從系統(tǒng)生物學(xué)和復(fù)雜科學(xué)視角解讀中醫(yī)
——上海中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)復(fù)雜系統(tǒng)研究中心學(xué)術(shù)思想概述

上海中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)復(fù)雜系統(tǒng)研究中心成立于2005年11月，經(jīng)過近11年的發(fā)展，中醫(yī)復(fù)雜系統(tǒng)研究中心（以下簡稱“中心”）已經(jīng)成為一個以慢性肝病和惡性腫瘤為研究重點(diǎn)，以系統(tǒng)生物學(xué)和復(fù)雜科學(xué)為核心，涵蓋中西醫(yī)臨床醫(yī)學(xué)、生物化學(xué)、病理學(xué)、分子與細(xì)胞生物學(xué)、基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白組學(xué)、代謝組學(xué)、生物信息學(xué)、中藥（復(fù)方）藥理學(xué)以及網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)等多個學(xué)科的綜合性中醫(yī)藥應(yīng)用基礎(chǔ)研究中心。中心主任為蘇式兵研究員。

一、學(xué)術(shù)研究概況

1. 研究思路

中醫(yī)理論體系是一整套概括處理復(fù)雜系統(tǒng)問題的樸素的理論方法和實踐體系。借鑒或采用系統(tǒng)生物學(xué)和復(fù)雜性科學(xué)的方法論和研究方法推進(jìn)中醫(yī)學(xué)的研究，使中醫(yī)學(xué)由樸素的復(fù)雜性科學(xué)上升為現(xiàn)代意義上的復(fù)雜性科學(xué)體系。以復(fù)雜系統(tǒng)研究方法等為手段，探索解決中醫(yī)研究中的復(fù)雜問題，并且從中醫(yī)藥復(fù)雜現(xiàn)象和復(fù)雜性特點(diǎn)出發(fā)，提出復(fù)雜系統(tǒng)研究的創(chuàng)新思維和研究方法，對真正的理解健康、疾病，推進(jìn)中醫(yī)理論研究，提高臨床療效為核心的中醫(yī)藥學(xué)術(shù)水平具有深遠(yuǎn)意義。

在中醫(yī)整體觀/系統(tǒng)科學(xué)觀指導(dǎo)下，通過學(xué)科交叉，以惡性腫瘤、慢性肝病等為研究切入點(diǎn)，探索具有中國傳統(tǒng)整體思維和個體化特征的可行性研究方法，開發(fā)符合中西醫(yī)“病證結(jié)合”特點(diǎn)的算法模型，構(gòu)建病、證發(fā)生發(fā)展及中藥復(fù)方效應(yīng)的生物調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，深入開展中醫(yī)證候及辯證施治的系統(tǒng)生物學(xué)研究，以期闡釋中醫(yī)證候的生物學(xué)基礎(chǔ)，發(fā)現(xiàn)潛在的診斷標(biāo)志物，闡明證候動態(tài)演變機(jī)制，并通過建立病證分子動態(tài)網(wǎng)絡(luò)及生物標(biāo)志物分析方法和病證分子分型的中藥復(fù)方個體化治療評價方法等，闡明中藥復(fù)方辨證施治發(fā)揮功效的機(jī)制及物質(zhì)基礎(chǔ)。

