朱　　閩，何清湖*

（1.湖南中醫(yī)藥大學，湖南 長沙 410208；2.廣西中醫(yī)藥大學附屬瑞康醫(yī)院男性科，廣西 南寧 530011）

中醫(yī)藥通過調節(jié)Th17細胞分化在自身免疫性炎癥性疾病中作用的研究進展

朱閩1，2，何清湖1*

（1.湖南中醫(yī)藥大學，湖南 長沙 410208；2.廣西中醫(yī)藥大學附屬瑞康醫(yī)院男性科，廣西 南寧 530011）

輔助性T淋巴細胞17（T helper 17，Th17）與多種炎癥性疾病、自身免疫性疾病及腫瘤密切相關。在自身免疫性炎癥性疾病中大多存在偏向Th17一側的分化失衡，Th17細胞的分化程度往往決定了炎癥程度及持續(xù)時間。中醫(yī)藥在治療炎癥性疾病方面積累了豐富的經驗，具有一定的優(yōu)勢和潛力，許多中藥及中藥復方被證實有明顯的免疫調節(jié)及抗炎作用。本文就Th17細胞的分化調節(jié)及中醫(yī)藥在類風濕性關節(jié)炎、潰瘍性結腸炎、強直性脊柱炎及慢性前列腺炎等疾病中對Th17細胞的調節(jié)作用研究進展進行綜述。

中醫(yī)藥；自身免疫性；炎癥性；輔助性T淋巴細胞17；免疫調節(jié)；綜述

〔Abstract〕T helper 17（Th17）are closely related to multiple inflammatory diseases，autoimmune diseases and cancer. The differentiation imbalances biasing Th17 are found in most autoimmune inflammatory diseases.The differentiation of Th17 often determines the degree and the duration of inflammation.In the treatment of inflammatory，Traditional Chinese Medicine，which has accumulated rich experience，has a large advantage and potential.Many single herb and traditional Chinese medicine compound are proved having obvious effect of immunological regulation and inflammatory inhibition.We made a review of differentiated regulation of Th17 and regulating effect's research advance of traditional Chinese medicine in the treatment of rheumatoid arthritis，ulcerative colitis，ankylosing spondylitis，chronic prostatitis and other diseases.

〔Keywords〕traditional Chinese medicine；autoimmunity；inflammatory；T helper 17；immunological regulation；review

輔助性T淋巴細胞17（T helper 17，Th17）與多種炎癥性疾病、自身免疫性疾病及腫瘤密切相關［1］，其特異性分泌的白細胞介素-17（interleukin-17，IL-17）是炎癥早期啟動因子，具有強大的促炎效應，可使炎癥組織受到進行性損傷，因此調節(jié)Th17細胞的分化已成為慢性炎癥在免疫學領域的一個研究熱點［2］。中醫(yī)學在治療炎癥性疾病中積累了豐富的經驗，部分中藥已被證實具有明確的免疫調節(jié)作用［3］。本文對Th17細胞與炎癥性疾病之間的相關性及中醫(yī)藥的調節(jié)作用研究進展進行綜述。

1 Th17細胞在炎癥性疾病中的作用

Th17細胞主要通過分泌IL-17A、IL-17F、IL-21、IL-22、IL-26等因子發(fā)揮生物學效應，其中IL-17A為其標志性細胞因子，IL-17A已被證實在炎癥性疾病及自身免疫性疾病中發(fā)揮重要作用［4］。目前已有6個IL-17家族成員被發(fā)現(xiàn)，即IL-17A～F。IL-17A是IL-17家族的原型，IL-17B～F與其只有約16%～50%的同源性，且定位于不同的染色體上［5］。IL-17是一個主要的促炎性細胞因子并發(fā)揮多種介質細胞功能，能刺激成纖維細胞和表皮細胞產生IL-6、IL-8、細胞間黏附分子-1、粒細胞-巨噬細胞克隆刺激因子；還能刺激如：腫瘤壞死因子-α（Tumor necrosis factor-alpha，TNF-α）和IL-1β等促炎性細胞因子的產生，并和這些細胞一周誘導產生大量的炎性因子；也可通過激活絲裂原活化蛋白激酶及核轉錄因子-κB等下游信號通路發(fā)揮生物學效應［6］。此外，IL-17還能協(xié)同TNF-α和干擾素-γ（Interferon-gamma，IFN-γ）等擴大炎癥反應［7］。

