黃曉曦，江雪梅，劉英，成建斌，陳小朋，余湘南，林松挺，陳正義

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原發(fā)性肝細(xì)胞癌術(shù)后早期轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的相關(guān)因素分析

黃曉曦，江雪梅，劉英，成建斌，陳小朋，余湘南，林松挺，陳正義

(?？谑腥嗣襻t(yī)院中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院附屬?？卺t(yī)院消化內(nèi)科，海南 海口 570208)

目的 分析原發(fā)性肝細(xì)胞癌術(shù)后早期轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的相關(guān)因素。方法對(duì)2006年1月至2015年1月行肝癌切除術(shù)且術(shù)后病理確診為肝細(xì)胞癌的93例患者進(jìn)行回顧性研究。將手術(shù)后1年內(nèi)出現(xiàn)轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)者納入復(fù)發(fā)組，1年內(nèi)未出現(xiàn)轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)者納入未復(fù)發(fā)組。分析性別、年齡、乙肝表面抗原、甲胎蛋白(AFP)、糖類蛋白腫瘤標(biāo)志物19-9(CA19-9)、血糖、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、谷氨酰胺轉(zhuǎn)肽酶(GGT)、總膽紅素、白蛋白、國際標(biāo)準(zhǔn)化值(INR)、凝血酶原時(shí)間(PT)、是否合并肝硬化、肝功能Child-Pugh分級(jí)、腫瘤大小、位置、數(shù)目、是否侵犯血管、包膜是否完整、病理分化程度、肝癌CLIP評(píng)分、肝癌TNM分期等23個(gè)因素對(duì)原發(fā)性肝癌術(shù)后早期轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的影響。結(jié)果年齡、AFP、CA19-9、ALT、AST、GGT、總膽紅素、白蛋白、INR、腫瘤大小、腫瘤包膜是否完整、肝癌CLIP評(píng)分、肝癌TNM分期等13個(gè)因素經(jīng)單因素生存分析，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，而年齡、AFP、CA19-9、ALT、AST、GGT、總膽紅素、肝癌CLIP評(píng)分、肝癌TNM分期等9個(gè)因素，差異均有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)；AFP、腫瘤大小、肝癌的CLIP評(píng)分經(jīng)多因素生存分析，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值分別為0.048、0.006和0.003)。結(jié)論年齡、CA19-9、ALT、AST、GGT、總膽紅素、白蛋白、INR、腫瘤包膜是否完整、肝癌TNM分期等因素是肝癌術(shù)后早期轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素；AFP、腫瘤大小、肝癌的CLIP評(píng)分是肝癌切除術(shù)后早期轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

原發(fā)性肝細(xì)胞癌；肝癌切除術(shù)；轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)；危險(xiǎn)因素

原發(fā)性肝細(xì)胞肝癌(primary hepatocellular carcinoma，PHC)是最我國常見的惡性腫瘤之一，在世界范圍內(nèi)是第二常見的癌癥死亡原因[1]。臨床上約有30%的原發(fā)性肝細(xì)胞癌患者可以接受根治性手術(shù)切除治療，但手術(shù)后90%以上的患者死于轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)[2]，目前關(guān)于原發(fā)性肝細(xì)胞癌根治術(shù)后轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的相關(guān)因素已經(jīng)成為國內(nèi)外的研究熱點(diǎn)。本研究旨在探討影響海南地區(qū)原發(fā)性肝癌術(shù)后早期轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的相關(guān)因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2006年1月至2015年1月，在中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院附屬海口醫(yī)院行肝癌切除術(shù)，術(shù)后經(jīng)病理檢查證實(shí)為原發(fā)性肝細(xì)胞癌的患者共122例，選取隨訪各項(xiàng)資料均完備的93例作為研究對(duì)象。93例患者中男性88例，女性5例；早期轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)者63例，未轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)者30例；年齡31～81歲，≤50歲者33例，＞50歲者60例，平均55.1歲；腫瘤1.5～15 cm，腫瘤＜5 cm者43例，腫瘤≥5 cm者50例。

1.2 入選與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 入選標(biāo)準(zhǔn) ①術(shù)前所有患者均為首次發(fā)病且臨床診斷為原發(fā)性肝癌；②術(shù)前均未接受介入、放射治療及化療性栓塞治療(transcatheter arteria chemoembolization,TACE)；③術(shù)后由兩名以上的病理科醫(yī)生診斷為原發(fā)性肝癌且為肝細(xì)胞性肝癌；④患者病歷及臨床資料完整；⑤術(shù)后無相關(guān)并發(fā)癥，如肝功能衰竭、腹腔出血、上消化道出血、肝腎綜合征、肺部感染、膈下感染、膽漏及胸腔積液。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①非肝細(xì)胞性肝癌，如：膽管細(xì)胞癌、膽管細(xì)胞和肝細(xì)胞肝癌混合型、肝母細(xì)胞瘤等；②合并嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病的患者，如：心血管疾病、呼吸系統(tǒng)疾病、腎功能不全者；③妊娠期、哺乳期患者；④有兩種及兩種以上的癌癥患者；⑤術(shù)后1個(gè)月內(nèi)死亡者。