2. 研究方法和研究模式

2.1 建立中醫(yī)臨床證候評價方法和模型

根據(jù)中醫(yī)臨床辨證特點(diǎn)，中心針對證候研究的關(guān)鍵問題，建立了證候要素提取、證候辨識、生物標(biāo)志物發(fā)現(xiàn)以及癥狀與生物指標(biāo)相關(guān)分析等的方法和模型：①中醫(yī)證候的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析方法；②癥狀與生物指標(biāo)的相似度分析方法；③基于粗糙集、信息熵以及人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的證候要素提取方法；④粗糙集與貝葉斯證候分類評價模型；⑤粗糙集與支持向量機(jī)的中醫(yī)辨證模型；⑥偏最小二乘法的證候綜合判識模型；⑦信息熵與灰色系統(tǒng)臨床不確定系統(tǒng)分析方法；⑧中醫(yī)多屬性綜合決策方法；⑨病證分子動態(tài)網(wǎng)絡(luò)及生物標(biāo)志物分析方法；⑩基于生物網(wǎng)絡(luò)的“同病異證”、“異病同證”的辨識方法等。例如，中心通過隨機(jī)森林法分析了典型證候細(xì)胞因子表達(dá)，結(jié)果顯示：IL-17，MIP-1α和MIP-1β等指標(biāo)的表達(dá)差異，可以區(qū)分慢乙肝的肝膽濕熱證和肝腎陰虛證（圖1）。

2.2 建立中藥復(fù)方療效評價方法

圖1 中醫(yī)臨床證候評價方法和模型

根據(jù)中醫(yī)用藥辨證論治、方證相應(yīng)的特點(diǎn)，中心針對中醫(yī)臨床證候及辨證施治研究的關(guān)鍵問題，建立了面向中醫(yī)臨床和實驗研究的中藥復(fù)方療效評價方法：①基因多態(tài)性與中醫(yī)證候及療效評價的關(guān)聯(lián)分析方法；②基于突變論和分形維數(shù)的中藥療效評價方法；③基于相似匹配測度的中醫(yī)證候療效評價方法；④基于貝葉斯模型的證候療效預(yù)測評價方法；⑤基于生物信息學(xué)分析的中藥復(fù)方療效預(yù)測方法；⑥基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的中藥復(fù)方療效評價方法；⑦基于代謝組學(xué)分析的中藥復(fù)方證候療效評價方法；⑧病證分子分型的中藥復(fù)方個體化治療評價方法；⑨中藥復(fù)方多成分、多靶點(diǎn)、多效應(yīng)和多途徑綜合作用的解析方法等。例如，中心基于轉(zhuǎn)錄組學(xué)構(gòu)建的生物網(wǎng)絡(luò)分析發(fā)現(xiàn)，一系列miRNA可作為扶正化瘀片藥效評價的潛在生物標(biāo)志物（圖2）。

2.3 建立實驗動物證候模型及中藥復(fù)方證候療效的評價方法

根據(jù)中醫(yī)用藥辨證論治、方證相應(yīng)的特點(diǎn)，中心針對病證結(jié)合動物模型研究的關(guān)鍵問題，建立了病證結(jié)合動物模型探索臨床研究的新方法：①依據(jù)疾病臨床證候分型，開展大樣本臨床文獻(xiàn)回顧性系統(tǒng)研究和薈萃分析，篩選并提煉反映中醫(yī)證候的表現(xiàn)特征與客觀指標(biāo)；②建立化療藥物誘導(dǎo)的荷瘤裸鼠實、虛證模型及其證候評價方法；③建立模擬人類、面向?qū)嶒瀯游镒C候表現(xiàn)特征與客觀指標(biāo)的中藥復(fù)方證候療效的評價方法等。例如，中心在對黃芪湯的研究中發(fā)現(xiàn)，黃芪湯能夠緩解DMN誘導(dǎo)大鼠肝纖維化模型，其調(diào)控機(jī)制可能與膽汁酸代謝酶有關(guān)（圖3）。

2.4 形成病證結(jié)合的中藥療效評價的模式

根據(jù)中西醫(yī)結(jié)合研究中病證結(jié)合、方證相關(guān)的特點(diǎn)，結(jié)合系統(tǒng)生物學(xué)和復(fù)雜科學(xué)等方法，形成了病證結(jié)合的證候評價和中藥療效評價的模式：①基于生物網(wǎng)絡(luò)的證候分型及其動態(tài)變化辨別模式；②基于病證分子分型的中藥個體化療效評價模式；③基于藥效學(xué)指標(biāo)群和分子標(biāo)志物群表征的證候療效評價模式；④基于數(shù)據(jù)挖掘的中醫(yī)藥整體評價模式等。