2 Th17細胞的分化及調節(jié)

2.1Th17細胞的分化、擴增及穩(wěn)定

Th17細胞由初始CD4+Th細胞分化而來，但對于Th17細胞在機體中怎樣被刺激和分化還沒有準確的定論［8］。目前，一般認為Th17細胞較經典的活化通路是CD4+Th細胞在TCR信號的作用下，使樹突狀細胞IL-6產生增加，Th17細胞極化；CD4+Th細胞被TCR信號活化后，在TGF-β因子的誘導下，并在IL-6的協(xié)同作用下，通過激活信號轉導及轉導激活因子 3（Signal transducers and activators of transcription 3，STAT3）大量誘導視黃酸相關核孤兒受體 γt（Retinoid-related orphan nuclear receptor gamma t，RORγt）表達，啟動RORγt信號轉導通路，進而向Th17細胞分化［9］。在IL-6缺失的情況下，TGF-β和IL-21同時存在也可通過促進STAT3和RORγt的表達使CD4+Th細胞分化為Th17細胞，通過這一途徑，新分化的Th17細胞分泌IL-21而使自身得到擴增。Th17細胞特征的穩(wěn)定和維持是通過IL-23上調IL-22的表達來實現(xiàn)，通過這一過程Th17細胞的效應功能及致病能力得到增強；IL-23同時也作用于記憶性T細胞，在Th17介導的免疫應答中起著重要的作用［10］。

2.2Th17細胞分化的調節(jié)

在Th17細胞的分化中STAT3和 RORγt起著關鍵性作用，因此對Th17細胞分化的調節(jié)作用主要還是通過STAT3/RORγt途徑來實現(xiàn)。研究表明，TGF-β和IL-6可通過誘導RORγt的表達來促進Th17的分化，IL-1β、IL-6和IL-23則可通過調節(jié)RORγt、干擾素受體4、芳香族化合物受體和STAT3的表達促進Th17的分化［11］。Th17細胞的分化進程也受到許多細胞因子的抑制，如IL-2、IL-27、IL-15、STAT5及細胞因子信號蛋白抑制分子3（Suppressor of cytokine signaling proteins，SOCS3）等均證實可通過STAT3/RORγt途徑抑制Th17細胞的分化和存活［12-16］。TGF-β在Th17分化過程中雖是必不可少的，但在高濃度時可誘導Treg細胞特異性轉錄因子雙頭叉轉錄因子p3（Forkhead box P3，F(xiàn)oxp3）的表達，F(xiàn)oxp3可與RORγt結合，從而抑制RORγt的功能，減少Th17細胞的分化。

此外，Notch信號通路在Th17的分化中也起著重要作用，阻斷Notch信號可顯著下調Th17相關細胞因子產生活性［17］；也可通過與配體Jaggedl結合由Hes1途徑抑制CD4+Th細胞通過RORγt途徑分化為Th17細胞［18］，還可通過上調TGF-β的表達經Foxp3途徑抑制Th17細胞的分化［19］。

3中醫(yī)藥在炎癥性疾病中對Th17細胞的調控作用

在炎癥性疾病中主要表現(xiàn)為因局部和（或）全身炎癥反應引起T淋巴細胞異常增高的病理生理改變，中醫(yī)辨證主要是從風、濕、熱、毒等幾個方面考慮，目前已證實有許多中藥及中藥復方對抑制此類T淋巴細胞異常增高有效［20］。

3.1中醫(yī)藥在潰瘍性結腸炎（Ulcerative colitis，UC）中對Th17細胞的調控作用

現(xiàn)代醫(yī)學對潰瘍性結腸炎 （Ulcerative colitis，UC）的發(fā)病制尚不明確，臨床療效仍不甚滿意，但Th17細胞所介導的炎癥反應在UC發(fā)生發(fā)展過程中所起的重要作用已得到公認［21］。中醫(yī)無UC病名，可歸屬于“腸澼”、“泄瀉”、“腸風”等范疇，認為濕熱蘊腸、氣滯絡瘀為基本病機，脾虛失健為主要發(fā)病基礎。有Meta分析表明中醫(yī)治療UC的臨床療效優(yōu)于西醫(yī)治療［22］。

