莊步璽，梁　　昊，盧芳國，李　　紅*

（1.山東沂南縣神康血液病研究所，山東 臨沂 276300；2.湖南中醫(yī)藥大學(xué)，湖南 長沙 410208）

多發(fā)性骨髓瘤中醫(yī)病機(jī)分析及證治思路

莊步璽1，梁昊2，盧芳國2，李紅2*

（1.山東沂南縣神康血液病研究所，山東 臨沂 276300；2.湖南中醫(yī)藥大學(xué)，湖南 長沙 410208）

多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一種漿細(xì)胞惡性腫瘤，隨年齡增長發(fā)病率升高，多經(jīng)意義未明的單克隆免疫球蛋白血癥（monoclonal gammopathy of undetermined significance，MGUS）發(fā)展而來。本文在前人經(jīng)驗基礎(chǔ)上，提出了完整的腎虛血瘀證治思想；認(rèn)為腎虛無制、瘀毒肆虐是MM發(fā)生的關(guān)鍵；提出了補(bǔ)腎陰、扶正氣、破瘀毒、解癥狀基本治法，使MM恢復(fù)到MGUS狀態(tài)。

多發(fā)性骨髓瘤；病機(jī)；腎虛血瘀；扶正解毒；滌蕩瘀毒

多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一種漿細(xì)胞惡性腫瘤，其特點是骨髓中漿細(xì)胞克隆性增殖，并分泌單克隆免疫球蛋白或輕鏈［1］。在眾多發(fā)達(dá)國家中是發(fā)病率位居第二位的血液惡性腫瘤；發(fā)病率與年齡成正相關(guān)，隨著人類平均壽命的延長，該病呈明顯上升趨勢［2］。MM 臨床表現(xiàn)多種多樣，有骨痛、貧血、腎功能不全、感染、出血、高鈣血癥、神經(jīng)癥狀、心肌病變等多系統(tǒng)表現(xiàn)，特異性差，在臨床工作中容易發(fā)生漏診和誤診［3］。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)在傳統(tǒng)聯(lián)合化療的基礎(chǔ)上，應(yīng)用造血干細(xì)胞移植、免疫調(diào)節(jié)藥物、蛋白酶抑制劑等從某種程度上緩解了疾病癥狀，增加了病人的生存期。但化療副作用、昂貴的治療費用又限制了其臨床應(yīng)用，大多數(shù)患者生存質(zhì)量及預(yù)后仍不樂觀［4］。中醫(yī)在治療本病時，可以提高機(jī)體免疫力、減輕患者癥狀、提高生活質(zhì)量、延長生存期。

經(jīng)過30余年臨床實踐，本研究團(tuán)隊運用中醫(yī)治療該病屢獲奇效，發(fā)現(xiàn)了其腎虛血瘀制衡失調(diào)-瘀毒肆虐的基本病機(jī)，并對其臨床治療提出了基本的治則和治法，現(xiàn)報道如下。

1病機(jī)分析

1.1腎虛血瘀是MM的前期階段

針對目前中醫(yī)的文獻(xiàn)和流行病學(xué)研究，老年病、慢性病患者具有一個共性，就是都存在不同程度的腎虛和血瘀表現(xiàn)：它們不是孤立存在的，腎虛必兼血瘀，腎虛是本，血瘀是標(biāo)，腎虛為因，血瘀為果；反過來血瘀又構(gòu)成新的致病因素，從多方面加重腎虛的程度，形成惡性循環(huán)，從而產(chǎn)生各類疾?。?］。腎虛血瘀是各類老年病、慢性病和人體衰老的共同病理機(jī)制［6-7］。

意義未明的單克隆免疫球蛋白血癥 （monoclonal gammopathy of undetermined significance，MGUS），在50歲以上人群中的發(fā)病率超過4%，且以每年1%的高風(fēng)險向多發(fā)性骨髓瘤發(fā)展，且?guī)缀跛械腗M都由MGUS發(fā)展而來，MGUS是MM的前期階段［8］。MGUS發(fā)病特點與中醫(yī)老年腎虛血瘀的基本病理不謀而合，腎主骨生髓，腎虛導(dǎo)致骨髓中大量免疫球蛋白異常增多，形成癌前克隆性疾病，免疫球蛋白升高后進(jìn)一步導(dǎo)致血液的高黏滯，形成“血瘀"。而此時，腎虛血瘀狀態(tài)并未形成真正意義上的病理狀態(tài)，多數(shù)老年人群只是身體機(jī)能降低、血液黏稠度增高、流速緩慢，機(jī)體能夠適應(yīng)這種狀態(tài)。

