北京大學(xué)深圳醫(yī)院醫(yī)學(xué)影像科 （廣東 深圳 518036）

戴 懿 朱 熠 汪 兵 利玉林 成官迅

意識障礙患者的神經(jīng)功能成像
--評價，預(yù)后和局限性

北京大學(xué)深圳醫(yī)院醫(yī)學(xué)影像科 （廣東 深圳 518036）

戴 懿 朱 熠 汪 兵 利玉林 成官迅

意識障礙；功能磁共振成像；正電子發(fā)射斷層掃描；植物狀態(tài)；最小意識狀態(tài)

D0I:10.3969/j.issn.1009-3257.2016.02.023

1 簡 介

盡管許多心理學(xué)家、科學(xué)家及醫(yī)生反復(fù)研究了幾個世紀(jì)，“意識”總被認(rèn)為是迷惑或是不可思議的。時至今日，意識的準(zhǔn)確定義、內(nèi)容以及基本形態(tài)仍不清楚。意識障礙(DOC)患者的診療依舊是臨床及倫理研究中最為困難棘手的問題之一。意識是由覺醒及知覺兩個主要部分構(gòu)成[1]。人們能睜開自己的眼睛并且對一定程度的刺激有反應(yīng)，稱為覺醒。而擁有感覺、思想、情感的人群，被稱為有知覺[2]?，F(xiàn)今，臨床將DOC患者分為昏迷(Coma)、植物狀態(tài)(Vegetative State,VS)、最小意識狀態(tài)(Minimal Conscious State, MCS)及閉鎖綜合征(Locked-in Syndrome, LIS)四個意識級別[3]。昏迷患者完全喪失了被喚醒及運(yùn)動的功能，即無覺醒能力及知覺[4]?！俺掷m(xù)性植物狀態(tài)”是Jennett和Plum兩位學(xué)者于1972年提出的[5]。最近，為了避免將“持續(xù)性”理解為“永久性”，“植物狀態(tài)”這個術(shù)語取代了“持續(xù)性植物狀態(tài)”，被更多學(xué)者推薦使用[6]。植物狀態(tài)患者處于覺醒但無知覺反應(yīng)的狀態(tài)，擁有睡眠-覺醒的周期，但是對于自身及周圍環(huán)境是無知覺的。最小意識狀態(tài)，是Giacino及其研究團(tuán)隊(duì)于2002年提出并用于描述DOC患者的[7]。最小意識狀態(tài)的患者是擁有意識并且覺醒的，相較于植物狀態(tài)患者，最小意識狀態(tài)患者表現(xiàn)出不穩(wěn)定但是可被察覺的知覺反應(yīng)[2]。閉鎖綜合征用于描述四肢癱瘓并且無法說話的患者，該類患者擁有瞬目反射并且眼球可以垂直運(yùn)動。該類患者的意識狀態(tài)非常接近于健康人，因此他們可以感知周圍環(huán)境的變化，但缺少與其互動的能力[8]。造成DOC的原因有很多，例如缺氧、缺血性腦卒中或者嚴(yán)重腦外傷。隨著此類患者的增多，近年來，研究及理解殘余腦功能方面有了許多重大發(fā)現(xiàn)和突破。本綜述的目的在于回顧近年有關(guān)使用神經(jīng)功能成像對于不同意識級別DOC患者的研究應(yīng)用文獻(xiàn)，并且簡要的總結(jié)這些研究所面臨的研究難點(diǎn)、局限性及潛在臨床應(yīng)用價值。

