張偉，戴群

(1.阜陽(yáng)市人民醫(yī)院放療科，安徽 阜陽(yáng) 236003；2.阜陽(yáng)市腫瘤醫(yī)院放療科，安徽 阜陽(yáng) 236000)

重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合調(diào)強(qiáng)放療治療局部晚期低危鼻咽癌隨機(jī)對(duì)照研究

張偉1，戴群2

(1.阜陽(yáng)市人民醫(yī)院放療科，安徽 阜陽(yáng) 236003；2.阜陽(yáng)市腫瘤醫(yī)院放療科，安徽 阜陽(yáng) 236000)

目的 比較重組人血管內(nèi)皮抑制素(Endostar)聯(lián)合調(diào)強(qiáng)放療(IMRT)與IMRT聯(lián)合化療治療局部晚期低危鼻咽癌(LANC)的臨床療效及安全性。方法選取阜陽(yáng)市人民醫(yī)院放療科2011年1月至2016年1月收治的LANC患者80例為研究對(duì)象，采用隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為對(duì)照組(n=42)和觀察組(n=38)。觀察組采用IMRT放療聯(lián)合Endostar，對(duì)照組采用IMRT聯(lián)合順鉑(DDP)化療者，兩組放療療程為6周。放療結(jié)束后3個(gè)月進(jìn)行近期療效及不良反應(yīng)評(píng)價(jià)；同時(shí)觀察比較兩組患者的遠(yuǎn)期生存率。結(jié)果療程結(jié)束3個(gè)月時(shí)，觀察組和對(duì)照組客觀緩解率分別為89.5%(34/38)和90.5%(38/42)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；觀察組Ⅲ～Ⅳ級(jí)黏膜炎、惡心嘔吐和白細(xì)胞減低發(fā)生率分別為23.7%(9/38)、2.6%(1/38)和2.6%(1/38)，均明顯低于對(duì)照組的42.9%(18/42)、23.8%(10/42)和21.4%(9/42)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；觀察組患者的中位生存時(shí)間為55.6個(gè)月，對(duì)照組為57.1個(gè)月，兩組患者中位生存時(shí)間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(HR=1.09,95%CI：0.49～2.38，P＞0.05)。結(jié)論Endostar聯(lián)合IMRT治療LANC的臨床療效與IMRT聯(lián)合化療相當(dāng)，但不良反應(yīng)明顯降低。

局部晚期鼻咽癌；調(diào)強(qiáng)放療；重組人血管內(nèi)皮抑制素；臨床療效；不良反應(yīng)

目前鼻咽癌已進(jìn)入多學(xué)科綜合治療的全新局面，包括放療、化療、手術(shù)、熱療以及分子靶向藥物治療等，使得鼻咽癌的總體生存率大幅提高[1-2]。因此，如何減輕毒副反應(yīng)、提高生存質(zhì)量非常迫切[3]。放療是鼻咽癌首選治療方法，同步放化療是局部晚期鼻咽癌經(jīng)典治療模式，但是同期放化療并不能對(duì)所有的臨床Ⅲ/Ⅳ期鼻咽癌患者起到提高療效的作用，且同期放化療明顯增加治療的毒性反應(yīng)。近期，國(guó)外有文獻(xiàn)報(bào)道，放療的同時(shí)聯(lián)合血管內(nèi)皮抑制劑能夠提高患者放療療效，減輕放療相關(guān)毒性反應(yīng)[4]，但國(guó)內(nèi)先關(guān)研究鮮有報(bào)道。本文旨在探討重組人血管內(nèi)皮抑制素(Endostar)聯(lián)合調(diào)強(qiáng)放療(IMRT)治療局部晚期低危鼻咽癌(LANC)的臨床療效及安全性，以期為臨床鼻咽癌的治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取阜陽(yáng)市人民醫(yī)院放療科2011年1月至2016年1月收治符合以下納入和排除標(biāo)準(zhǔn)的LANC患者80例為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡18～70歲，初治鼻咽患者；(2)鼻咽鱗狀細(xì)胞癌(除外角化性癌)卡氏評(píng)分≥70分；(3)無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；(4)有可評(píng)價(jià)病灶；(5)既往頭頸部無(wú)放射治療史；(6)預(yù)計(jì)生存預(yù)期不少于6個(gè)月；(7)肝腎功能及血常規(guī)基本正常；(8)已簽知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)入組前接受腫瘤相關(guān)治療者；(2)正在接受其他藥物試驗(yàn)者；(3)有嚴(yán)重的合并癥者，包括心肌梗死、嚴(yán)重的心率失常等。80例患者按隨機(jī)數(shù)表法分為觀察組38例和對(duì)照組42例。觀察組患者男性28例，女性10例；平均年齡(51.2±12.3)歲；卡氏評(píng)分為(82.2±6.2)分。對(duì)照組患者男性31例，女性11例；平均年齡(53.1±11.4)歲；卡氏評(píng)分為(84.0±5.8)分。兩組患者的年齡、性別、卡氏評(píng)分比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法 觀察組患者采用放療聯(lián)合Endostar進(jìn)行治療。放療總劑量為60 Gy，每次2 Gy，每周放療5次，周六周日休息2 d，放療療程為6周。同時(shí)觀察組患者給予Endostar 7.5 mg/m2，于放療前5 d給藥，持續(xù)靜脈泵入10 d，間歇2周重復(fù)給藥，共2個(gè)周期。放療結(jié)束后第一天開(kāi)始Endostar維持治療，7.5 mg/m2，持續(xù)靜脈泵入10 d，間歇1周重復(fù)給藥，維持治療2個(gè)周期。對(duì)照組患者放療方法同觀察組，同時(shí)給予順鉑100 mg/m2，溶于500 mL生理鹽水混合后靜脈滴注(根據(jù)順鉑藥量分2～3 d給予)，放療第一天使用，每3周為一個(gè)周期，至少完成2個(gè)周期。

