曹海武，趙曉紅，陸時運，周仲昊，柳萍，王智

(南京醫(yī)科大學附屬無錫市第二人民醫(yī)院血液科，江蘇 無錫 214002）

利妥昔單抗聯(lián)合丙種球蛋白治療復發(fā)難治性自身免疫性溶血性貧血療效觀察

曹海武，趙曉紅，陸時運，周仲昊，柳萍，王智

(南京醫(yī)科大學附屬無錫市第二人民醫(yī)院血液科，江蘇 無錫 214002）

目的 觀察利妥昔單抗聯(lián)合丙種球蛋白治療復發(fā)難治性自身免疫性溶血性貧血的臨床療效及不良反應。方法回顧性分析2009年2月至2016年2月我科收治的13例復發(fā)難治性自身免疫性溶血性貧血患者的臨床資料。7例患者利妥昔單抗采用標準劑量375 mg/m2，第1、8、15、22天；6例患者因高齡或者較差的體能狀態(tài)原因采用小劑量100～200 mg，每周1次，連用4次。每次于利妥昔單抗給藥前1 d使用丙種球蛋白10～20 g。觀察療效及不良反應。結果13例患者CR 7例，PR 4例，NR 2例，CR率為53.8%，總有效率為84.6%。中位反應時間為55 d (21～92 d)，中位隨訪時間為15(3～31）個月，12個月的無復發(fā)生存率為90.9%。所有患者耐受性好，不良反應輕微。結論利妥昔單抗聯(lián)合丙種球蛋白可作為治療復發(fā)難治性自身免疫性溶血性貧血患者的一種有效方法。對于高齡或者較差的體能狀態(tài)患者使用小劑量利妥昔單抗治療安全有效。

利妥昔單抗；貧血；溶血性；自身免疫性；丙種球蛋白

自身免疫性溶血性貧血(autoimmune hemolytic anemia，AIHA)是一種具有特征性的人類自身免疫性疾病。由于機體免疫功能紊亂，產生了自身抗成熟紅細胞抗體和(或)補體，其可與位于紅細胞表面的抗原相結合，加速破壞紅細胞，從而導致不同程度的溶血性貧血的發(fā)生[1]。腎上腺皮質激素目前仍是溫抗體型AIHA的一線治療藥物，起效時間約3周，總有效率約80%，長期緩解率約為30%[2-3]。但是大多數(shù)患者仍然會遭遇復發(fā)。臨床上對于復發(fā)難治性AIHA患者的治療，除脾切除術外，長期以來常加用細胞毒藥物來提高療效，常用的有環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤、長春新堿等。抗CD20的單克隆抗體利妥昔單抗(商品名：美羅華)作為一種新型的生物制劑，能特異性結合B淋巴細胞表面CD20抗原，從而清除體內B淋巴細胞，常用于血液系統(tǒng)惡性腫瘤，特別是惰性和侵襲性非霍奇金淋巴瘤的治療?？紤]到利妥昔單抗能夠清除體內B淋巴細胞，近年來，國際上研究報道采用標準劑量或小劑量利妥昔單抗治療AIHA，均取得較好的療效[4-6]。筆者應用利妥昔單抗聯(lián)合丙種球蛋白治療13例復發(fā)難治性AIHA患者，取得了比較滿意的療效，報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 2009年2月至2016年2月我科收治的復發(fā)難治性AIHA患者13例，其中男性5例，女性8例，年齡39～84歲，中位年齡61歲。其中AIHA 11例，Evans綜合征2例。2例有結締組織病，1例有全身多發(fā)淋巴結腫大。復發(fā)9例，難治4例。13例患者既往均使用過激素，6例使用過大劑量丙種球蛋白，5例使用過免疫抑制劑(硫唑嘌呤或環(huán)磷酰胺)，2例曾行血漿置換。13例患者Coombs試驗均為陽性，抗體類型為溫抗體型12例，1例為冷抗體型。IgG+C3型10例，IgA+C3型1例，IgG型1例，IgM型1例。治療前血紅蛋白為46～87 g/L，中位數(shù)63 g/L。2例Evans綜合征患者血小板分別為17×109/L和29×109/L。中位網織紅細胞為10.7%(1.4%～27.5%)。

