)、中危組52例(30.8%)、高危組34例(20.1%)。

2.2早期治療反應(yīng)

本研究中除2例患兒于治療早期死亡之外，余下共167例患兒于治療第8天接受潑尼松敏感試驗(yàn)，其中反應(yīng)敏感者150例(89.8%)，反應(yīng)不敏感者17例(10.2%)。167例患兒進(jìn)行骨髓細(xì)胞學(xué)檢查，結(jié)果顯示治療第15天CR率為80.2%，其中標(biāo)危、中危、高危組分別為95.1%、73.1%、54.5%。162例患兒中第33天CR率達(dá)96.3%，標(biāo)危、中危、高危組分別為98.8%、98.0%、86.2%。161例和154例患兒于第33天和第12周接受MRD檢查，其中MRD<10-4者分別為127例和147例，10-4≤MRD≤10-2者21例和6例，MRD>10-2者13例和1例。根據(jù)患兒危險(xiǎn)度分組進(jìn)行分析，誘導(dǎo)緩解具體情況詳見(jiàn)表1。

表1　不同危險(xiǎn)度分組早期治療情況[例(%)]

2.3早期事件

共162例患兒完成誘導(dǎo)緩解治療，發(fā)生治療相關(guān)事件71例(43.8%)。包括感染事件59例(36.4%)；化療相關(guān)不良反應(yīng)14例(8.6%)；死亡7例(4.3%)，其中5人因嚴(yán)重感染、2人因出血并發(fā)癥死亡。根據(jù)危險(xiǎn)度分組分析，標(biāo)危82例、中危51例及高危組29例，感染發(fā)生率分別為32.9%、39.2%、41.4%，化療不良反應(yīng)發(fā)生率分別為7.3%、7.8%、13.8%，死亡率分別為1.2%、2.0%、17.2%(表2)。

表2　不同危險(xiǎn)度分組早期事件發(fā)生情況[例(%)]

2.4遠(yuǎn)期療效

隨訪患兒至2016年4月，中位隨訪時(shí)間為5年。全部患兒均未出現(xiàn)繼發(fā)腫瘤。共19例患兒復(fù)發(fā)，總復(fù)發(fā)率為11.2%。其中單獨(dú)骨髓內(nèi)復(fù)發(fā)者12例(63.2%)，單獨(dú)中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)者4例(21.1%)，睪丸白血病復(fù)發(fā)1例(5.3%)，骨髓伴髓外復(fù)發(fā)2例(10.5%)。復(fù)發(fā)中位時(shí)間為CR后16個(gè)月(2～36個(gè)月)，早期強(qiáng)化階段復(fù)發(fā)1例，鞏固治療階段復(fù)發(fā)1例，延遲強(qiáng)化治療階段復(fù)發(fā)3例，維持治療階段復(fù)發(fā)11例，全部化療結(jié)束后復(fù)發(fā)3例。至隨訪截止，復(fù)發(fā)患兒帶病存活2例、死亡17例。標(biāo)?；純褐袕?fù)發(fā)者7例(8.5%)，中危患兒復(fù)發(fā)5例(9.8%)，高危者復(fù)發(fā)7例(24.1%)。死亡29例，總死亡率為17.2%，死亡中位時(shí)間為診斷后15個(gè)月(1～38個(gè)月)。其中誘導(dǎo)緩解階段死亡10例，鞏固治療階段2例，延遲強(qiáng)化治療階段3例，維持治療階段11例，化療結(jié)束后因白血病復(fù)發(fā)死亡3例。死亡原因分析：9例死于腫瘤復(fù)發(fā)，12例死于嚴(yán)重感染，4例死于顱內(nèi)出血，5例放棄治療后死亡。標(biāo)危、中危及高危組死亡率分別為8.4%、11.5%、47.1%。

Kaplan-Meier生存分析法結(jié)果顯示，患兒5年總體生存率(OS)為(84.72±4.10)%，5年無(wú)事件生存率(EFS)為(81.53±3.80)%(圖1、2)。標(biāo)危、中危及高危組患兒5年EFS分別為(89.15±2.80)%、(87.44±3.10)%、(56.64±9.30)%，通過(guò)Log-rank檢驗(yàn)，三組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)(圖3)。