陳華偉等［23］使用具有清熱化濕、調氣行血功效的愈瘍消潰方加減聯(lián)合美沙拉嗪治療UC，與單用美沙拉嗪進行對照；結果顯示愈瘍消潰方口服及灌腸能減輕活動期輕、中度UC患者疾病活動程度、臨床癥狀、體征，降低患者血清IL-17和L-21的表達水平，并都優(yōu)于對照組（P＜0.01）。劉梓峰等［24］使用潰結靈對由2，4，6-三硝基苯磺酸誘導復制的UC大鼠模型進行干預，結果顯示模型組外周血CD4+IL-17A+Th17細胞比例顯著升高，潰結靈高、中劑量組與模型組比較外周血中CD4+IL-17A+Th17細胞比例顯著降低（P＜0.01）。

3.2中醫(yī)藥在類風濕性關節(jié)炎（Rheumatoid Arthritis，RA）中對Th17細胞的調控作用

RA是一種以對稱性小關節(jié)滑膜慢性炎癥為主要病變的系統(tǒng)性自身免疫性疾病，現(xiàn)代醫(yī)學對RA的發(fā)病機制尚未明確，一般認為是感染引起的遺傳易感個體的自身免疫性反應。有研究表明RA患者關節(jié)液及血清中IL-17均有較高的水平，IL-17是RA患者關節(jié)滑膜損傷的重要因素［25］；且血清中IL-17的水平與關節(jié)腫脹程度呈正相關［26］，通過抑制STAT3/Th17途徑減少IL-17的產生，有助于緩解RA癥狀［27］。

中醫(yī)古代文獻中并無RA病名，現(xiàn)代醫(yī)學一般將其歸于“痹證”、“尪痹”等范疇，多為本虛標實《素問·痹論》：“風、寒、濕三氣雜至，合而為痹”，其病因多由正氣不足、衛(wèi)外不固，寒濕之邪趁虛而入，留于經絡，停于關節(jié)，而發(fā)本病?，F(xiàn)代醫(yī)學治療RA雖有明顯療效，但對消化系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)及內分泌系統(tǒng)等易造成損傷。而中醫(yī)早在《金匱要略》中便有以烏頭湯治療尪痹的記錄，現(xiàn)在在臨床上運用烏頭湯加減治療RA仍取得了較為滿意的療效［28］，因此中醫(yī)藥在治療RA方面仍具有一定的優(yōu)勢。

朱陽春等［29］使用補腎通督膠囊治療腎虛寒凝型RA患者，治療12周后發(fā)現(xiàn)補腎通督膠囊可顯著降低患者血清中IL-17A的含量，且與雷公藤多苷片對照組比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），基于雷公藤多苷片易引起較嚴重的不良反應，補腎通督膠囊在治療腎虛寒凝型RA上仍有一定的優(yōu)勢。趙建平等［30］使用風濕寧膠囊干預由Ⅱ型膠原誘導的RA大鼠模型，結果顯示風濕寧膠囊能明顯降低模型大鼠外周Th17細胞比率，減少關節(jié)滑液炎癥因子IL-6、TNF-α、IL-17A的分泌，其對RA的治療機制可能是通過調節(jié)Th17細胞改善機體免疫失衡狀態(tài)、抑制滑膜細胞炎癥介質過度分泌。

3.3中醫(yī)藥在強直性脊柱炎（Ankylosing Spondylitis，AS）中對Th17細胞的調控作用

AS是一種慢性、漸進性以骶髂關節(jié)和脊柱關節(jié)病變?yōu)橹鞯亩嘞到y(tǒng)炎癥性自身免疫性疾病，其發(fā)病機制至今仍不清楚。但有研究表明，AS患者血清中IL-17A、IFN-γ的水平較正常人顯著升高［31］，我國AS患者血清中IL-17和IL-23水平均顯著升，Th17細胞在AS的發(fā)病中起著重要的作用［32］。趙浩等［33］采用補腎強督法聯(lián)合柳氮磺胺吡啶治療腎虛督寒型AS，結果顯示該療法可通過調節(jié)Th17細胞顯著降低患者外周血中IL-23和IL-17的表達水平，與單純使用柳氮磺胺吡啶相比，明顯提高了疾病緩解率、加快疾病緩解速度。