1.3 診斷標(biāo)準(zhǔn)及分期 原發(fā)性肝癌診斷依據(jù)為原發(fā)性肝癌的診療規(guī)范[3](2011年版本)，每例患者術(shù)后切除的組織行病理檢查證實(shí)為原發(fā)性肝細(xì)胞肝癌。

1.4 隨訪方法 以電話和查詢住院病歷資料方式隨訪。隨訪時(shí)間3～90個(gè)月，平均38個(gè)月，隨訪截至2016年3月31日。隨訪期間患者定期行體格檢查、胸腹部平片、彩超、CT、血清腫瘤標(biāo)志物等檢查以明確入組患者的生存狀態(tài)、生存年限、復(fù)發(fā)狀態(tài)等情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，單因素生存分析采用Kaplan-Meier法，并行Log-rank檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P＜0.01為差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。并將單因素生存分析P＜0.05的變量納入多因素生存分析，采用多因素生存分析COX回歸模型，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P＜0.01為差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 單因素生存分析 年齡、甲胎蛋白(α-fetoprotein,AFP)、糖類抗原(carbohydrate antigen Ca19-9，CA19-9)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotransferase，ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(aspartate aminotransferase，AST)、γ-谷氨?；D(zhuǎn)移酶(gamma-glutamyl transferase，GGT、國際標(biāo)準(zhǔn)化比率(international normalized ratio，INR)總膽紅素、白蛋白、腫瘤的大小、腫瘤的包膜是否完整、肝癌CLIP評(píng)分、肝癌TNM分期13個(gè)因素對(duì)原發(fā)性肝癌術(shù)后早期轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)有影響，見表1。

表1 單因素生存分析

2.2 多因素生存分析 將單因素生存分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的年齡、AFP、CA19-9、ALT、AST、GGT、INR、總膽紅素、白蛋白、腫瘤的大小、腫瘤的包膜是否完整、肝癌CLIP評(píng)分、肝癌TNM分期13個(gè)因素使用COX模型進(jìn)行多因素生存分析。結(jié)果顯示，AFP、腫瘤大小、肝癌的CLIP評(píng)分3個(gè)因素是肝癌術(shù)后早期轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，見表2。

表2 多因素生存分析

3 討 論

近年隨著早期診斷技術(shù)和外科治療技術(shù)的提高其發(fā)病率和死亡率都呈下降趨勢(shì)，但復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移仍是大多數(shù)肝癌患者術(shù)后死亡的重要原因。大肝癌術(shù)后5年復(fù)發(fā)率達(dá)80%，小肝癌為40%～50%，復(fù)發(fā)高峰在術(shù)后1～2年[4]。因此，早期轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)是影響患者術(shù)后生存率至關(guān)重要的因素，確定術(shù)后早期轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素具有非常重要的意義。

本研究單因素生存分析結(jié)果顯示，年齡、CA19-9、ALT、AST、GGT、總膽紅素、白蛋白、INR、腫瘤包膜是否完整、肝癌TNM分期10個(gè)因素也是肝癌術(shù)后早期轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素。Zheng等[5]用ROC分析對(duì)398例肝癌術(shù)后早期及晚期轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)因素分析，發(fā)現(xiàn)低蛋白水平是肝癌患者術(shù)后晚期復(fù)發(fā)的一個(gè)獨(dú)立的危險(xiǎn)因素。本研究提示術(shù)前血清白蛋白濃度是肝癌術(shù)后早期轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素，但并不是獨(dú)立危險(xiǎn)因素，產(chǎn)生這一結(jié)論的差異可能與入組的病例數(shù)及海南地區(qū)的原發(fā)性肝細(xì)胞肝癌患者的個(gè)體差異相關(guān)。

多因素生存分析結(jié)果顯示，AFP、腫瘤大小、肝癌的CLIP評(píng)分3個(gè)因素是原發(fā)性肝細(xì)胞肝癌術(shù)后早期轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這與以往報(bào)道相一致。Imamura等[6]認(rèn)為肝癌根治術(shù)前患者血清AFP濃度超過一定值后是促進(jìn)原發(fā)性肝細(xì)胞肝癌術(shù)后肝內(nèi)復(fù)發(fā)的重要危險(xiǎn)因素；國內(nèi)研究有資料顯示[7]，腫瘤的直徑小于5 cm的肝癌患者根治術(shù)后5年生存率為58.2%、10年生存率為38.4%，而腫瘤直徑大于5 cm的肝癌患者根治術(shù)后5年生存率下降至31.4%、10年生存率降至20.43%。Altekruse等[8]發(fā)現(xiàn)腫瘤直徑≤5 cm的患者5年無瘤生存率及總體生存率要比腫瘤直徑＞5 cm的患者高；近期研究表明[9]，L3-AFP陽性，腫瘤大于5 cm是早期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素。