1.2腎虛血瘀狀態(tài)下的制衡失調(diào)是MM發(fā)生的關(guān)鍵環(huán)節(jié)

MGUS的發(fā)病率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于MM，大部分患者停留在MGUS階段，本研究團(tuán)隊將患者的這種狀態(tài)稱為腎虛血瘀狀態(tài)下的制約平衡，人在不同年齡階段陰陽調(diào)和狀態(tài)并非一致，小兒時期稚陰稚陽，青壯年腎氣盛、陰陽和；而老年階段，在腎虛血瘀大前提下的制衡狀態(tài)，是保持健康的重要前提。根據(jù)流行病學(xué)調(diào)查顯示，MGUS進(jìn)展為MM，往往是受到了某些危險因素的影響，如基因、肥胖、殺蟲劑、病菌感染、接觸放射源等［9］。從中醫(yī)角度來看，腎虛血瘀，復(fù)因感受外邪、起居不慎、飲食不節(jié)、情志不遂、或勞欲內(nèi)傷等打破了這種制衡從而發(fā)生MM。如感受外邪以后，機(jī)體啟動免疫機(jī)制，祛除外邪，引動了骨髓制造免疫球蛋白，然而腎虛狀態(tài)下，免疫反饋失效，病邪被清除后，這些免疫球蛋白仍在無休止的合成。在這種狀態(tài)下原來腎虛血瘀的制衡狀態(tài)被完全打破。

1.3腎虛無制、瘀毒肆虐是MM的必然結(jié)局

腎虛往往出現(xiàn)在許多慢性疾病的后期，病程長、治療棘手，很難糾正。腎藏一身元陰元陽，陽虧往往造成機(jī)體功能衰減，但種種跡象表明MM是一種腎主骨生髓功能異常亢進(jìn)的表現(xiàn)，因此主張在本病中腎虛主要體現(xiàn)在腎陰虛。陰不制陽，出現(xiàn)了免疫球蛋白的無限制合成，而免疫球蛋白釋進(jìn)入血液后極具破壞力，形成了“瘀毒”。瘀毒肆虐，形成MM多種多樣的臨床表現(xiàn)，如骨痛、貧血、腎功能不全、感染、出血、高鈣血癥、神經(jīng)癥狀、心肌病變等［10］。

出現(xiàn)臨床癥狀是診斷MM的標(biāo)準(zhǔn)和必須進(jìn)行臨床干預(yù)的標(biāo)志，也是MM的關(guān)鍵階段。“瘀”之所以成“毒”，是因為“瘀”成之后隨血液運行全身，無孔不入，破壞全身的器官及組織。此時的“瘀”具有以下特點：（1）有“消破”之象，MM導(dǎo)致的骨骼損害不同于普通腎虛所致的骨質(zhì)疏松，瘀毒侵蝕骨骼，導(dǎo)致溶骨性破壞，血鈣升高。（2）有“敗血”之象，瘀毒充斥血液之中，“敗血不去，新血不生”，血中正常功能的細(xì)胞急劇減少，造成貧血、中性粒細(xì)胞減少，免疫力下降，容易發(fā)生各種感染；破壞血小板和凝血因子，造成血不循常道，易造成各種出血。（3）有“壅滯”之象，瘀毒引起髓外浸潤，造成淋巴結(jié)、腎、肝、心臟擴(kuò)大和脾腫大，甚至出現(xiàn)髓外漿細(xì)胞瘤；血液黏滯，組織瘀血，出現(xiàn)頭昏、眼花、手指麻木、冠脈供血不足等。

2證治思路

2.1恢復(fù)制衡狀態(tài)是治療的主要目標(biāo)