3.4中醫(yī)藥在慢性前列腺炎（Chronic Prostatitis，CP）中對Th17細胞的調控作用

CP是一種表現(xiàn)為排尿異常及慢性盆腔疼痛為主，或伴有性功能障礙、精神神經癥狀的一類生殖泌尿系統(tǒng)炎癥性綜合征。其發(fā)病機制尚不明確，近期研究發(fā)現(xiàn)慢性非細菌性前列腺炎（約占CP總發(fā)病率的90%以上［34］）患者的前列腺液中經常出現(xiàn)只在自身免疫性炎癥過程中才出現(xiàn)的特異性T細胞亞群［35］，CD4+Th細胞受到影響是其重要病因［36-37］。曹志彬等［38］的臨床研究發(fā)現(xiàn)CP患者前列腺液中IL-17含量顯著高于正常人，且IL-17水平與美國國立衛(wèi)生研究院前列腺癥狀指數評分呈正相關，說明IL-17參與了CP的炎癥反應，IL-17不僅是評價CP嚴重程度的一項指標，也是潛在的治療CP新的突破口。周玉海等［39］的動物實驗研究也表明Th17可能參與了CP的發(fā)病，有可能為CP的治療提供新的方法。在動物模型與人類疾病的對照研究發(fā)現(xiàn)，通過生物制劑誘導的免疫性前列腺炎動物模型，在病理學上比較符合人類慢性非細菌性前列腺炎的臨床實際［40］。目前，關于中醫(yī)藥調控CP過程中自身免疫反應作用的研究正越來越引起人們的注意，已有許多學者對中醫(yī)藥干預自身免疫性前列腺炎的模型進行了研究，發(fā)現(xiàn)其對IL-6 等Th17細胞相關因子有較好的調控作用［41］，但尚未檢索到其對IL-17、RORγt等Th17細胞特異性標志因子影響的報道。

4討論

綜上所述，Th17細胞與自身免疫性炎癥性疾病關系密切，Th17細胞的分化程度往往決定了炎癥程度及持續(xù)時間。從現(xiàn)代醫(yī)學角度，大部分自身免疫性炎癥性疾病的發(fā)病機制尚未完全明確，臨床治療也相當棘手。因此，不論在對其病因、還是對其治療的研究中，調控Th17細胞分化都受到了極大的關注。而中醫(yī)藥在治療炎癥性疾病方面積累了豐富的經驗，具有一定的優(yōu)勢和潛力。近年來，隨著對中醫(yī)藥現(xiàn)代化研究的深入，在臨床及動物實驗研究中都證實了中醫(yī)藥在自身免疫性炎癥性疾病中對Th17細胞有較好的調控作用。但目前此類研究也還存在一些問題，具體表現(xiàn)在：（1）研究還有待進一步深入，需從Th17細胞的極化、生成、擴增和穩(wěn)定等環(huán)節(jié)進行研究，而不僅限于對幾個標志性因子的觀察；（2）在動物實驗中，中醫(yī)證候學模型尚不成熟，因此還須建立較穩(wěn)定的、能被大多數學者所接受的病證相合動物模型的復制方法和評價體系；（3）在臨床試驗中，還須按現(xiàn)代循證醫(yī)學的要求開展相關臨床研究。縱觀中醫(yī)藥的發(fā)展都是緊密結合同時代科技發(fā)展的前沿而不斷使自身得到發(fā)展和完善，相信隨著現(xiàn)代醫(yī)學的進步和中醫(yī)藥現(xiàn)代化的深入，中醫(yī)藥將能在自身免疫性炎癥性疾病的診療和研究中發(fā)揮更大作用。

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（本文編輯匡靜之）

·醫(yī)學教育·

The Review of Effects of Tranditional Chinese Medicine on Autoimmune Inflammatory Diseases by Regulating the Differentiation of Th17 Cell

ZHU Min1，2，HE Qinghu1*
（1.Hunan University of Chinese Medicine，Changsha，Hunan 410208，China；2.Andrology Department in Ruikang Hospital Affiliated to Guangxi University of Chinese Medicine，530011，China）

R285.6

A

10.3969/j.issn.1674－070X.2016.08.023

2015-12-28

廣西自然科學基金面上項目（2013GXNSFAA019108）；廣西自然科學基金面上項目（2014GXNSFAA118237）；廣西衛(wèi)生廳中醫(yī)藥科技專項（GZPT1227）；廣西衛(wèi)生廳中醫(yī)藥科技專項（GZLC14-16）。

朱閩，男，醫(yī)學博士，中西醫(yī)結合臨床博士后，副主任醫(yī)師，研究方向：男科疾病研究。

*何清湖，男，教授，博士后合作導師，E-mail：hqh19651111@163.com。