陳英 綜述 葉偉萍 審校

(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院產(chǎn)科，上海 200092)

子癇前期的基因遺傳學(xué)研究進(jìn)展

陳英 綜述 葉偉萍 審校

(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院產(chǎn)科，上海 200092)

子癇前期是妊娠期特有疾病，不僅影響妊娠期母兒安危，而且還對(duì)其存在遠(yuǎn)期影響。引起子癇前期發(fā)生的重要因素包括免疫失衡、胎盤淺著床、氧化應(yīng)激及血栓形成，而基因因子影響所有這些病理生理機(jī)制。基因遺傳學(xué)方面的研究可能使子癇前期在表現(xiàn)出臨床癥狀前就能被識(shí)別到，明確子癇前期的基因?qū)W發(fā)病機(jī)制，可為疾病的預(yù)測(cè)、預(yù)防、治療提供新的方向和思路。

子癇前期；基因遺傳學(xué)；胎盤；全基因組連鎖篩查；全基因組關(guān)聯(lián)分析

子癇前期是導(dǎo)致母胎病死率和病殘率的主要原因之一，在所有妊娠的發(fā)生率發(fā)達(dá)國(guó)家為5%～7%，發(fā)展中國(guó)家更高，我國(guó)為9.4%[1]。我國(guó)妊娠期高血壓疾病診治指南(2015)[2]將其定義為：妊娠20周后出現(xiàn)收縮壓≥140 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)和(或)舒張壓≥90 mmHg，且伴有下列任一項(xiàng)：尿蛋白≥0.3 g/24 h，或尿蛋白/肌酐比值≥0.3，或隨機(jī)尿蛋白≥(+)；無蛋白尿但伴有以下任何一種器官或系統(tǒng)受累：心、肺、肝、腎等重要器官，或血液系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)的異常改變、胎盤-胎兒受到累及等。子癇前期不僅影響孕婦健康，而且影響胎兒的生長(zhǎng)和發(fā)育；此外，它還可以對(duì)孕婦及其后代產(chǎn)生遠(yuǎn)期影響。目前我們對(duì)基因遺傳學(xué)認(rèn)識(shí)上的進(jìn)步以及基因測(cè)序技術(shù)的不斷普及和發(fā)展，更利于人類基因組及其相關(guān)疾病發(fā)生機(jī)制的研究。很久之前子癇前期就被認(rèn)為是與基因遺傳學(xué)相關(guān)的疾病，但其具體發(fā)病機(jī)制及直接相關(guān)致病基因至今仍未被發(fā)現(xiàn)。本綜述旨在論述子癇前期的基因遺傳學(xué)方面的研究進(jìn)展。

1 子癇前期基因遺傳學(xué)研究基礎(chǔ)

子癇前期遺傳學(xué)研究是基于19世紀(jì)一系列以家族發(fā)病病例的研究，許多研究通過檢測(cè)早發(fā)型子癇前期患者血漿及組織樣本相關(guān)指標(biāo)發(fā)現(xiàn)：子癇前期存在氧化應(yīng)激反應(yīng)，內(nèi)皮系統(tǒng)蛋白質(zhì)及前炎癥因子明顯減少，而且明確了其促發(fā)因素及繼發(fā)反應(yīng)。鑒于這些研究結(jié)果，子癇前期的基因遺傳學(xué)研究也發(fā)現(xiàn)其基因型不會(huì)隨疾病的進(jìn)展而改變[3]。Roberts等[4]提出，子癇前期可能的致病模式分為兩個(gè)階段，第一階段是胎盤灌注減少，第二階段是受精卵異常種植及胎盤血管重鑄異常。第二階段是母體對(duì)第一階段的反應(yīng)引起，以廣泛的炎癥反應(yīng)及母體內(nèi)皮細(xì)胞功能失調(diào)為特征。子癇前期通常是由于血管不應(yīng)激反應(yīng)的功能喪失導(dǎo)致血管活化，繼而血管收縮、痙攣，引起血管內(nèi)血流量明顯減少，液體通過毛細(xì)血管間隙進(jìn)入間質(zhì)。子癇前期被廣泛認(rèn)為是由于母體動(dòng)脈內(nèi)皮功能失調(diào)、內(nèi)皮依賴修復(fù)松弛的抵抗所導(dǎo)致；且現(xiàn)已公認(rèn)子癇前期是胎盤源性的，但其如何引起內(nèi)皮細(xì)胞功能失調(diào)的發(fā)病機(jī)制仍然未知。

