羅欣，林宇峰，陳鳳婷，李杰賢，鄒戈，秦國強，李強，楊銳林

(廣州市番禺區(qū)中心醫(yī)院泌尿外科，廣東 廣州 511400)

GC方案動脈化療治療膀胱尿路上皮癌初步研究

羅欣，林宇峰，陳鳳婷，李杰賢，鄒戈，秦國強，李強，楊銳林

(廣州市番禺區(qū)中心醫(yī)院泌尿外科，廣東 廣州 511400)

目的 探討GC方案動脈化療治療膀胱尿路上皮癌的初步療效。方法回顧性分析2012年12月至2016年3月廣州市番禺區(qū)中心醫(yī)院泌尿外科收治的14例T1G3-T3期膀胱尿路上皮癌患者的臨床資料，其中12例手術后2～4周行GC方案動脈化療2～3個療程(d1，d8，d15，休息2周為1個療程)，2例晚期膀胱癌患者(T3NxM0)行姑息動脈性動脈化療2個療程，化療結束后半年評價療效。結果所有患者隨訪7～26個月，1例T2bN0M0患者行TUR-Bt+動脈化療后8個月腫瘤復發(fā)，1例腎盂癌根治術后膀胱轉移患者(T2aN0M0)行TUR-Bt+動脈化療后7個月復查膀胱無腫瘤復發(fā)，但因肝轉移死亡；1例姑息性動脈化療患者隨訪20個月腫瘤部分緩解，1例姑息性動脈化療患者隨訪10個月死亡，其余10例患者均無瘤生存。動脈化療無明顯副反應。結論手術聯(lián)合GC方案的動脈化療能有效治療膀胱尿路上皮癌，預防腫瘤復發(fā)與進展，毒副作用小，耐受性好。

膀胱尿路上皮癌；動脈化療；GC方案；療效

膀胱尿路上皮癌是泌尿系常見的腫瘤之一，膀胱癌初診患者中約七成為非肌層浸潤性腫瘤，經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(TUR-Bt)后膀胱灌注治療能有效的降低腫瘤復發(fā)和進展，但治療后腫瘤復發(fā)率高(5年內有24%～84%的患者復發(fā)[1-2])。對于低危、中危非肌層浸潤性膀胱癌而言，TUR-Bt+膀胱灌注化療(表柔比星、絲裂霉素、吡柔比星等)可取得良好的效果，對于高危的非肌層浸潤膀胱癌尤其T1G3，EUA建議電切術后輔助卡介苗(BCG)膀胱灌注治療，可達到80%的無瘤生存率，但對于腫瘤復發(fā)則無效。由于我國暫無卡介苗，因此對于高危膀胱癌的治療，電切術后高復發(fā)率仍困擾著我們，且復發(fā)后存在進展的可能，進展后多為肌層浸潤性膀胱癌，需要行全膀胱切除+尿流改道術，手術難度高，并發(fā)癥多，嚴重影響生存質量，不少患者難以接受。我院近年來采用GC方案動脈化療治療膀胱尿路上皮癌(T1G3-T3N1M0)，臨床療效滿意，現(xiàn)將報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 2012年12月至2016年3月我院泌尿外科行GC方案動脈化療治療膀胱尿路上皮癌14例，其中男性11例，女性4例；年齡55～85歲，平均69歲；腫瘤分期為(T1G3-T3N1M0)，病理學均為尿路上皮癌。

1.2 治療方法

1.2.1 治療方法 8例患者行經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術，病理分期為T1G3 7例，T2bN0M01例，4例行根治性膀胱全切+原位回腸新膀胱術，T3N0M03例，T3N1M01例。2例T3NxM0患者因不能耐受手術行姑息性化療?？傆嫝衿?例，Ⅱb期1例，Ⅲ期6例。

1.2.2 動脈化療 所有患者均行股動脈穿刺置管，皮下放置化療泵，所有患者導管尖端置于腹主動脈下段髂血管分叉處。

1.2.2.1 化療方案 每次用藥劑量：吉西他濱800 mg/m2，順鉑25～30 mg/m2，d1、d8、d15為一個療程；如出現(xiàn)嚴重副反應則推遲化療時間?；煯斕煨枰颍ＷC24 h尿量大于2 500 mL，以減輕順鉑腎毒性。治療前后定期檢查肝腎功能、血常規(guī)。當白細胞低于3.0×109/L者使用粒細胞刺激因子升高白細胞。所有患者術后1～3周行輔助性化療，每例進行2～3個療程。