1.2 治療方法 利妥昔單抗采用羅氏制藥公司的制劑美羅華，7例患者采用標準劑量375 mg/m2，第1、8、15、22天，6例患者因高齡或者較差的體能狀態(tài)原因采用小劑量100～200 mg，每周1次，連用4次。為預防過敏反應，利妥昔單抗使用前半小時肛塞吲哚美辛栓50 mg，口服西替利嗪10 mg，靜滴地塞米松5 mg，使用利妥昔單抗時監(jiān)測血壓、心率、血氧飽和度變化。所有患者每次均于利妥昔單抗給藥前1天使用丙種球蛋白10～20 g，靜脈滴注。每周復查血常規(guī)、網織紅細胞、肝腎功能、血糖、電解質，定期復查Coombs試驗。利妥昔單抗治療前后定期檢查外周血淋巴細胞亞群。

1.3 療效評價標準 療效評價參照國內通用診斷標準[7]：完全緩解(CR)：臨床癥狀消失，血紅蛋白、血小板達正常，網織紅細胞在正常范圍；血清間接膽紅素測定在正常范圍；直接及間接Coombs試驗轉為陰性。部分緩解(PR)：臨床癥狀基本消失；血紅蛋白＞80 g/L，網織紅細胞比值＜0.05；血清總膽紅素≤34 μmol/L；Coombs試驗陰性，或仍為陽性，但效價較治療前明顯下降。無效(NR)：治療后仍有不同程度的貧血或溶血癥狀，實驗室檢查結果未能達到部分緩解標準者?？傆行镃R+PR。

1.4 不良反應 觀察患者治療過程中有無畏寒、發(fā)熱、惡心、嘔吐、胸悶、氣促、皮疹、皮膚瘙癢等情況，有無合并感染，并且監(jiān)測血壓、血糖、電解質變化。

2 結 果

2.1 治療效果 13例患者CR 7例，PR 4例，NR 2例，CR率為53.8%，總有效率為84.6%。中位反應時間55 d(21～92 d)。根據(jù)利妥昔單抗使用劑量分為標準劑量組和小劑量組，7例標準劑量組中CR 4例，PR 2例，NR 1例，CR率為57.1%，總有效率為85.7%。平均反應時間為(45.17±23.72)d。6例小劑量組中CR 3例，PR 2例，NR 1例，CR率為50%，總有效率為83.3%。平均反應時間為(58.00±22.66)d。小劑量組平均反應時間相對標準劑量組有延遲的趨勢。9例患者治療后抗球蛋白試驗轉為陰性，2例患者效價較治療前明顯降低。2例有結締組織病患者中經治療后1例抗核抗體轉陰，1例抗體滴度顯著下降。外周血淋巴細胞亞群顯示13例患者治療前中位B淋巴細胞比例為17.97%(2.99%～22.08%)，治療兩周后均下降至1%以下，中位B淋巴細胞比例為0.36%(0.13%～0.89%)，治療兩個月后中位B淋巴細胞比例為0.57%(0.15%～1.32%)，見表1。

表1 13例患者臨床特征及療效

2.2 不良反應 13例患者中有1例于治療2周后出現(xiàn)肺部感染，經使用廣譜抗生素后感染控制。所有患者均未觀察到畏寒發(fā)熱、胸悶氣喘、皮疹等不良反應發(fā)生。使用利妥昔單抗后未見血壓、血糖升高。

2.3 隨訪結果 本組患者中位隨訪時間為15 (3～31)個月，1例伴有全身多發(fā)淋巴結腫大患者治療21 d達PR，但1.5個月后復發(fā)，后放棄治療自動出院。另1例Evans綜合征復發(fā)患者使用小劑量利妥昔單抗治療1.5個月后達CR，隨訪至23個月后疾病再次復發(fā)，再次予每周1次小劑量利妥昔單抗治療3周后達到PR。

3 討 論

AIHA每年發(fā)病率為1～3/10萬人，是一種比較罕見的疾病[8]。腎上腺皮質激素作為一線治療通常認為對80%～85%的AIHA患者有效[9]。對于復發(fā)難治性AIHA患者常采取脾切除、免疫抑制劑等二線治療，有效率分別為60%～70%、40%～60%[3，10]。而利妥昔單抗通常作為二線、三線治療選擇方案[11]。Reynaud等[12]對21個應用利妥昔單抗治療AIHA的研究進行Meta分析，患者平均年齡50歲，總體反應率(ORR)為73%，CR率為37%，取得CR的時間在治療的2～4個月后。Barcellini等[13]使用小劑量利妥昔單抗(100 mg，每周1次，連用4次)聯(lián)合短療程的類固醇激素作為一線或二線方案治療23例原發(fā)性AIHA，2個月時總反應率為82.6%，所有溫抗體型AIHA在隨訪至6個月及12個月均無復發(fā)，而冷抗體型AIHA 6個月及12個月的無復發(fā)生存率分別為89%和59%。