圖1　169例患兒5年總體生存曲線Fig.1 Five-year OS of the 169 patients

圖2　169例患兒5年無(wú)事件生存曲線Fig.2 Five-year EFS of the 169 patients

圖3　不同危險(xiǎn)度分組生存曲線Fig.3 Survival curves in different risk groups

2.5Cox多元回歸分析

對(duì)患兒性別、年齡、危險(xiǎn)度分組、免疫分型、初診白細(xì)胞數(shù)、第8天潑尼松反應(yīng)、骨髓細(xì)胞學(xué)檢查及MRD等多種影響因素進(jìn)行多元回歸分析，結(jié)果顯示危險(xiǎn)度分組診療有利于延長(zhǎng)患兒EFS(表3)。

表3　Cox分析多種因素對(duì)ALL患兒EFS的影響

3　討論

兒童ALL的治療方案在不同國(guó)家和地區(qū)存在差異，但整體治療效果逐步提高，在歐美等發(fā)達(dá)國(guó)家患兒生存率更高。美國(guó)St.Jude兒童醫(yī)院統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，患兒5年EFS從初期(1962年)的20%提高到85%左右，OS達(dá)93%[5-6]。荷蘭兒童腫瘤中心隨訪5年EFS為79.4%，OS為89.0%[3]。德國(guó)5年OS達(dá)90.4%[1]。美國(guó)、德國(guó)和日本等地多中心大樣本研究顯示患兒10年EFS為75%～80%[7-9]。我國(guó)目前尚無(wú)多中心、大樣本的兒童ALL長(zhǎng)期治療結(jié)果報(bào)道，根據(jù)多地單中心治療的臨床報(bào)道總結(jié)，隨訪患兒5年EFS多數(shù)為70%～75%左右[10-14]。CCLG-ALL-2008方案為我國(guó)第1次統(tǒng)一的多中心協(xié)作研究制定的方案，我科首次對(duì)此方案臨床運(yùn)用的遠(yuǎn)期療效進(jìn)行總結(jié)，結(jié)果顯示其誘導(dǎo)治療CR率高，5年EFS為(81.53±3.8)%，OS為(84.72±4.1)%，接近歐美等發(fā)達(dá)國(guó)家水平。

目前多數(shù)治療方案是根據(jù)患兒的臨床及生物學(xué)特性，進(jìn)行危險(xiǎn)度分組和針對(duì)性化療，可以保障患兒適度治療和減少不良反應(yīng)，最終提高長(zhǎng)期存活率和生存質(zhì)量[15]。本研究Cox多元回歸分析法顯示，根據(jù)危險(xiǎn)度分級(jí)診療有利于延長(zhǎng)患兒的EFS。同時(shí)，MRD水平作為危險(xiǎn)度分級(jí)和預(yù)后的指標(biāo)，具備重要指導(dǎo)判斷價(jià)值[16-18]。歐洲兒童白血病協(xié)作組將治療第33天和第12周的MRD陰性作為MRD標(biāo)危組劃分標(biāo)準(zhǔn)，10年EFS達(dá)93%；MRD中危組10年EFS為74%；任一時(shí)間點(diǎn)MRD>1×10-2劃分為MRD高危組，10年EFS僅16%[19]。本文方案亦在誘導(dǎo)治療結(jié)束(第33天)和早期強(qiáng)化完成時(shí)(第12周)檢測(cè)骨髓MRD，并根據(jù)結(jié)果進(jìn)一步調(diào)整危險(xiǎn)度分組和治療。本研究中患兒標(biāo)危、中危組5年EFS將近90%，高危組接近60%，與發(fā)達(dá)國(guó)家報(bào)道類似[20]；共15例患兒進(jìn)行調(diào)整，隨訪期內(nèi)僅1人復(fù)發(fā)死亡，其余患兒未見(jiàn)明顯不良事件。

白血病復(fù)發(fā)是影響患兒長(zhǎng)期生存的主要障礙，其中中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病(CNSL)5年復(fù)發(fā)率為4%左右[6，21]。近期Meta分析比較鞘內(nèi)注射化療藥物與放射治療，結(jié)果表明兩者對(duì)ALL患兒5年EFS效果相似，鞘內(nèi)注射可取代放射治療[22]。本方案對(duì)初診患兒進(jìn)行甲氨蝶呤、阿糖胞苷、地塞米松三聯(lián)藥物鞘內(nèi)注射治療預(yù)防CNSL，5年累計(jì)CNSL復(fù)發(fā)率為2.4%，提示密集的三聯(lián)鞘內(nèi)注射可以成為初診ALL患兒預(yù)防CNSL的主要方法。