趙文和等[10]用CLIP評(píng)分系統(tǒng)對(duì)174名肝細(xì)胞性肝癌患者術(shù)后進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)CLIP評(píng)分是影響肝癌術(shù)后患者無瘤生存時(shí)間的危險(xiǎn)因素之一。Iguchi等[11]通過對(duì)比分析發(fā)現(xiàn)有包膜的肝癌患者(包括有完整包膜和不完整包膜的患者)術(shù)后比無包膜的肝癌患者術(shù)后的總生存時(shí)間要長短，但腫瘤包膜完整的肝癌患者術(shù)后比包膜不完整肝癌患者生存期明顯延長。胡柳燕等[12]研究了原發(fā)性肝細(xì)胞肝癌術(shù)后患者的總生存時(shí)間分析得到腫瘤包膜是否完整是影響肝癌術(shù)后的危險(xiǎn)因素。國內(nèi)外的研究都證明了腫瘤包膜的完整性對(duì)肝癌患者術(shù)后預(yù)后的評(píng)估是非常重要的。本研究中腫瘤包膜不完整的肝癌患者術(shù)后早期轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)率是腫瘤包膜完整的1.4倍，通過單因素生存分析提示腫瘤包膜是否完整是影響肝癌術(shù)后的危險(xiǎn)因素，與國內(nèi)外觀點(diǎn)相一致。研究顯示NM分期是影響肝癌根治術(shù)后早期肝內(nèi)復(fù)發(fā)的重要預(yù)后因素，與Poon等[13]研究結(jié)果相似。

肝癌患者的AFP、腫瘤大小、肝癌的CLIP評(píng)分3個(gè)因素是影響預(yù)后的三個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素，對(duì)于有高危因素的患者肝癌患者在術(shù)后加強(qiáng)定期隨訪，及早發(fā)現(xiàn)腫瘤轉(zhuǎn)移與復(fù)發(fā)，采取及時(shí)、有效的綜合治療，提高肝癌患者術(shù)后的生存率，改善患者的預(yù)后。

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Analysis of risk factors contributing to early metastasis and recurrence of primary hepatocellular carcinoma after hepatactomy.

HUANG Xiao-xi,JIANG Xue-mei,LIU Ying,CHENG Jian-bin,CHEN Xiao-peng,YU Xiang-nan, LIN Song-ting,CHEN Zheng-yi.Department of Neurosurgery,Haikou People's Hospital Affiliated to Xiangya Medical School of Central South University,Haikou 570208,Hainan,CHINA

ObjectiveTo analyze the related factors of early metastasis and recurrence of primary hepatocellular carcinoma after hepatactomy.MethodsFrom January 2006 to January 2015,ninety-three patients pathologically confirmed as primary liver cancer after hepatectomy were retrospectively analyzed.The patients who had metastasis and recurrence in one year after hepatectomy were divided into the recurrent group,and those who did not were divided into the non-recurrent group.Twenty-three factors including gender,age,hepatitis B surface antigen,α-fetoprotein(AFP), carbohydrate antigen 19-9(CA19-9),blood glucose,alanine aminotransferase(ALT),aspartate aminotransferase(AST) and gamma-glutamyl transferase(GGT),total bilirubin,albumin,international normalized ratio(INR),prothrombin time (PT),whether with cirrhosis,Child-Pugh grading of liver function,tumor size,tumor location,tumor number,whether tumor invading vessels,the completeness degree of tumor capsule,pathological differentiation degree of tumor,cancer of the liver italian program(CLIP)scoring and liver cancer tumor-node-metastasis(TNM)staging system were analyzed.ResultsUnivariate survival analysis showed that there were differences on 13 related factors:age,AFP,CA19-9, ALT,AST,GGT,total bilirubin,albumin,INR,tumor size,the completeness degree of tumor capsule,liver cancer CLIP scoring,liver cancer TNM staging(P＜0.05).There were significant differences on 9 related factors including age,AFP, CA19-9,ALT,AST,GGT,total bilirubin,liver cancer CLIP scoring,liver cancer TNM staging(P＜0.01).Multivariate survival analysis showed that there were differences in AFP,liver cancer CLIP scoring,tumor size(P=0.048,P=0.006, P=0.003,respectively).ConclusionAge,CA19-9,ALT,AST,GGT,total bilirubin,albumin,INR,the completeness degree of tumor capsule,liver cancer TNM staging are the risk factors of early metastasis and recurrence after hepatectomy for hepatocellular carcinoma.AFP,tumor size,liver cancer CLIP scoring are the independent risk factors.

Primary hepatocellular carcinoma;Hepatectomy;Metastasis and recurrence;Risk factors

R735.7

A

1003—6350（2016）23—3857—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2016.23.023

2016-04-25)

海南省衛(wèi)計(jì)委2012年度醫(yī)學(xué)科研立項(xiàng)課題(編號(hào)：瓊衛(wèi)2012PT-45)

黃曉曦。E-mail：zoe_hxx@sohu.com