1.2.2.2 操作方法 將順鉑和吉西他濱分別溶于30 mL生理鹽水，經(jīng)皮下動脈化療泵注入腹主動脈下段，每次藥物注射時間為20 min。

1.3 隨訪 動脈化療結束后，2年內每3個月復查膀胱鏡，3～5年每半年復查膀胱鏡，每年復查盆腔CT。

2 結 果

全部患者隨訪7～26個月，1例T2bN0M0患者行TURBT+動脈化療后8個月膀胱癌復發(fā)，1例腎盂癌根治術后膀胱轉移患者行TURBT+動脈化療后7個月復查膀胱無腫瘤復發(fā)，但因肝轉移死亡；1例姑息性治療的患者隨訪20個月PR，1例姑息性化療患者隨訪10個月死亡，其余10例患者均無瘤生存(見表1)。本研究最常見的不良反應是白細胞減少、惡心嘔吐、血小板減少，其中2例患者出現(xiàn)輕微的惡心、嘔吐，2例患者出現(xiàn)輕度的血小板減少，3例患者出現(xiàn)中度的白細胞減少。沒有患者出現(xiàn)嚴重骨髓抑制及肝腎功能損害。

表1 14例高危膀胱尿路上皮癌患者治療策略及預后

3 討 論

眾所周知，與膀胱癌復發(fā)密切相關的因素有腫瘤大小、腫瘤數(shù)目、腫瘤分級，與腫瘤進展最相關的因素有腫瘤的腫瘤分期和病理分級[3-7]。T1G3膀胱癌復發(fā)率高，容易進展為浸潤性膀胱癌，治療方案一直存在爭議，有的學者建議早期行全膀胱切除術，但手術難度高，并發(fā)癥多，嚴重影響患者生存質量，患者難以接受。歐美國家推薦TURBT術后行BCG膀胱灌注治療，但由于卡介苗不良反應大，接近50%的患者不能堅持3個療程的維持治療[8]，研究報道發(fā)現(xiàn)，即使接受卡介苗規(guī)范灌注治療，仍有至少50%患者出現(xiàn)復發(fā)，19%～65%患者出現(xiàn)進展[9]。

由于我國卡介苗上市時間短，獲得渠道有限，且價格不菲，臨床運用病例很少。因此，尋找一種更有效的輔助治療方案是臨床工作者的不懈追求。全身化療已是被證實預防腫瘤復發(fā)的有效方法，但因其副作用大，較多患者難以接受，最近發(fā)展起來的動脈化療藥物劑量減少，副作用發(fā)生率低，且控瘤效果比靜脈化療差。研究表明：動脈化療時局部組織的藥物濃度為全身的100～400倍，腫瘤組織中的藥物濃度可達到正常組織的5～20倍[10-11]1970年，Kubota等[12]首先采用髂內動脈化療治療膀胱癌，在日本運用較多。我國從20世紀90年代開始這方面的研究，但發(fā)展迅速，CHEN等[13]報道：對于膀胱高級別非肌層侵潤性膀胱癌電切術后輔助治療，運用GC方案的動脈化療與膀胱灌注化療(表柔比星50 mg)相比，能更好地預防膀胱癌的復發(fā)及其進展(腫瘤局部復發(fā)率分別為16.7%、66.6%，腫瘤進展率分別為0、41.5%)，并且能減少膀胱刺激征(分別為0、18.5%)。Chen等[14]報道：對于T1G3期膀胱癌，動脈化療(表柔比星+順鉑)+膀胱灌注化療(表柔比星50 mg/m2)較單獨膀胱灌注化療(表柔比星50 mg/m2)能更好地預防膀胱癌的復發(fā)及其進展(腫瘤局部復發(fā)率分別為10.3%、45.4%，腫膀胱癌的復發(fā)率和進展率。劉卓煒等[15]嘗試TURBt后予GC方案動脈化療3個療程，平均隨訪1年未見腫瘤復發(fā)，顯示了良好的近期效果。