綜上所述，CCLG-ALL-2008方案與國(guó)際先進(jìn)診療方案接軌，對(duì)患兒進(jìn)行危險(xiǎn)度分級(jí)及針對(duì)性治療，檢測(cè)MRD并及時(shí)調(diào)整分級(jí)方案，密集鞘內(nèi)注射治療預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病，本方案治療效果顯著，接近發(fā)達(dá)國(guó)家水平，應(yīng)用前景令人期待。

[1]Hunger S P，Lu X M，Devidas M，et al.Improved survival for children and adolescents with acute lymphoblastic leukemia between 1990 and 2005：A report from the children’s oncology group[J].J Clin Oncol，2012，30(14)：1663-1669.

[2]Pui C H.Recent advances in acute lymphoblastic leukemia[J].Oncology，2011，25(4)：341，346-347.

[3]Schmiegelow K，F(xiàn)orestier E，Hellebostad M，et al.Long-term results of NOPHO ALL-92 and ALL-2000 studies of childhood acute lymphoblastic leukemia[J].Leukemia，2010，24(2)：345-354.

[4]Gao C，Zhao X X，Li W J，et al.Clinical features，early treatment responses，and outcomes of pediatric acute lymphoblastic leukemia in China with or without specific fusion transcripts：a single institutional study of 1，004 patients[J].Am J Hematol，2012，87(11)：1022-1027.

[5]Sandlund J T，Pui C H，Zhou Y，et al.Results of treatment of advanced-stage lymphoblastic lymphoma at St Jude Children’s Research Hospital from 1962 to 2002[J].Ann Oncol，2013，24(9)：2425-2429.

[6]Pui C H，Campana D，Pei D，et al.Treating childhood acute lymphoblastic leukemia without cranial irradiation[J].N Engl J Med，2009，360(26)：2730-2741.

[7]Silverman L B，Stevenson K E，Jane E，et al.Long-term results of Dana-Farber Cancer Institute ALL Consortium protocols for children with newly diagnosed acute lymphoblastic leukemia(1985-2000)[J].Leukemia，2010，24(2)：320-334.

[8]Moricke A，Zimmermann M，Reiter A，et al.Long-term results of five consecutive trials in childhood acute lymphoblastic leukemia performed by the ALL-BFM study group from 1981 to 2000[J].Leukemia，2010，24(2)：265-284.

[9]Tsuchida M，Ohara A，Manabe A，et al.Long-term results of Tokyo Children’s Cancer Study Group trials for childhood acute lymphoblastic leukemia，1984-1999[J].Leukemia，2010，24(2)：383-396.

[10]顧龍君，李娟，薛惠良，等.ALL-XH-99方案治療兒童急性淋巴細(xì)胞白血病158例療效分析[J].中華血液學(xué)雜志，2004，25(1)：1-4.

[11]王艷榮，金潤(rùn)銘，徐佳偉，等.ALL-XH-99方案治療兒童急性淋巴細(xì)胞性白血病療效分析[J].中國(guó)當(dāng)代兒科雜志，2008，10(1)：1-4.

[12]趙貝貝，李捷，李禎萍，等.MRD監(jiān)測(cè)下88例兒童急性B淋巴細(xì)胞白血病長(zhǎng)期療效的分析[J].中國(guó)小兒血液與腫瘤雜志，2014，19(3)：147-150.

[13]孫黎明，李苗，杜淑旭，等.兒童急性淋巴細(xì)胞白血病的療效、長(zhǎng)期生存與危險(xiǎn)因素的關(guān)系[J].實(shí)用兒科臨床雜志，2012，27(15)：1181-1183.

[14]Long J G，Juan L，Hui L X，et al.Clinical outcome of children with newly diagnosed acute lymphoblastic leukemia treated in a single center in Shanghai，China[J].Leuk Lymphoma，2008，49(3)：488-494.

[15]Conter V，Valsecchi M G，Parasole R，et al.Childhood high-risk acute lymphoblastic leukemia in first remission：results after chemotherapy or transplant from the AIEOP ALL 2000 study[J].Blood，2014，123(10)：1470-1478.