1.3 觀察指標(biāo) 觀察兩組患者放療療程結(jié)束后3個(gè)月臨床療效；放療期間不良反應(yīng)(黏膜炎，惡性嘔吐，皮膚反應(yīng)，白細(xì)胞減少，血小板減少)；隨訪期間患者中位生存時(shí)間。

1.4 療效評(píng)價(jià) 患者放療療程結(jié)束后3個(gè)月進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。完全緩解(CR)：所有目標(biāo)病灶消失；部分緩解(PR)：基線病灶長(zhǎng)徑總和縮小≥30%；穩(wěn)定(SD)：基線病灶長(zhǎng)徑總和有縮小但未達(dá)PR或有增加但未達(dá)PD；疾病進(jìn)展(PD)：基線病灶長(zhǎng)徑總和增加≥20%或出現(xiàn)新病灶；以CR+PR計(jì)算有客觀緩解率(ORR)；不良反應(yīng)根據(jù)世界衛(wèi)生組織抗癌藥物不良反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)分為0～4級(jí)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用Stata12.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用百分?jǐn)?shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，生存資料采用中位數(shù)表示，組間比較采用風(fēng)險(xiǎn)比例模型Logrank檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者的近期臨床療效比較 治療結(jié)束后3個(gè)月，觀察組患者的客觀緩解率為89.5%，與對(duì)照組的90.5%相近，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.02，P＞0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組患者近期療效比較[例(%)]

2.2 兩組患者的不良反應(yīng)比較 兩組患者的Ⅲ～Ⅳ級(jí)黏膜炎、惡心嘔吐和白細(xì)胞減低發(fā)生率比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見(jiàn)表2。

2.3 兩組患者的遠(yuǎn)期生存率比較 觀察組患者的中位生存時(shí)間為55.6個(gè)月，對(duì)照組為57.1個(gè)月，兩比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(HR=1.09，95%CI：0.49～2.38，P＞0.05)，見(jiàn)圖1。

表2 兩組患者不良反應(yīng)比較[例(%)]

