史蘭琴，吳冬香

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·論著·

科比根治療開角型青光眼和高眼壓癥的療效及安全性

史蘭琴1，吳冬香2

1. 727007陜西銅川，陜西省銅川市婦幼保健院眼科；2. 716100陜西甘泉，陜西省甘泉縣人民醫(yī)院眼科

[摘要]目的研究科比根治療開角型青光眼和高眼壓癥的療效及安全性。方法采用對照研究手段，將符合條件的患者隨機分組進行科比根?(溴莫尼定和噻嗎洛爾固定復合滴眼液)和非固定聯(lián)合制劑治療(0.2%酒石酸溴莫尼定滴眼液及 0.5% 噻嗎洛爾滴眼液)比較。結果在5周的對比治療后，分析療效、治療安全性，科比根?治療效果與非固定聯(lián)合制劑治療效果接近，未出現(xiàn)新的與治療有關不良事件，未觀察到其他治療安全性的明顯差異。結論科比根治療開角型青光眼和高眼壓癥的方法與非固定聯(lián)合制劑的療效和安全性相似。

[關鍵詞]科比根；青光眼；高眼壓癥；溴莫尼定；噻嗎洛爾

青光眼是眼內(nèi)壓間斷或持續(xù)升高而給眼球各組織及視覺功能帶來損害的一種眼病，是導致人類失明的三大眼病之一，目前尚缺乏根治的有效治療手段[1-4]。而高眼壓癥是原發(fā)性開角型青光眼的特殊現(xiàn)象。藥物降低眼內(nèi)壓是目前較為有效的緩解青光眼癥狀的手段[5]。有研究顯示，每降低1 mmHg眼壓能夠延緩10%左右的視神經(jīng)損傷[6-8]。青光眼的藥物治療可分為非固定聯(lián)合制劑給藥和固定復合制劑給藥。一般優(yōu)先選擇單種降眼壓藥，在治療效果不滿意的情況下，會根據(jù)情況增加輔助藥物。部分患者則可能需要聯(lián)合使用3～4種降眼壓藥物才能達到控制眼壓的目的[9]。增加滴眼次數(shù)使患者的依從性降低,而多種藥物疊加的不良反應，如對眼球表面的損傷也受到重視。多次給藥也可導致洗出效應，即上一藥物的療效無法達到最大化[10]。目前，固定復合制劑降眼壓藥物的使用，可有效降低患者的滴眼次數(shù)，并減少了藥物造成的眼球表面損傷，同時降低洗出效應。如患者使用1種降眼壓藥物不能達到治療目的，可采用固定復合制劑以達到治療的目的。

科比根?(溴莫尼定和噻嗎洛爾固定復合滴眼液)2007年在美國批準上市[11]，最近在我國被批準使用。藥物中的溴莫尼定是α-腎上腺素受體激動劑能夠減少房水生成及增加房水的流出從而降低眼壓，而噻嗎洛爾屬于非選擇性的β-腎上腺素受體阻滯劑，能夠減少房水生成從而降低眼壓。已有大規(guī)模的臨床研究表明科比根?具有良好的安全性，其降眼壓表現(xiàn)與單獨使用溴莫尼定和噻嗎洛爾一致，同時能夠更好的降低及控制每天的眼壓波動[12-14]。本文就科比根?在治療青光眼及高眼壓癥中的療效及安全性進行評價分析。

1對象與方法

1.1研究對象年齡18～65歲、單眼或雙眼患有開角型青光眼或高眼壓的患者，在治療中使用單一的β-受體阻滯劑療效不佳。排除過去3個月內(nèi)做過眼部手術或服用會影響眼壓藥物的患者。每例患者僅研究單眼，定義在基線時T0具有較高眼壓值的為合格的待研究眼。

1.2研究方法所有研究對象來自于國內(nèi)15所醫(yī)院，在符合中國藥物臨床試驗管理規(guī)范和指南以及獨立倫理委員會要求的同時，所有研究者均獲得所屬醫(yī)學院或醫(yī)院獨立倫理委員會的批準，并與每一位研究對象簽署知情同意書。進入研究的所有患者按照1∶1隨機分入2個治療組。科比根組：藥物為科比根?和安慰劑；非固定聯(lián)合組，藥物為0.2% 酒石酸溴莫尼定滴眼液及 0.5% 噻嗎洛爾滴眼液。受試者不知道自己的組別。在每天8:00-9:00、19:00～20:00之間使進行治療。2種眼藥水給藥時間間隔10 min，持續(xù)5周。