上述研究方法和研究模式的建立，為在病證結(jié)合和生物大數(shù)據(jù)與中醫(yī)藥信息相結(jié)合的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步發(fā)展中醫(yī)藥精準(zhǔn)診療提供了方法和模型(圖4)。

二、搭建了國內(nèi)外領(lǐng)先的中醫(yī)藥復(fù)雜系統(tǒng)研究平臺

中心致力于建設(shè)中醫(yī)藥復(fù)雜系統(tǒng)分析平臺和系統(tǒng)生物（醫(yī)）學(xué)實驗研究平臺。

1. 中醫(yī)藥復(fù)雜系統(tǒng)分析平臺

圖2 中藥復(fù)方療效評價方法

圖3 實驗動物證候模型及中藥復(fù)方證候療效的評價方法

圖4 從系統(tǒng)生物學(xué)到精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)

將復(fù)雜科學(xué)的思路和方法與中醫(yī)理論和實踐體系相結(jié)合，建立中醫(yī)復(fù)雜系統(tǒng)研究方法，構(gòu)建中醫(yī)藥大數(shù)據(jù)生物計算平臺，建設(shè)復(fù)雜疾病的中醫(yī)特色數(shù)據(jù)庫，為創(chuàng)建國內(nèi)首個中醫(yī)復(fù)雜系統(tǒng)的研究平臺打下堅實基礎(chǔ)。

2. 系統(tǒng)生物（醫(yī)）學(xué)實驗研究平臺

中心擁有先進(jìn)的科研條件，通過構(gòu)建具有中醫(yī)藥特色的藥物實驗?zāi)Ｐ秃蜆?gòu)建系統(tǒng)篩選腫瘤標(biāo)志物的實驗?zāi)Ｐ?，實施系統(tǒng)生物（醫(yī)）學(xué)實驗研究的平臺建設(shè)，增強(qiáng)中心的研究創(chuàng)新發(fā)展能力。

三、科研團(tuán)隊及科研支撐條件

中心現(xiàn)有研究人員8人，其中研究員1人、海外兼職教授2人、副研究員3名、助理研究員2名、博士后1名，博士和碩士研究生19名；已培養(yǎng)博士13人，碩士11人，博士后2人。形成了學(xué)科交叉強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合、緊密合作的創(chuàng)新性、開放性的人才交流和科學(xué)研究平臺。

中心現(xiàn)有用房210平方米，固定資產(chǎn)逾400多萬元。具有流式細(xì)胞儀、Odyssey雙色紅外激光成像系統(tǒng)、熒光定量PCR儀、化學(xué)發(fā)光/熒光/可見光凝膠成像分析系統(tǒng)、多功能酶標(biāo)儀等大型設(shè)備，可以開展分子和細(xì)胞生物學(xué)、系統(tǒng)生物學(xué)和藥效學(xué)研究。

中心是國家中醫(yī)藥管理局中醫(yī)系統(tǒng)科學(xué)重點(diǎn)培育學(xué)科依托單位，設(shè)有國家中西醫(yī)結(jié)合基礎(chǔ)、中藥學(xué)博士后流動站和博士、碩士培養(yǎng)點(diǎn)。

四、主要研究方向

中心的主要研究方向是在中醫(yī)藥理論的指導(dǎo)下，借鑒或采用系統(tǒng)科學(xué)、復(fù)雜性科學(xué)等的方法論和研究方法，開展中醫(yī)復(fù)雜系統(tǒng)研究、中醫(yī)藥系統(tǒng)生物學(xué)研究和中醫(yī)臨床診療技術(shù)和方法研究。

1. 中醫(yī)復(fù)雜系統(tǒng)研究（圖5）

圖5 中醫(yī)復(fù)雜性研究思路

圖6 中醫(yī)藥系統(tǒng)生物學(xué)研究思路

以復(fù)雜系統(tǒng)研究方法為手段，從中醫(yī)藥復(fù)雜現(xiàn)象和復(fù)雜性特點(diǎn)出發(fā)，提出復(fù)雜系統(tǒng)研究的創(chuàng)新思維，建立中醫(yī)藥多層次信息的系統(tǒng)分析方法，探索解決中醫(yī)研究中的復(fù)雜問題， 使中醫(yī)學(xué)由樸素的整體理論上升為現(xiàn)代意義上的復(fù)雜性系統(tǒng)科學(xué)體系。