由于利妥昔單抗能夠清除體內B淋巴細胞，治療后會產生低丙種球蛋白血癥，增加了感染的風險[14]。鑒于此，我科采用利妥昔單抗聯(lián)合丙種球蛋白治療復發(fā)難治性AIHA患者。研究結果顯示CR率為53.8%，總有效率為84.6%，均比文獻[12]報導的稍高，可能是因為本研究中無繼發(fā)于淋巴腫瘤的AIHA。其次，聯(lián)合應用丙種球蛋白較單獨應用利妥昔單抗提高了療效。國外研究報道在體外試驗中大約1/6標準劑量的小劑量利妥昔單抗足夠下調自身抗體的產生[5]。因此，對于高齡或者較差的體能狀態(tài)患者，我們采用了個體化的小劑量利妥昔單抗治療，結果顯示CR率為50%，總有效率為83.3%，平均反應時間相對于標準劑量組有延長的趨勢，但因為我們研究病例數(shù)量較少，尚需進一步擴大樣本量來驗證。

使用利妥昔單抗治療后觀察到的毒性包括中性粒細胞減少，長期感染，血液系統(tǒng)惡性腫瘤等等[15]。在我們的研究中，因為每次使用利妥昔單抗前均補充了丙種球蛋白，顯著降低了感染發(fā)生率。所有患者耐受性良好。

本研究結果顯示，12個月的無復發(fā)生存率為90.9%(10/11例)，因隨訪時間短，缺乏更長期的無復發(fā)生存結果。并且，我們的研究病例數(shù)量有限，未能進一步進行單因素多因素分析。

綜上所述，個體化聯(lián)合使用利妥昔單抗和丙種球蛋白治療復發(fā)難治性AIHA，療效高，不良反應輕微，患者可耐受，值得臨床推廣應用。

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Clinical study of rituximab combined with gamma globulin in the treatment of relapsed or refractory autoimmune hemolytic anemia.

CAO Hai-wu,ZHAO Xiao-hong,LU Shi-yun,ZHOU Zhong-hao,LIU Ping,WANG Zhi.Department of Hematology,the Second Hospital of Wuxi City Affiliated to Nanjing Medical University,Wuxi 214002,Jiangsu,CHINA

ObjectiveTo observe the clinical efficacy and adverse reactions of rituximab combined with gamma globulin protein in the treatment of recurrent and refractory autoimmune hemolytic anemia(AIHA).MethodsThe clinical data of 13 cases of recurrent and refractory autoimmune hemolytic anemia patients,who admitted to Department of Hematology of our hospital from February 2009 to February 2016,were retrospectively analyzed.Seven patients were treated by rituximab with standard dose of 375 mg/m2on the first day,eighth day,fifteenth day and twenty-second day, and six cases for old ages or poor physical conditions were treated by small dose of 100-200 mg once a week for four weeks.One day before each administration of rituximab,gamma globulin of 10-20 g was administrated.The clinical effects and side effects of patients were evaluated.ResultsAmong the 13 cases,7 case were complete remission(CR), 4 cases were partial remission(PR),and 2 cases were no remission(NR).The CR rate was 53.8%,and the total clinical effectiveness rate was 84.6%,with the median response time of 55(21-92)days.The median follow-up time was 15 (3-31)months,and the relapse-free survival rate of 12 months was 90.9%.All patients were well tolerated and the adverse reactions were mild.ConclusionRituximab combined with gamma globulin is an effective treatment for patients with relapsed and refractory autoimmune hemolytic anemia.For patients with old ages or poor physical conditions,rituximab of small doses is safe and effective.

Rituximab;Anemia;Hemolytic;Autoimmune;Gamma globulin

R556

A

1003—6350(2016）22—3637—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2016.22.008

2016-06-01)

南京醫(yī)科大學科技發(fā)展基金面上項目（編號：2012NJMU254）

王智。E-mail：drwang1965@163.com