2 行為診斷研究

現(xiàn)今，臨床上僅憑運(yùn)動功能及覺醒狀態(tài)很難準(zhǔn)確地區(qū)分不同級別的意識狀態(tài)患者[9]。曾有研究顯示，區(qū)分植物狀態(tài)及最小意識狀態(tài)患者的誤診率高達(dá)40%[10]。造成如此高誤診率的原因，有分析指出在于以下幾個方面：第一，DOC患者無穩(wěn)定一致的行為表現(xiàn)，常常是細(xì)微的、隱匿的、節(jié)段性的，這給臨床工作者的評估帶來巨大困難；第二，意識狀態(tài)評估需要專業(yè)的人員于數(shù)周內(nèi)每日不斷重復(fù)進(jìn)行測評，從而得出相對可靠的結(jié)果，許多細(xì)微的運(yùn)動和舉止容易被缺乏經(jīng)驗(yàn)的人士遺漏從而造成誤判[11]；第三，選擇合適且具有一定敏感性的評價量表對于準(zhǔn)確診斷亦十分重要[12]，研究表明，由于《JFK昏迷恢復(fù)量表-修訂版》[13]可以鑒別最小意識狀態(tài)患者與植物狀態(tài)患者，因此被廣泛用作診斷最小意識狀態(tài)患者的標(biāo)準(zhǔn)。

3 神經(jīng)功能成像的應(yīng)用能有效改善臨床對于DOC患者的評估

即使有眾多客觀因素限制了應(yīng)用行為診斷測評來給DOC患者進(jìn)行分級，但其仍是診斷及評估患者意識狀態(tài)的金標(biāo)準(zhǔn)[14]。然而，即便是最可靠的床邊檢查仍不能準(zhǔn)確評價DOC患者。因此，尋找其它更為客觀準(zhǔn)確的診斷工具作為行為評估的補(bǔ)充及完善是相當(dāng)必要的。除了腦電圖(EEG)，越來越多的學(xué)者將注意力轉(zhuǎn)向神經(jīng)功能成像。功能磁共振成像(fMRI)及正電子發(fā)射斷層掃描(PET)是兩種主要的神經(jīng)功能成像方式，能檢測并測量大腦局灶的代謝、血流及化學(xué)物質(zhì)吸收情況。然而，與常規(guī)測試靜態(tài)的血流及腦部葡萄糖代謝不同，這兩種成像方式是通過激活或任務(wù)等方式去評估患者的殘余神經(jīng)元活動及認(rèn)知功能[15]。

Menon等通過運(yùn)用視覺刺激，主要是面部識別的方式去研究植物狀態(tài)患者隱匿的認(rèn)知過程[16]。該研究通過靜脈注射H215O示蹤劑并用PET測量局部腦血流(rCBF)的方式進(jìn)行。通過特殊屏幕放映的方式，向受試者展示多幅人臉圖像，可以觀察到右側(cè)梭狀回的顯著激活。令人不適的軀體感覺或是觸覺刺激亦用于測量潛在的殘余腦功能。通過痛覺刺激，Laureys發(fā)現(xiàn)其實(shí)驗(yàn)組中每位植物狀態(tài)患者的中腦、丘腦及初級感覺皮層均有顯著激活，然而，卻未在次級感覺皮層觀察到任何激活[17]。因此他認(rèn)為初級感覺皮層可能相對孤立，與感覺相關(guān)的更高級別皮層相分離。此外，許多研究團(tuán)隊(duì)?wèi)?yīng)用聽覺刺激進(jìn)行試驗(yàn)。de Jong首先報(bào)道了運(yùn)用H215O的PET成功監(jiān)測到一個植物狀態(tài)患者的皮層活動，該活動是由患者母親通過語音講述故事誘發(fā)的[18]。另一個聽覺刺激研究顯示，通過進(jìn)行語言理解任務(wù)，植物狀態(tài)患者保留了部分語言理解能力[19]。

最近一些fMRI研究亦指出植物狀態(tài)患者保留了部分意識知覺。Owen通過一個fMRI研究結(jié)果指出，植物狀態(tài)患者保留了部分“島狀或碎片化”的腦功能[20]。Owen設(shè)立了一個兩階段的實(shí)驗(yàn)，首先，他運(yùn)用口述帶或不帶有引起歧義詞語的句子去評估患者語言理解能力，然后，再在掃描過程中設(shè)立兩個場景想象的任務(wù)(打網(wǎng)球，在自家房間內(nèi)走動)。fMRI掃描發(fā)現(xiàn)，患者在完成任務(wù)時可以觀察到相應(yīng)區(qū)域皮層顯著而持續(xù)的激活，這種激活與正常志愿者是相似但具有一定差異的。Di的研究團(tuán)隊(duì)在更為近期的研究中發(fā)現(xiàn)，通過播放由患者朋友錄制的呼喊患者姓名的聲音，實(shí)驗(yàn)組中部分植物狀態(tài)患者及全部最小意識狀態(tài)患者均在fMRI掃描觀察到顳葉更高級別中樞的激活[21]。同樣，另一組由Schiff帶領(lǐng)的團(tuán)隊(duì)亦通過語言及觸覺刺激，利用fMRI發(fā)現(xiàn)最小意識狀態(tài)患者存在皮層激活[22]。