無論中醫(yī)還是西醫(yī)，目前均認(rèn)為本病是不可治愈的［11］，治療目標(biāo)是盡可能將MM維持到MGUS階段（腎虛血瘀制衡狀態(tài)）。最新中國指南指出，其完全緩解標(biāo)準(zhǔn)為：血清和尿免疫固定電泳陰性，軟組織漿細(xì)胞瘤消失，骨髓中漿細(xì)胞＜5%；對僅依靠血清游離輕鏈（FLC）水平作為可測量病變的患者，除滿足以上的標(biāo)準(zhǔn)外，還要求FLC的比率恢復(fù)正常（0.26～1.65）。以上指標(biāo)均需連續(xù)兩次評估［12］。

由于西醫(yī)主張出現(xiàn)癥狀的MM才進(jìn)行干預(yù)，且中國目前并未對此病進(jìn)行篩查，大部分患者就診時已處于瘀毒肆虐階段。當(dāng)前許多醫(yī)家一致認(rèn)為，治療本病的基本原則是攻補(bǔ)兼施、補(bǔ)腎活血［4，13-14］，而本團(tuán)隊意識到這樣治療的實質(zhì)就是阻斷瘀毒肆虐的進(jìn)展，盡量恢復(fù)到老年腎虛血瘀的制衡狀態(tài)。

2.2補(bǔ)腎陰、扶正氣、破瘀毒、解癥狀是主要治法

本病治療一般分為以下三個階段。

（1）扶正解毒。瘀毒肆虐階段，患者往往身體虛弱，不耐攻伐。首先要扶正，根據(jù)該病臨床表現(xiàn)和治療反饋，此病多為腎陰虛。陰虛無以制陽，陽亢無度，病理性免疫球蛋白無限復(fù)制，形成對機(jī)體具有破壞性的瘀毒。因此，補(bǔ)腎強(qiáng)調(diào)補(bǔ)腎陰和腎精，應(yīng)避免使用附子、干姜等溫?zé)犷愃幬?，必用鱉甲滋腎陰、潛腎陽，輔以生地黃、牛膝等；瘀毒日久，傷及正氣，須扶助人體正氣，補(bǔ)氣血，宜用黃芪、太子參、當(dāng)歸等；陰虛則熱，而且血熱明顯，應(yīng)注重清熱涼血解毒，使用大量清熱涼血解毒之劑，如紫珠、赤芍、紫花地丁等；然瘀血不去，新血不生，此時瘀血已成瘀毒，祛除瘀毒必破血逐瘀、以毒攻毒，非蟲類之藥不可，可用螻蛄、土元、斑蝥、守宮等。此階段治療時間約為1個療程（10～15 d），直至患者開始精神轉(zhuǎn)佳，癥狀緩解。團(tuán)隊創(chuàng)制的祛白清髓湯和抗白膠囊即可應(yīng)用于此階段。

（2）滌蕩瘀毒。此階段患者正氣尚足，能夠耐受攻伐，需要進(jìn)一步滌蕩瘀毒。由于瘀毒隨血液運行，無孔不入，布散全身，除以毒攻毒、破血逐瘀的蟲類藥，還需加用穿山甲、蜈蚣、蟬蛻搜風(fēng)剔絡(luò)，清除全身瘀毒。此時，仍需加入龜板以滋陰潛陽、壯骨生髓，恢復(fù)正常的造血功能；兼以大劑量西洋參補(bǔ)氣陰、清虛熱、扶正氣。此階段治療時間約為2～5個療程（20～60 d），直至患者生活可以自理，化驗?zāi)虮?周氏蛋白消失，免疫球蛋白接近或達(dá)到正常。團(tuán)隊創(chuàng)制的清髓祛瘤散和抗白膠囊主要應(yīng)用于此階段。