圖1 兩組患者遠(yuǎn)期生存曲線

3 討 論

既往文獻(xiàn)報(bào)道對(duì)于局部晚期鼻咽癌中的低?；颊撸诨煹?年生存率為80%左右[4]。近10年來(lái)，隨著調(diào)強(qiáng)放射治療技術(shù)的不斷發(fā)展及鼻咽癌的臨床解剖和生物學(xué)特點(diǎn)的明晰，使得調(diào)強(qiáng)放射治療在鼻咽癌治療中得到廣泛應(yīng)用并取得較好的臨床療效。臨床文獻(xiàn)顯示，Ⅲ/Ⅳ期患者5年生存率可達(dá)80%以上[4]。中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院報(bào)道的333例臨床Ⅲ/ⅣM0期患者，5年局部控制率達(dá)到87.3%，5年總生存率達(dá)到80.2%，無(wú)瘤生存率69.3%，無(wú)遠(yuǎn)轉(zhuǎn)生存率82%[5-6]，臨床Ⅲ期(211例)5年生存率87.9%，Ⅳa期64.3%，Ⅳb期68.4%。Lin等[7]報(bào)道的另一組數(shù)據(jù)顯示，Ⅲ期(202例)5年生存率為79.9%，Ⅳ期(76例)5年生存率為70.5%。上述研究結(jié)果表明調(diào)強(qiáng)放射治療技術(shù)使鼻咽癌的治療療效達(dá)到一個(gè)新的高度。

Endostar是我國(guó)自主研發(fā)的重組人血管內(nèi)皮抑制素，它是在內(nèi)皮抑素的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上，在N端添加了9個(gè)氨基酸殘基序列，較內(nèi)皮抑素對(duì)蛋白酶、酸、熱的穩(wěn)定性更佳，其通過(guò)阻斷腫瘤新生血管形成能夠抑制多種惡性腫瘤的生長(zhǎng)[8-9]。Jin等[10]進(jìn)行了一項(xiàng)Ⅱ期前瞻性隨機(jī)臨床對(duì)照研究(NCT01612286)，探討Endostar聯(lián)合吉西他濱或順鉑治療晚期鼻咽癌的臨床療效。研究結(jié)果認(rèn)為，Endostar聯(lián)合化療可顯著提高患者的無(wú)疾病進(jìn)展生存時(shí)間，且不顯著增加不良反應(yīng)。筆者檢索相關(guān)數(shù)據(jù)庫(kù)發(fā)現(xiàn)，關(guān)于度聯(lián)合調(diào)強(qiáng)放療(IMRT)對(duì)比IMRT聯(lián)合化療治療局部晚期低危鼻咽癌的臨床療效及安全性的研究鮮有報(bào)道。

因此，筆者采用前瞻性隨機(jī)臨床對(duì)照研究的方法，探討度聯(lián)合調(diào)強(qiáng)放療(IMRT)治療局部晚期低危鼻咽癌的臨床療效及安全性。研究結(jié)果認(rèn)為Endostar聯(lián)合調(diào)強(qiáng)放療(IMRT)治療局部晚期低危鼻咽癌的臨床療效不低于IMRT聯(lián)合化療，但不良反應(yīng)明顯降低，同時(shí)兩組患者的遠(yuǎn)期生存率差異亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說(shuō)明Endostar聯(lián)合IMRT在治療LANC方面更具有優(yōu)勢(shì)。但本研究納入患者例數(shù)相對(duì)較少，統(tǒng)計(jì)效能較小，同時(shí)本研究為回顧性分析，納入患者信息等數(shù)據(jù)存在一定的偏倚，結(jié)果的穩(wěn)定性受到一定的影響。因此，下一步應(yīng)進(jìn)行多中心前瞻性隨機(jī)臨床對(duì)照研究，并加大樣本量，延長(zhǎng)隨訪時(shí)間，進(jìn)一步評(píng)估Endostar聯(lián)合三維放療治療局部晚期低危鼻咽癌的遠(yuǎn)期療效及安全性，為臨床鼻咽癌的治療提供更充分的臨床證據(jù)。

[1]廖衛(wèi)堅(jiān),賴淑貞,張相國(guó),等.局部晚期鼻咽癌同期三維適形調(diào)強(qiáng)放療和時(shí)間調(diào)節(jié)式化療的臨床研究[J].海南醫(yī)學(xué),2014,25(9): 1282-1285.

[2]陳俊妮,楊時(shí)平,張帥,等.放療聯(lián)合化療治療海南地區(qū)鼻咽癌的療效分析[J].海南醫(yī)學(xué),2016,27(12):1972-1975.

[3]Siegel R,Ma J,Zou Z,et al.Cancer statistics,2014[J].CA Cancer J Clin,2014,64(1):9-29.

[4]Chen Y,Sun Y,Liang SB,et al.Progress report of a randomized trial comparing long-term survival and late toxicity of concurrent chemoradiotherapy with adjuvant chemotherapy versus radiotherapy alone in patients with stageⅢto IVB nasopharyngeal carcinoma from endemic regions of China[J].Cancer,2013,119(12):2230-2238.