[16]Coustan S，Sancho J，Hancock M，et al.Clinical importance of minimal residual disease in childhood acute lymphoblastic leukemia[J].Blood，2000，96(8)：2691-2696.

[17]周東風(fēng)，蔡荷花，潘峰，等.自體DI-CIK過(guò)繼免疫治療兒童急性白血病的療效觀察[J].華中科技大學(xué)學(xué)報(bào)：醫(yī)學(xué)版，2011，40(6)：733-736.

[18]周東風(fēng)，孟浦，林雯，等.極限稀釋定量PCR法動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)兒童急性淋巴細(xì)胞白血病MRD[J].華中科技大學(xué)學(xué)報(bào)：醫(yī)學(xué)版，2002，31(4)：400-402.

[19]Folhr T，Schrauder A，Casaaniga G，et al.Minimal residual disease-directed risk stratification using real-time quantitative PCR analysis of immunoglobulin and T-cell receptor gene rearrangements in the international municenter trial AIEOP.BFM ALL 2000 for childhood acute lymphoblastic leukemia[J].Leukemia，2008，22(4)：771-782.

[20]Yeoh A E，Ariffin H，Chai E L，et al.Minimal residual disease-guided treatment deintensification for children with acute lymphoblastic leukemia：results from the Malaysia-Singapore acute lymphoblastic leukemia 2003 study[J].J Clin Oncol，2012，30(19)：2384-2392.

[21]Vora A，Mitchell C D，Lennard L，et al.Toxicity and efficacy of 6-thioguanine versus 6-mercaptopurine in childhood lymphoblastic leukaemia：a randomised trial[J].Lancet，2006，368(9544)：1339-1348.

[22]Richards S，Pui C H，Gayon P，et al.Systematic review and meta-analysis of randomized trials of central nervous system directed therapy for childhood acute lymphoblastic leukemia[J].Pediatr Blood Cancer，2013，60(2)：185-195.

(2016-04-22收稿)

CCLG-ALL-2008 Protocol for Childhood Acute Lymphoblastic Leukemia：A Long-term Clinical Outcome Analysis

Zhang Jue1，Zhang Yanli2，Li Xin1etal

1DepartmentofPediatrics，UnionHospital，TongjiMedicalCollege,HuazhongUniversityofScienceandTechnology，Wuhan430022，China2DepartmentofRespiratoryMedicine，CapitalInstituteofPediatrics，Beijing100020，China

ObjectiveTo analyze the long-term clinical outcomes of childhood acute lymphoblastic leukemia(ALL)patients treated with CCLG-ALL-2008 protocol.MethodsClinical data of 169 newly diagnosed ALL children who were treated at the Department of Pediatrics，Union Hospital between April 2008 and April 2014 were retrospectively analyzed.The Kaplan-Meier method was used to estimate the overall survival(OS)and event-free survival(EFS).Cox regression proportional hazards model was used to analyze the risk factors for prognosis.ResultsThe complete remission(CR)rate on day 33 was 96.3% in the 169 patients，The 5-year OS rate was(84.72±4.10)% and 5-year EFS rate was(81.53±3.80)%.The EFS rate was(89.15±2.80)%，(87.44±3.10)%，and(56.64±9.30)% in low-risk，median-risk and high-risk groups，respectively.Relapses occurred in 19 patients(11.2%)at a median follow-up of 16 months after CR.Twenty-nine patients(17.2%)died at a median follow-up of 15 months after diagnosis.Multivariate Cox regression model showed that diagnosis and treatment based on the risk for ALL helped prolonged the EFS.ConclusionThe CR of ALL children treated with CCLG-ALL-2008 protocol was very high.Long-term follow-up showed that the 5-year OS and 5-year EFS rate were close to those in the developed country.Diagnosis and treatment according to the strict classification，and surveillance of minor residue disease(MRD)contribute to the individualized treatment of ALL and improve the prognosis.

leukemia，lymphoblastic，acute；childhood；event-free survival

，Corresponding author，E-mail:whlyl1023@163.com(劉亞黎)，jinrunming@163.com(金潤(rùn)銘)

R733.7

10.3870/j.issn.1672-0741.2016.04.012

*國(guó)家自然科學(xué)基金青年基金資助項(xiàng)目(No.81200637)

張玨，女，1986年生，博士研究生，E-mail：951400455@qq.com