2 子癇前期是一種復(fù)雜的遺傳性疾病

目前認(rèn)為子癇前期是一種復(fù)雜的遺傳性疾病，不同基因位點(diǎn)的異常各自均有引起疾病發(fā)生的易感性。基于引起子癇前期病理改變的生物學(xué)研究，目前已有70種以上的易感基因被選擇進(jìn)行研究。這些基因研究數(shù)據(jù)根據(jù)其不同病理生理機(jī)制被分為不同組別：血管活性蛋白、血栓形成傾向、低纖維蛋白溶解、氧化應(yīng)激、脂代謝、內(nèi)皮損傷、免疫遺傳學(xué)(見表1)[3，5]。

表1 決定子癇前期病理生理機(jī)制中的易感基因及其主要基因多態(tài)性

2.1 血栓級(jí)聯(lián)反應(yīng)異常 胎盤血栓形成引起胎盤功能低下的風(fēng)險(xiǎn)增加，直接影響滋養(yǎng)細(xì)胞的生長(zhǎng)與分化。子宮胎盤循環(huán)的建立是決定妊娠成功的關(guān)鍵。目前還不清楚：到底是子癇前期特征性的前凝集狀態(tài)導(dǎo)致子癇前期胎盤血栓形成還是子癇前期胎盤形成異常導(dǎo)致子癇前期。血栓形成因子亞甲基四氫葉酸還原酶、V因子萊頓變異、前凝血酶已經(jīng)在許多備選基因研究中被提及。大多數(shù)研究提示其與子癇前期沒有關(guān)系，而其中兩項(xiàng)研究有大樣本Meta分析支持[3]。

2.2 內(nèi)皮功能和血流動(dòng)力學(xué)的調(diào)節(jié) 腎素-血管緊張素系統(tǒng)參與調(diào)節(jié)妊娠后腎臟及心血管功能改變，對(duì)于子癇前期的病理生理學(xué)改變也起重要作用。一項(xiàng)Meta分析[6]提示血管緊張肽原T等位基因(M235T)存在及ACE I/D多態(tài)性等位基因的缺失與子癇前期相關(guān)[7]。兒茶酚氧位甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)是一種在體內(nèi)廣泛分布的、具有特殊功能的蛋白質(zhì)，可催化兒茶酚胺第三位羥基甲基化并使其降解。Roten等[8]研究顯示，COMT基因rs4680、rs6269多態(tài)性位點(diǎn)與子癇前期的發(fā)病有關(guān)。內(nèi)皮一氧化氮合成酶(eNOS)3對(duì)一氧化氮的生成非常重要，是血管舒張、血管重鑄的重要調(diào)節(jié)劑，子癇前期孕婦其活性降低[9]。有研究認(rèn)為血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)通過調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞功能和血管滲透從而引起子癇前期病理生理改變，研究顯示VEGF 405G＞C及936C＞T、634G/C等位基因與子癇前期相關(guān)[10]?？扇苄詅ms-樣絡(luò)氨酸酶1(sFLT1)其位點(diǎn)在13q12，與VEGF密切綁定，避免VEGF及其受體(VEGFR1)結(jié)合，從而使VEGF生物學(xué)功能減弱。胎兒13-三體孕婦發(fā)生子癇前期概率升高，可能是由于13-三體的額外復(fù)制使其sFLT1的水平升高導(dǎo)致[11]。

2.3 氧化應(yīng)激與脂代謝 氧化應(yīng)激是子癇前期病理改變的一個(gè)中心環(huán)節(jié)。早孕胎盤形成與低氧微環(huán)境相關(guān)，可以保護(hù)胎兒DNA免受有害自由基的破壞。孕8～12周絨毛外滋養(yǎng)細(xì)胞侵入減少胎盤母體灌注，導(dǎo)致突然的氧化應(yīng)激。正常妊娠由于抗氧化酶(包括谷胱甘肽過氧化酶、過氧化氫酶、各種不同形式的超氧化物歧化酶)表達(dá)而避免了氧化破壞。子癇前期孕婦胎盤的這些抗氧化酶表達(dá)減少，引起一系列級(jí)聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致胎盤形成異常；并且使有害的活性氧物質(zhì)(ROS)不充分滅活，從而通過脂過氧化使內(nèi)皮功能受損[3]。異常的脂類成分是子癇前期另一個(gè)重要特性，包括可能由于氧化應(yīng)激導(dǎo)致的脂類過氧化反應(yīng)增加。有研究表明，兩個(gè)主要的脂代謝調(diào)節(jié)因子脂蛋白脂肪酶(LPL)和載脂蛋白E(APOE)[12]在胎盤大量表達(dá)，其基因與子癇前期相關(guān)。LPLAsn291基因缺失及變異與血漿LPL活性降低、子癇前期血脂代謝障礙相關(guān)。