鑒于國內已有學者已開展膀胱癌輔助動脈化療的研究，且取得一定療效，但是研究的例數(shù)不多，動脈化療的方案不一致，我們希望在此基礎上進一步研究。本研究6例膀胱尿路上皮癌(T1G3)均為TURBT術后吡柔比星規(guī)律膀胱灌注治療后復發(fā)的TIG3膀胱癌，復發(fā)時間基本在1年內，復發(fā)次數(shù)2～7次，每次復發(fā)均行TURBT+膀胱灌注治療，說明膀胱灌注效果欠佳。GC方案已成為膀胱癌治療的一線方案，我們嘗試電切術后輔助GC方案的動脈化療，隨訪7～26個月，6例暫未發(fā)現(xiàn)腫瘤復發(fā)，1例腎盂癌膀胱復發(fā)患者(T2aN0M0)術后7個月膀胱無腫瘤復發(fā)，但遺憾的是發(fā)生肝轉移，最終不治。1例T2bN0M0膀胱尿路上皮癌患者因不能耐受全膀胱切除術行TURBT+動脈化療治療，術后8個月出現(xiàn)腫瘤復發(fā)，再次行TURBT術，現(xiàn)帶瘤生存，一般情況較好。本研究提示：對于膀胱尿路上皮癌，保留膀胱手術后輔助GC方案的動脈化療是有效、安全的治療方案。這與葉云林等[16]報道的GC方案動脈化療能有效的治療T1G3膀胱癌的觀點一致。動脈化療較膀胱灌注治療更有效的降低膀胱癌的復發(fā)率，我們猜測是與經(jīng)動脈注射藥物可以作用于膀胱壁全層，而經(jīng)膀胱內灌注化療藥物僅作用在黏膜表層有關。對于高危、復發(fā)性的淺表性膀胱癌，保留膀胱手術后行GC方案的動脈化療或許是個有效、安全的治療選擇，相比膀胱灌注，更能降低膀胱癌的復發(fā)率，但本研究病例數(shù)較少，其結果有待于多中心隨機對照的大樣本研究去證實。

對于肌層浸潤性膀胱癌治療及如何預防術后復發(fā)，國內外研究較多，Zhou等[17]報道GC方案動脈化療治療全膀胱切除術后盆腔復發(fā)取得良好的療效。Shimizu等[18]對一組T2a的膀胱腫瘤行TUR切除后給予動脈化療，5年10年總體生產(chǎn)率分別為76%和52.1%。Ishioka等[19]對一組T2～T4的膀胱腫瘤實施TUR-Bt，術后再給予動脈化療，平均隨訪69.8個月，92%的患者可以保留膀胱并存活。本組4例T3期膀胱癌行根治性膀胱切除術后GC方案動脈化療輔助治療2個療程，隨訪12～19個月，未發(fā)現(xiàn)腫瘤復發(fā)。與我院早期未行輔助動脈化療相比，復發(fā)率有所降低，我們考慮這與動脈化療在盆腔組織保持高濃度藥物，對盆腔組織及淋巴結的癌細胞具有明顯的殺傷作用有關。

本組臨床運用吉西他濱聯(lián)合順鉑的動脈化療治療膀胱尿路上皮癌，初步臨床療效良好，所有患者在動脈化療期間，無一例患者發(fā)生重度骨髓抑制反應及肝、腎功能損害，僅2例患者有輕微惡心、嘔吐反應和脫發(fā)，5例患者發(fā)生Ⅰ～Ⅱ度骨髓抑制，所有患者均能完成2～3個療程化療。但是由于病例數(shù)量有限，觀察時間短，對患者的長期預后有待于進一步觀察。本研究結果有待于更多中心、更多的患者去證實，尤其是多中心隨機對照的大樣本研究。

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R737.14

B

1003—6350（2016）22—3737—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2016.22.042

2016-06-12)

廣東省廣州市番禺區(qū)科技和信息化局項目（編號2014-Z03-34）

羅欣。E-mail：54464604@qq.com