4 預(yù)后價值

在近期的一些研究中，功能及結(jié)構(gòu)MR成像已被用作評估DOC患者預(yù)后的工具。Coleman的研究團(tuán)隊(duì)通過fMRI發(fā)現(xiàn)，DOC患者的對聽覺刺激的反應(yīng)與該患者的預(yù)后有明顯相關(guān)性，這個發(fā)現(xiàn)提示神經(jīng)功能成像給臨床綜合評價提供了有價值的預(yù)后信息[23]。這個研究中最為重要的發(fā)現(xiàn)在于DOC患者剩余的語言處理能力越強(qiáng)，6個月后恢復(fù)情況更為良好。Di及其同事亦有類似發(fā)現(xiàn)，在他的研究中，兩名患者通過床邊臨床評估被診斷為植物狀態(tài)，3個月后通過fMRI的評估，已恢復(fù)為最小意識狀態(tài)，他認(rèn)為相較于床邊的其它臨床評估，fMRI對于患者的意識狀態(tài)評估具有更高的敏感性[21]。Di亦根據(jù)已發(fā)表的fMRI及PET研究成果綜合性的回顧并總結(jié)，神經(jīng)功能成像通過檢測植物狀態(tài)患者的高級皮層激活，其預(yù)測意識恢復(fù)的特異性及敏感性分別達(dá)到93%及69%[24]。此外，通過fMRI獲得的檢測結(jié)果對于患者家人或者照顧者而言是一個巨大的鼓舞，同樣一定程度有助于改善患者的預(yù)后。上述研究成果表明，神經(jīng)功能成像的檢測結(jié)果與患者的預(yù)后具有相關(guān)性，但該結(jié)論仍需要更大樣本量的實(shí)驗(yàn)或增加其它相關(guān)評估方式去證實(shí)。

5 神經(jīng)功能成像的挑戰(zhàn)及局限性

即使上述來自不同研究機(jī)構(gòu)的許多研究成果具有相當(dāng)?shù)呐R床價值，但是在真正應(yīng)用到臨床之前，我們依舊面臨許多方面的問題。

其中一個遺留問題在于通過不同方式刺激DOC患者從而獲取的皮層活動激活是否真正代表患者的意識狀態(tài)。通過施加包括視覺、聽覺及痛覺等不同種類的刺激，即便在嚴(yán)重腦功能受損的病人身上亦可引出相關(guān)的自主反射，也就意味著不同實(shí)驗(yàn)的結(jié)果并非像結(jié)論描述中樂觀[15]。此外，近期在一個研究關(guān)于正常志愿者對于語言的感知及理解的實(shí)驗(yàn)中，實(shí)驗(yàn)者利用丙泊酚麻醉劑人工構(gòu)建三個不同級別的意識狀態(tài)，他們發(fā)現(xiàn)，由于使用了麻醉劑，受試者認(rèn)知功能均明顯下降，即便如此，語言的感知能力仍然存在[25]。這個發(fā)現(xiàn)提示，人類大腦某些部分的功能與意識狀態(tài)無關(guān)，因此一些研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)DOC患者“正常腦部活動”的敘述應(yīng)做相應(yīng)修改，因?yàn)檫@些誘發(fā)的激活并不能作為其意識狀態(tài)評估的參考。