[5]Chen Y,Liu MZ,Liang SB,et al.Preliminary results of a prospective randomized trial comparing concurrent chemoradiotherapy plus adjuvant chemotherapy with radiotherapy alone in patients with locoregionally advanced nasopharyngeal carcinoma in endemic regions of China[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2008,71(5):1356-1364.

[6]Wee J,Tan EH,Tai BC,et al.Randomized trial of radiotherapy versus concurrent chemoradiotherapy followed by adjuvant chemotherapy in patients with American Joint Committee on Cancer/International Union against cancer stageⅢandⅣnasopharyngeal cancer of the endemic variety[J].J Clin Oncol,2005,23(27):6730-6738.

[7]Lin JC,Jan JS,Hsu CY,et al.PhaseⅢstudy of concurrent chemoradiotherapy versus radiotherapy alone for advanced nasopharyngeal carcinoma:positive effect on overall and progression-free survival [J].J Clin Oncol,2003,21(4):631-637.

[8]Guan Y,Li A,Xiao W,et al.The efficacy and safety of Endostar combined with chemoradiotherapy for patients with advanced,locally recurrent nasopharyngeal carcinoma[J].Oncotarget,2015,6(32): 33926-33934.

[9]Zhou J,Wang L,Xu X,et al.Antitumor activity of Endostar combined with radiation against human nasopharyngeal carcinoma in mouse xenograft models[J].Oncol Lett,2012,4(5):976-980.

[10]Jin T,Li B,Chen XZ.A phaseⅡ trial of Endostar combined with gemcitabine and cisplatin chemotherapy in patients with metastatic nasopharyngeal carcinoma(NCT01612286)[J].Oncol Res,2013,21 (6):317-323.

Prospective randomized controlled trials for Endostar combined with intensity-modulated radiation therapy in the treatment of low-risk locally advanced nasopharyngeal carcinoma.

ZHANG Wei1,DAI Qun2.1.Department of Radiology,Fuyang People's Hospital,Fuyang 236003,Anhui,CHINA;2.Department of Radiology,Fuyang Cancer Hospital,Fuyang 236000,Anhui,CHINA

Objective To investigate the efficacy and safety of Endostar combined with intensity-modulated radiation therapy(IMRT)in the treatment of low-risk locally advanced nasopharyngeal carcinoma(LANC),compared with IMRT combined with chemotherapy.MethodsEighty patients with low-risk LANC were retrospectively included in Fuyang People's Hospital from Jan.2011 to Jan.2016.The included 80 cases were randomly divided into observation group(n=38)and control group(n=42)according to random number table.Patients in observation group received Endostar combined IMRT treatment,and patients in control group received DDP chemotherapy combined with IMRT.The treatment course was 6 weeks.Three months after radiation,the clinical efficacy and safety were compared between the two groups.The patients were followed up to compare the long-term survival.ResultsThree months after treatment, the objective response rate were 89.5%(34/38)and 90.5%(38/42)for the observation and control group respectively,with no statistically significant difference(P＞0.05).The incidence of gradeⅢ～Ⅳ mucosal inflammation,nausea and vomiting,and leukopenia were 23.7%(9/38),2.6%(1/38)and 2.6%(1/38)respectively in the observation group,which were significantly lower than those of control group of 42.9%(18/42),23.8%(10/42),21.4%(9/42),P＜0.05.The median survival time were 55.6 months and 57.1 months for the observation and control group respectively,with no statistically significant difference(HR=1.09,95%CI:0.49-2.38,P＞0.05).ConclusionThe clinical efficacy of Endostar combined with IMRT was comparative to that of IMRT combined chemotherapy in the treatment of low-risk LANC,but the side effects are significantly decreased.

Locally advanced nasopharyngeal carcinoma;Intensity modulated radiation therapy(IMRT);Endostar;Clinical efficacy;Side effects

R739.63

A

1003—6350（2016）23—3854—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2016.23.022

2016-05-23)

安徽省阜陽(yáng)市衛(wèi)生局醫(yī)學(xué)科學(xué)研究基金(編號(hào)：2012FYKZ008)

張偉。E-mail：zc130tlyn2024@126.com