2.4 免疫遺傳學(xué)

2.4.1 辨認(rèn)胎兒與母親基因相關(guān)性的貢獻(xiàn) 胎兒對(duì)于母體而言是半同種異體，母體對(duì)胎兒的免疫反應(yīng)是決定妊娠結(jié)局的重要因素。首次妊娠發(fā)生子癇前期的風(fēng)險(xiǎn)升高提示免疫系統(tǒng)發(fā)生病理改變，胎兒及母體基因型的研究對(duì)于認(rèn)識(shí)子癇前期遺傳學(xué)發(fā)病機(jī)制非常重要[3]。胎兒源性可以增加疾病的易感性。Skjaerven等[13]研究發(fā)現(xiàn)，因子癇前期出生的父親其子代該父親來源的胎兒基因具有較高概率決定子癇前期臨床表型。母體對(duì)入侵的滋養(yǎng)細(xì)胞過度、非典型的免疫反應(yīng)可能是引起子癇前期胎盤期改變的原因，造成修復(fù)蛻膜化及胎盤形成的異常。于是，子癇前期就被認(rèn)為是不同有機(jī)體基因不相容的疾病。基因?qū)沟募僬f認(rèn)為，來源父系的胎兒基因組成部分有利于最大程度轉(zhuǎn)運(yùn)營(yíng)養(yǎng)促進(jìn)胎兒生長(zhǎng)和發(fā)育；為對(duì)抗該作用，母系基因的功能卻是要限制這種轉(zhuǎn)運(yùn)以確保母體的健康。胎兒基因被認(rèn)為可引起母體血壓升高以提高子宮胎盤血流量，而母體基因作用卻相反。子癇前期孕婦內(nèi)皮功能失調(diào)，也可解釋胎兒為通過子宮胎盤汲取更多營(yíng)養(yǎng)而使母體血壓升高。因此在進(jìn)行子癇前期基因研究時(shí)需同時(shí)檢測(cè)母體和胎兒基因型兩者關(guān)系失衡的試驗(yàn)，解釋母體和胎兒基因與子癇前期相互關(guān)系。

2.4.2 殺傷免疫球蛋白樣受體與人類白細(xì)胞抗原 絨毛外滋養(yǎng)細(xì)胞表達(dá)主要組織相容性復(fù)合物分子受到不變的1b類分子、人白細(xì)胞抗原(HLA)-E、HLA-F、HLA-G、中度多態(tài)類Ia抗原HLA-C所限制。滋養(yǎng)細(xì)胞HLA-C與母體子宮自然殺傷細(xì)胞殺傷細(xì)胞免疫球蛋白樣受體(KIR)的表達(dá)，它們之間的相互關(guān)系對(duì)于調(diào)節(jié)滋養(yǎng)細(xì)胞侵蝕及成功胎盤形成都相當(dāng)重要。最基本的KIR單倍體A、B，兩者不同處是：KIR B單倍體在活化子宮自然殺傷細(xì)胞、刺激滋養(yǎng)細(xì)胞浸潤(rùn)的必須細(xì)胞因子分泌的作用更強(qiáng)勁。胎兒HLA-C抗原也分為兩類，HLA-C1和HLA-C2，它們具有KIR單倍型不同的親和力。有證據(jù)提示一定的母體KIR/胎兒HLA-C復(fù)合物增加了胎盤形成異常導(dǎo)致子癇前期的風(fēng)險(xiǎn)[14]。

2.4.3 TNF和IL-10 TNF-α的過度減少與內(nèi)皮激活相關(guān)，子癇前期孕婦血漿TNF-α水平顯著升高[15]。另外，TNF-α也與ROS生成及氧化劑介導(dǎo)的內(nèi)皮損傷有關(guān)。最多的關(guān)于TNF-α基因的多態(tài)性的研究是308G＞A在啟動(dòng)子區(qū)的過渡，它與TNF-α的生成增多有關(guān)，該多態(tài)性增加了子癇前期及其相關(guān)疾病如Ⅱ型糖尿病、冠狀動(dòng)脈疾病、血脂代謝紊亂的風(fēng)險(xiǎn)[16]。然而，一項(xiàng)關(guān)于TNF-α基因的多態(tài)性的大樣本Meta分析卻提示子癇前期跟它無顯著相關(guān)性[17]。滋養(yǎng)細(xì)胞浸潤(rùn)及螺旋動(dòng)脈重鑄受IL-10的調(diào)節(jié)，IL-10增強(qiáng)滋養(yǎng)細(xì)胞的炎癥反應(yīng)，減少血管重鑄，跟正常對(duì)照組相比，IL-10在子癇前期患者的胎盤表達(dá)處于低水平。IL-10等位基因C819T、C592A在子癇前期患者的檢出率明顯高于正常孕婦，而G1082A則無顯著區(qū)別[18]。但I(xiàn)L-10基因變異的一項(xiàng)大樣本研究卻沒有提示子癇前期跟它有顯著相關(guān)性[19]。