神經(jīng)功能成像至今仍無法作為常規(guī)應(yīng)用于臨床的重要原因在于它檢測結(jié)果的不穩(wěn)定性。隨著設(shè)備的發(fā)展與進(jìn)步，即使到了現(xiàn)在，功能成像的可靠性仍然比不上常規(guī)結(jié)構(gòu)成像。另一個問題在于DOC患者本身的覺醒及意識狀態(tài)亦存在一定波動性，Coleman在研究中發(fā)現(xiàn)，即便在同一天不同時段對于同一個患者進(jìn)行評估，所獲得的fMRI評測結(jié)果均不盡相同[26]。與此相仿，需要強(qiáng)調(diào)的是神經(jīng)功能成像的陰性結(jié)果不能證明無相應(yīng)的心理及大腦活動，可通過重復(fù)測量與試驗(yàn)去解決該問題，但隨著病人數(shù)量的增多及掃描耗時的增加，收集及分析每個患者的fMRI數(shù)據(jù)變得相當(dāng)困難[27]。一些學(xué)者建議動態(tài)監(jiān)測患者行為及其它床旁評估結(jié)果，例如EEG的結(jié)果，一旦發(fā)現(xiàn)陰性結(jié)果，我們可以綜合其它結(jié)果來判斷以減少誤差。

另一個重要的挑戰(zhàn)在于根據(jù)神經(jīng)功能成像結(jié)果所做出的預(yù)后無法量化，有時結(jié)果也與當(dāng)初預(yù)測不一致。在de Jong的實(shí)驗(yàn)中，對一名16歲的植物狀態(tài)患者施加聽覺刺激，通過fMRI檢測到扣帶回前部及右側(cè)顳葉中部區(qū)域的明顯激活，作者根據(jù)此前類似的研究結(jié)果給出了樂觀的預(yù)后判斷，然而不幸的是，該名患者最終于3個月后死亡[18]。另一個由Staffen帶領(lǐng)的團(tuán)隊(duì)報(bào)道了一名由于缺氧造成植物狀態(tài)的患者在進(jìn)行fMRI實(shí)驗(yàn)中，通過反復(fù)播放患者自己姓名這種方式進(jìn)行聽覺刺激，雙側(cè)聽覺皮層的激活顯著，雖然如此，該患者的植物狀態(tài)持續(xù)，意識狀態(tài)并未得到改善，并于1年后死亡[28]。上述結(jié)果提示，即使多個研究成果對于神經(jīng)功能成像的預(yù)后能力是肯定的，但仍需更大樣本量的實(shí)驗(yàn)去發(fā)現(xiàn)存在預(yù)測不一致的原因。

6 總 結(jié)

近期在神經(jīng)功能成像上的創(chuàng)新及發(fā)展顯著提高了我們對于腦功能潛在復(fù)雜系統(tǒng)的認(rèn)知。與不同種類的臨床床邊測試相比，神經(jīng)功能成像可被用作客觀評價無“覺醒及知覺”狀態(tài)的患者。它不僅可以檢測到高級皮層的激活，也可幫助我們區(qū)分DOC患者的意識級別以及做出相應(yīng)預(yù)后判斷。此外，神經(jīng)功能成像亦克服了臨床檢查的一些主觀因素，如檢查者因經(jīng)驗(yàn)不足忽視了的一些隱匿征象等。因此，神經(jīng)功能成像可全面診斷及評估DOC患者，應(yīng)被臨床推薦使用。但它仍存在一定局限性，第一，波動性及不穩(wěn)定性限制了其推廣；第二，即便fMRI的研究有許多陽性發(fā)現(xiàn)，但數(shù)據(jù)的解讀與分析仍不可靠，因此，行為評估依舊是評價DOC患者的金標(biāo)準(zhǔn)，所以，結(jié)合臨床床邊評估、神經(jīng)功能成像以及EEG等，能更為全面而準(zhǔn)確的評價DOC患者的意識狀態(tài)。綜上所述，雖然神經(jīng)功能成像的應(yīng)用依舊存在理論性、實(shí)踐性等種種問題，但是它的前景仍是光明的。

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R338.6

A

2016-04-07

戴 懿，男，醫(yī)學(xué)影像學(xué)專業(yè)，醫(yī)師，主要研究方向?yàn)樯窠?jīng)影像

成官迅