2. 中醫(yī)藥系統(tǒng)生物學(xué)研究（圖6）

與現(xiàn)代生物學(xué)技術(shù)和方法相結(jié)合，開展中醫(yī)藥系統(tǒng)生物學(xué)的研究，使中醫(yī)的宏觀認(rèn)識與整體上的生物微觀解析相結(jié)合，揭示中醫(yī)藥系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)和功能，以及系統(tǒng)內(nèi)部各組成成分的相互作用機(jī)制等。

3. 中醫(yī)臨床診療技術(shù)和方法研究（圖7）

圖7 中醫(yī)慢性肝病臨床評價方法的研究思路

建立能夠有效評價中醫(yī)藥療效特色的循證醫(yī)學(xué)方法體系，挖掘整理中醫(yī)藥研究的臨床數(shù)據(jù)，建立疾病和證候的診斷、預(yù)后和治療等的研究模型和驗證手段等，闡明中醫(yī)臨床證候分類的內(nèi)在客觀規(guī)律等，促進(jìn)中醫(yī)臨床實踐體系的不斷發(fā)展。

五、科研成果及國內(nèi)外技術(shù)交流與合作

中心成立以來，已完成國家科技重大專項、國家科技部項目、國家973基礎(chǔ)研究項目、上海市科委和教委科研項目等20余項課題。分別在2006年和2009年組織了香山會議第291次學(xué)術(shù)討論會和傳統(tǒng)醫(yī)藥國際科技大會4分會。目前，主要承擔(dān)國家自然科學(xué)基金重點(diǎn)、面上和青年基金項目，上海市科委自然科學(xué)基金項目以及教委高原計劃和E-研究院中醫(yī)內(nèi)科建設(shè)項目等。已在各級雜志發(fā)表論文160余篇，其中SCI論文70余篇，主編或副主編專著3部。獲上海市醫(yī)學(xué)科技獎1項，國家發(fā)明專利1項。

中心秉承開放原則，通過多渠道與國內(nèi)外科研院所、企業(yè)開展技術(shù)交流與合作，與美國、日本等國家的大學(xué)、科研機(jī)構(gòu)建立了良好的科研合作關(guān)系，在上海中醫(yī)藥大學(xué)與美國佛羅里達(dá)大學(xué)Shuang Huang教授和加利福尼亞大學(xué)Ming Zhao教授合作，建立了聯(lián)合實驗室，積極開展中醫(yī)藥的國際合作研究。而且，以中心為依托，成立了上海中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會系統(tǒng)醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會（圖8），促進(jìn)了國內(nèi)系統(tǒng)醫(yī)學(xué)的技術(shù)交流與合作。

中醫(yī)以整體、動態(tài)和辨證的思維方式認(rèn)識生命與疾病的復(fù)雜現(xiàn)象，傳統(tǒng)概念表達(dá)的中醫(yī)藥理論的科學(xué)內(nèi)涵難以被現(xiàn)代社會普遍理解和接受，中醫(yī)藥學(xué)這一民族瑰寶如何采用系統(tǒng)和復(fù)雜科學(xué)這個全新的視角來詮釋，從而獲得更深遠(yuǎn)的發(fā)展，科研工作者任重而道遠(yuǎn)。以蘇式兵研究員為領(lǐng)導(dǎo)的中醫(yī)復(fù)雜系統(tǒng)研究中心將以堅實的腳步，推進(jìn)中醫(yī)復(fù)雜系統(tǒng)科學(xué)的發(fā)展。

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（□ 上海中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)復(fù)雜系統(tǒng)研究中心 供稿）

圖8 上海中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會系統(tǒng)醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會成立大會暨第一次學(xué)術(shù)會議