2.5 其他一些定位候選易感基因 近來的研究對(duì)于子癇前期相關(guān)基因分為三個(gè)亞型有了共識(shí)：(1)參與血管生成時(shí)血漿膜蛋白表達(dá)的基因；(2)參與活化的分裂素蛋白激酶信號(hào)的基因；(3)參與激素的生物合成及代謝的基因。環(huán)境因素，如心理應(yīng)激和維生素D缺乏，也是參與調(diào)節(jié)、加重子癇前期疾病的高危因素，并決定于是否為低外顯率的基因變異導(dǎo)致疾病的表現(xiàn)型[3]。激活素受體(ACVR)2A候選易感基因位于2q22-23。ACVR2A作為細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白的主要受體，對(duì)人類妊娠有重要調(diào)節(jié)作用。激活素A也被作為一個(gè)潛在的生物標(biāo)志物進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)子癇前期孕婦激活素A外周循環(huán)水平增加。Yong等[20]研究了十個(gè)候選易感基因，有以下這些功能組：激活素/抑制素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)基因-ACVR1(激活素受體1)，ACVR1C，ACVR2A，INHA(抑制素A)，INH；結(jié)構(gòu)組成基因-COL4(IV型膠原)A1，COL4A2和M1家族氨基肽酶基因-ERAP1(內(nèi)質(zhì)網(wǎng)氨肽酶1)，ERAP2和LNPEP(亮氨酰半胱氨酸氨基肽酶)。這些易感基因可以鑒定AGT，IFNγ，IL-6，INHBA，SERPINE1，TGFB1和VEGFA與之相關(guān)的易感基因通路，其在子癇前期蛻膜組明顯改變，主導(dǎo)細(xì)胞凋亡和細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。因此，不同功能組的易感基因共享類似的下游途徑，這項(xiàng)研究有助于更好地了解這些易感基因如何主導(dǎo)在子癇前期的發(fā)展。子癇前期孕婦在染色體2p25聯(lián)動(dòng)峰存在Rock2基因，這個(gè)基因編碼的Rho相關(guān)卷曲螺旋蛋白激酶2已被證明與原發(fā)性高血壓密切相關(guān)；Rock2在平滑肌細(xì)胞和動(dòng)物模型中廣泛表達(dá)，對(duì)血管收縮有重要作用；胎盤合體滋養(yǎng)層細(xì)胞也發(fā)現(xiàn)有ROCK2的表達(dá)，而且在子癇前期患者其表達(dá)上調(diào)[21]。環(huán)氧化酶(COX)-2是炎癥反應(yīng)中重要的可誘導(dǎo)同工酶，其產(chǎn)物前列腺素及血栓烷類物質(zhì)則是重要的炎癥介質(zhì)，對(duì)于子癇前期來說，在胎盤缺血、缺氧的情況下，這些介質(zhì)可導(dǎo)致氧化應(yīng)激和血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，導(dǎo)致血管緊張素-2的敏感性增高，進(jìn)而使血壓升高等一系列病理變化，因此，COX-2可能在子癇前期的病理生理過程中起著重要的作用。研究發(fā)現(xiàn)G765C及A1195G等位基因多態(tài)性可降低子癇前期風(fēng)險(xiǎn)[22]。

3 目前子癇前期的基因遺傳學(xué)研究方法

以上我們可以發(fā)現(xiàn)，目前許多易感基因的相關(guān)研究結(jié)果的文獻(xiàn)報(bào)道存在爭(zhēng)議，可能是由于缺乏大規(guī)模、多中心的子癇前期的研究報(bào)道，樣本量相對(duì)偏少，使得研究缺乏一定的可信度。此外，基因與環(huán)境之間，包括種族、地域等因素，有著緊密的聯(lián)系，導(dǎo)致同一基因在不同文獻(xiàn)報(bào)道之間的結(jié)果存在爭(zhēng)議性，但這也可能與易感基因的研究方法相關(guān)。