1.3研究指標

1.3.1主要療效指標為眼壓值分別在T0(9:30)、T0+3(12:30)和 T0+6(15:30)使用Goldmann 壓平式眼壓計進行測量并記錄。日間平均眼壓為3次測量平均值，眼壓的平均變化為研究第5周最后一天的日間平均眼壓與開始第1天基線眼壓之間的差值。

1.3.2藥效安全評估指標在使用藥品過程中的不良事件，包括眼瞼、結膜、角膜、前房、玻璃體等眼部異常，腸胃系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)等不良反應及疾病。

1.4統(tǒng)計學處理所有參加研究隨機分組的患者納入意向性分析人群(ITT)，符合試驗方案、依從性良好并順利完成全部研究的患者納入符合方案集分析人群(PP)，其中PP集合中剔除出現(xiàn)違反試驗方法和原則的患者，兩者通過數(shù)據(jù)的對比分析，能夠更加科學地分析相關藥物的療效及其安全性。

本研究中納入符合要求的ITT集合的共計219例患者，其中男115例(52.5%)、女104例(47.5%)?？票雀?組和非固定聯(lián)合組的人數(shù)分別為110例(男58例，女52例)、109例(男57例、女52例)。兩組性別差異無統(tǒng)計學意義。所有患者年齡(55.7±15.9)歲，不同組別分布差異無統(tǒng)計學意義。最終納入PP集合的患者共計206例，其中科比根組和非固定聯(lián)合組的人數(shù)分別為105例、101例，未納入PP集合的患者原因包括個人原因申請退出、出現(xiàn)常見不良事件及調(diào)查組發(fā)現(xiàn)患者存在可能對研究結果產(chǎn)生影響的行為等。

在數(shù)據(jù)分析中，第5周時若科比根?組的日間平均眼壓的平均變化比非固定聯(lián)合組高1.5 mmHg以上，則為無效假設。采用治療分組和研究者兩個因素進行方差分析建立可信區(qū)間。其中日間平均眼壓科比根?組與非固定聯(lián)合組差值的兩側95%以內(nèi)為之置信區(qū)間，若置信區(qū)間的上限不大于1.5 mmHg，則認為非固定聯(lián)合不優(yōu)于科比根?組。

2結果

2.1療效指標通過以上試驗及為期5周對研究對象日均眼壓的記錄，經(jīng)過模型分析得到表1。從表1數(shù)據(jù)可以看出，在ITT集合和PP集合的人群中，試驗兩組之間的差異在95%的置信區(qū)間上均小于1.5 mmHg，可以得到結論：科比根?的治療效果不低于非固定聯(lián)合治療效果。

2.2治療安全性評價

2.2.1不良事件在研究中發(fā)現(xiàn)，共有29例患者出現(xiàn)了36例次不良事件，占PP集合人數(shù)的14.1%，

其中科比根?組有13例患者發(fā)生17例不良事件，占本組人數(shù)的12.4%；非固定聯(lián)合組有16例患者發(fā)生19例不良事件，占本組人數(shù)的15.8%。通過分析發(fā)現(xiàn)治療相關性不良事件有25例次，涉及18例患者，其中科比根?10例患者16例次不良事件，非固定聯(lián)合組8例患者9例不良事件。見表2。其中組間比較的P值為Fisher 精確檢驗得來。由統(tǒng)計數(shù)據(jù)可以得出治療組和對照組的不良事件和所有治療相關不良事件的差異不具有統(tǒng)計學意義，也不具有臨床意義。

2.2.2其他安全性評價指標在治療過程中，對所有參與患者的生命體征、血常規(guī)、視敏感、裂隙燈檢查在不同組間無統(tǒng)計學意義(P<0.05)，也未觀察到具有臨床意義的變化?？傮w分析結果表明，科比根?組與非固定聯(lián)合組的藥物安全性無顯著差異。