（3）解癥收尾。此時患者已接近腎虛血瘀的制衡狀態(tài)，但許多患者遺留有諸多不適癥狀。MM最常見的臨床癥狀合稱CRAB癥狀 ［C代表血清鈣濃度升高 （calcium elevation），R代表腎功能損害（renal insufficiency），A代表貧血 （anemia），B代表骨質(zhì)破壞（bone disease）］。瘀毒已清，血鈣自降，骨質(zhì)破壞亦會停止，可用杜仲、骨碎補(bǔ)、續(xù)斷以生新骨；腎功能不全，尿中仍有蛋白者，可用參苓白術(shù)散升清降濁；貧血者，以桃紅四物湯補(bǔ)血活血以緩解貧血癥狀。本階段以收尾為主，鞏固療效，扶助正氣，防止復(fù)發(fā)。對癥治療不僅限于本階段，而且可以在前兩個階段兼顧。

3結(jié)語

近年來，世界衛(wèi)生組織、美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)、國際骨髓瘤工作組及我國有關(guān)MM的診治指南不斷更新，目前已基本取得一致。許多指南認(rèn)為MM一般在有CRAB癥狀后才開始進(jìn)行干預(yù)。MM患者如果能早期診斷并及時治療，能減少并發(fā)癥，提高生活質(zhì)量，延長生存時間。但本病表現(xiàn)相當(dāng)多樣，臨床誤診、漏診概率大。中醫(yī)對于本病尚缺乏認(rèn)識，若無法確診本病，不可能大量應(yīng)用清熱解毒和毒類蟲藥，從而錯過治療最佳時機(jī)。對可疑病例需及時進(jìn)行免疫球蛋白定量監(jiān)測、骨髓穿刺細(xì)胞形態(tài)學(xué)檢查、骨髓病理活檢、骨骼X線攝片、放射性核素掃描等檢查，以盡早確診并明確分期，給予適當(dāng)治療。

MM是一種高度異質(zhì)性的克隆性疾病，具有復(fù)雜的分子生物學(xué)特征，伴隨著微環(huán)境的改變，在臨床癥狀出現(xiàn)前無論是生物學(xué)指標(biāo)還是細(xì)胞遺傳學(xué)可能均已出現(xiàn)異常，在疾病的不斷克隆演變過程中出現(xiàn)靶器官的損害，這個過程有的患者也許需要十年之久，有的患者僅數(shù)月，因此是否以臨床癥狀作為MM 治療的初始，一直是此領(lǐng)域研究者所關(guān)注的問題。最新指南推薦進(jìn)行風(fēng)險評估，對于高風(fēng)險的MGUS患者也推薦提早干預(yù)［15］。但由于西藥高額的費用和副作用，許多患者有較強(qiáng)的抵觸心理。中醫(yī)一直強(qiáng)調(diào)治未病，此病更需早期著手，研究團(tuán)隊也在尋求通過中醫(yī)中藥對高危MGUS進(jìn)行干預(yù)，但目前還缺乏實際經(jīng)驗和臨床病例。未來積極與科研院所之間尋求合作，在多個中心隨機(jī)選取同期對照病例，并進(jìn)行長期隨訪，開展隨機(jī)對照研究。

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（本文編輯賀慧娥）

TCM Pathogenesis Analysis and Clinical Treatment Experience of Multiple Myeloma

ZHUANG Buxi1，LIANG Hao2，LU Fangguo2，LI Hong2*
（1.Shenkang Institute of Hemotology，Linyi，Shandong 276300，China；2.Hunan University of Chinese Medicine，Changsha，Hunan 410208，China）

Multiplemyeloma（MM）isaplasmacellcancermostlydevelopedfromtheunknownmonoclonal immunoglobulin hyperlipidemia（MGUS），its mobidity increases with the age.On the basis of previous experience， the thought oftreating syndrom of kidney dificiency and blood stasiswas put forward.We propose that the key of MM is the unlimited state ofkidney deficiency and toxic blood stasis rage.We raised the theory of therapy solution by tonifying kidney yin，strengthening vital-Qi，abolishing toxic blood stasis and relieving symptoms，returning to MGUS state.

multiplemyeloma；pathogenesis；kidneydificiencyandbloodstasis；strengtheninghealthyenergy to detoxification；wash away blood-stasis and toxin

R273

A

10.3969/j.issn.1674－070X.2016.08.004

2016-05-23

莊步璽，男，主治醫(yī)師，研究方向：血液病中醫(yī)診治研究。
〔通迅作者〕*李紅，女，學(xué)士，E-mail：1650878881@qq.com。