3.1 全基因組篩選 全基因組篩選為尋找子癇前期的易感基因提供了一個(gè)無偏倚方法，而且對(duì)于目前子癇前期潛在的病理生理的理解也不受限制。全基因組連鎖篩查(GWLS)對(duì)于篩查單基因疾病的滲透變異已經(jīng)非常成功，但這種方法對(duì)于復(fù)雜遺傳病微小變異的檢測(cè)還不夠強(qiáng)大。一些GWLS已在子癇前期有所表現(xiàn)，評(píng)估受影響的微衛(wèi)星等位基因的分離。這種方法只能識(shí)別較大的基因組區(qū)域，一般為幾十厘摩的大小，含有數(shù)百個(gè)基因，其中許多可能都是正常的。與子癇前期有顯著聯(lián)系的染色體2p13、2p25、9p13已有報(bào)道。提示連鎖也被描述在不同的位點(diǎn)上的染色體2q、9p、10q、11q、22q，令人失望的，這些位點(diǎn)在另一個(gè)GWLS并沒有被獨(dú)立復(fù)制，這五個(gè)GWLS的Meta分析提示子癇前期在幾個(gè)位點(diǎn)產(chǎn)生適度的聯(lián)動(dòng)證據(jù)，但需注意的是：沒有足夠的數(shù)據(jù)是可用來作為結(jié)論性的結(jié)果[3]。

3.2 全基因組關(guān)聯(lián)分析(GWAS)GWAS是識(shí)別子癇前期易感基因的第二種無偏倚的方法，它不僅是對(duì)整個(gè)基因組的測(cè)序，而且可以利用分散在整個(gè)人類基因組的豐富的單核苷酸多態(tài)性。GWAS相關(guān)研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了超過2 000個(gè)與一些常見疾病(包括高血壓、冠狀動(dòng)脈動(dòng)脈疾病、2型糖尿病)相關(guān)的遺傳變異[3]，而這些疾病均可以增加發(fā)生子癇前期的風(fēng)險(xiǎn)。目前已有GWAS研究發(fā)現(xiàn)：在澳大利亞婦女中，位于抑制素β-B基因(INHBB)附近的三個(gè)單核苷酸多態(tài)性(SNPs)rs12711941 (T＞G)，rs7576192(A＞G)和rs7579169(T＞C)與子癇前期相關(guān)。在中國(guó)漢族婦女，攜帶CC基因型和單體型rs7579169 G-G-C的孕婦更傾向于發(fā)生子癇前期，尤其多見于晚發(fā)型子癇前期和經(jīng)產(chǎn)婦[23]。

4 展 望

Founds等[24]研究發(fā)現(xiàn)在子癇前期發(fā)生6個(gè)月前就可以發(fā)現(xiàn)孕婦胎盤基因表達(dá)失調(diào)，確認(rèn)胎盤因素參與這種疾病的發(fā)生，并且有望早期預(yù)知那些高風(fēng)險(xiǎn)婦女。希望GWAS研究和隨后更先進(jìn)的測(cè)序技術(shù)將有助于發(fā)現(xiàn)額外的易感基因及生物標(biāo)志物來提高我們對(duì)子癇前期病理生理學(xué)方面的理解，使子癇前期的預(yù)防、早期識(shí)別和個(gè)體化治療變得更為簡(jiǎn)單。

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Research progress in genetics of pre-eclampsia.

CHEN Ying,YE Wei-ping.Department of Obstetrics,Xinhua Hospital Affiliated to Shanghai Jiaotong University Shool of Medicine,Shanghai 200092,CHINA

Pre-eclampsia,a pregnancy-specific condition,not only affects the health of mother and baby during pregnancy,but also has long-term consequences.In this review,we discuss some key factors regarded as important in the development of pre-eclampsia,including immune maladaptation,inadequate placentation,oxidative stress,and thrombosis.Genetic factors influence all of these proposed pathophysiological mechanisms.Genetic research offers an attractive strategy for studying the pathogenesis of pre-eclampsia,as it avoids the ethical and practical difficulties of conducting basic science research during the preclinical phase of pre-eclampsia when the underlying pathological changes occur.Clarifying the pathogenesis of genetics of preeclampsia provide new direction and ideas for disease prediction,prevention and treatment.

Pre-eclampsia;Genetics;Placenta;Genome-wide linkage screens(GWLS);Genome-wide association screening(GWAS)

R714.24+5

A

1003—6350（2016）22—3719—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2016.22.036

2016-02-16)

葉偉萍。E-mail：hhfsh@sohu.com