3討論

3.1科比根?復合劑的治療效果本研究結果表明，在ITT集合和PP集合的人群組間差異在95%的置信區(qū)間上均小于1.5 mmHg，因此可以說明科比根?的治療效果不低于非固定聯(lián)合治療效果，即僅使用溴莫尼定/噻嗎洛爾固定復合制劑科比根?對青光眼的治療效果不低于同時使用0.2%溴莫尼定滴眼液和0.5%噻嗎洛爾滴眼液的非固定聯(lián)合治療效果。同時使用復合制劑科比根?能夠減少給藥次數(shù)，可提高患者的用藥依從性并減少對患者眼球表面可能帶來的損傷。

美國及歐盟已經(jīng)完成的復合制劑科比根?的完整臨床研究表明，科比根?能夠有效的降低青光眼的眼壓[15]，并能夠很好地維持其日間平均眼壓，減少眼壓的波動[16-17]。相比使用單一藥物溴莫尼定或噻嗎洛爾治療，科比根?表現(xiàn)出同等甚至更好的治療效果[18]。而早期的研究數(shù)據(jù)表明，在轉換療法時，科比根?能夠進一步有效降低眼壓[19]。

3.2科比根?復合劑的治療安全性本研究的結果表明，科比根?復合制劑具有與非固定聯(lián)合治療類似的安全性。其中眼部不適的疾病是在治療中最常見的不良事件。科比根?組在治療過程中未出現(xiàn)新的不良事件，可一定程度說明科比根?復合制劑在混合使用后并未增加患者的使用風險。而患者在用藥過程中生命體征、血常規(guī)、視敏感、裂隙燈檢查等項目均未出現(xiàn)具有臨床意義的改變或具有統(tǒng)計學意義的差異。美國和歐盟的研究結果與此相似[20-21]。因此，科比根?復合治療的安全性評估結果表現(xiàn)良好。

綜上所述，溴莫尼定/噻嗎洛爾固定復合制劑科比根?的治療效果基本等同于0.2% 酒石酸溴莫尼定滴眼液及0.5% 噻嗎洛爾滴眼液的非固定聯(lián)合使用治療，且可以減少給藥次數(shù)，增加患者的用藥依從性，減少多次給藥對眼球表面可能的損傷，其治療安全性也與非固定聯(lián)合治療基本相同。由于研究手段及范圍等因素，本研究結果存在一定局限性，但可為今后更多針對中國人群的科比根?治療研究提供資料。

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(本文編輯：齊名；英文編輯：王建東)

Evaluation of the efficacy and safety of the timolol-brimonidine fixed combination in patients with open-angle glaucoma and ocular hypertension

SHI Lan-qin1， WU Dong-xiang2.

1.DepartmentofOphthalmology,ShaanxiTongchuanCityMaternalandChildHealthCareHospital,Tongchuan,Shaanxi727007，China； 2.DepartmentofOphthalmology,ShaanxiGanquanCountyPeople’sHospital,Ganquan,Shaanxi716100,China

[Key words]combigan; glaucoma; ocular hypertension; brimonidine; timolol

[Abstract]ObjectiveTo study the efficacy and safety of Combigan in treatment of open-angle glaucoma and ocular hypertension. MethodsThe patients who met the standards of experiment were randomly divided into two groups. One group accepted treatment of Combigan (according to the proportion of 1∶1 to the timolol-brimonidine fixed combination) and the other group accepted a unfixed joint treatment (0.2% tartaric acid brimonidine and 0.5% timolol). ResultsAfter five weeks of contrast treatment, according to the result of curative effect and treatment of security analysis, the therapeutic effect of the Combigan?was not inferior to unfixed joint treatment. No new adverse events associated with treatment appeared. ConclusionCombigan has a similar security with unfixed joint treatment.

通訊作者：吳冬香，E-mail：gonglust@163.com

[中圖分類號]R775

[文獻標志碼]A

doi：10.3969/j.issn.1672-271X.2016.02.020

(收稿日期：2015-09-01； 修回日期：2016-01-19)

引用格式：史蘭琴，吳冬香.科比根治療開角型青光眼和高眼壓癥的療效及安全性[J].東南國防醫(yī)藥，2016,18(2):174-176,224.