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2型糖尿病肝損傷的藥物治療進(jìn)展

石亞靜李云翠張歡成曦爽陳雪品涂畫①高翔①韓淑英呂志偉②

華北理工大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院;①藥學(xué)院;②教務(wù)處河北唐山063000

[關(guān)鍵詞]2型糖尿病肝損傷藥物治療

2型糖尿病(T2DM)又稱非胰島素依賴型糖尿病，是一種以高血糖為表現(xiàn)特征的代謝綜合征[1]，老年人發(fā)病居多，目前約占糖尿病患者95%。其可以并發(fā)酮癥酸中毒、肢體壞疽、多發(fā)性神經(jīng)炎、失明和腎功能衰竭等。另外，機(jī)體因在T2DM狀態(tài)下氧化應(yīng)激異常，存在特異性免疫反應(yīng)，會引起肝組織損傷[2]，其中非酒精性脂肪肝(NAFLD)最為常見。蔡祥森等[3]發(fā)現(xiàn),糖尿病性肝病的發(fā)生率為7.24%，肝功能異常表現(xiàn)為肝酶、膽紅素、白蛋白的異常、肝脂肪變性、血脂水平升高等。由此看來，糖尿病患者肝損傷較常見，且與血脂水平和脂肪肝密切相關(guān)。另有研究[4]表明，T2DM患者并發(fā)脂肪肝的患病率為55%，嚴(yán)重者可演變?yōu)楦斡不?。肝臟又是調(diào)節(jié)糖代謝的主要器官，所以肝臟病變也可反過來導(dǎo)致或加重糖尿病，由此形成機(jī)體的惡性循環(huán)[5]。

1改善氧化應(yīng)激藥物

有研究[6～13]發(fā)現(xiàn),銀杏葉提取物、覆盆子提取物、秋茄枝乙醇提取物、葛根素注射液、糖肝煎和α-硫辛酸會降低T2DM大鼠肝組織中丙二醛(MDA)含量，提高超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-XP)等抗氧化酶類活性，減輕肝細(xì)胞脂肪變性，從而改善T2DM大鼠肝功能減退。其中葛根素和α-硫辛酸還可通過降低肝線粒體活性氧(ROS)水平，抑制細(xì)胞凋亡的線粒體途徑來改善肝組織的氧化損傷。蕎麥花葉蘆丁通過降低MDA含量，提高SOD活性抑制T2DM肝損傷[14]。賀琴等[15]發(fā)現(xiàn)，絞股藍(lán)皂苷通過抑制T2DM并發(fā)NAFLD大鼠脂質(zhì)過氧化，即降低MDA，升高SOD含量來抑制肝損傷。

2改善胰島素抵抗藥物

韓淑英等[16]研究發(fā)現(xiàn)，蕎麥花葉黃酮可能通過上調(diào)IRS-2、PI3K蛋白表達(dá)及下調(diào)NF-KB蛋白表達(dá)等多途徑來發(fā)揮對T2DM肝損傷的抑制作用。黃芪多糖可通過減輕內(nèi)質(zhì)網(wǎng)誘導(dǎo)的ATF6活化逆轉(zhuǎn)ATF6在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)位，抑制PTP1B的高表達(dá);還可通過降低CHOP的表達(dá)減輕T2DM患者肝臟內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，發(fā)揮胰島素增敏作用，減輕肝損傷[17,18]。糖肝康可以降低T2DM肝損傷患者的胰島素水平, 明顯升高胰島素敏感指數(shù)來改善患者的胰島素抵抗[19]。羅格列酮治療T2DM大鼠使其肝組織中HO-1及COX-2表達(dá)下降，保護(hù)糖尿病大鼠肝損傷[20]。郭偉等[21]發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍可以改善T2DM合并NAFLD患者胰島素抵抗、并探討了血清中nesfatin-1可能是二甲雙胍改善肝臟胰島素抵抗的作用位點(diǎn)之一。張守清[22]證明,二甲雙胍聯(lián)合谷胱甘肽治療T2DM并發(fā)NAFLD效果確切，能夠通過增強(qiáng)胰島素的敏感性明顯改善血液生化指標(biāo)，促進(jìn)肝臟功能恢復(fù)。

3降低炎癥因子藥物

有研究[23～26]發(fā)現(xiàn)，利用紅杉醇、白藜蘆醇和糖肝康治療T2DM大鼠均可使其肝組織中腫瘤壞死因子(TNF-α)、白細(xì)胞介素6(IL-6)含量明顯降低，肝臟指數(shù)下降，從而判定紅杉醇具有保護(hù)T2DM肝臟損傷作用。1,25-(OH)2D3對糖尿病大鼠肝臟具有一定的保護(hù)作用，其機(jī)制可能與減少肝組織TNF-α、TGF-β-1表達(dá)，從而減輕肝臟組織炎癥損傷與纖維化[27]。

4改善糖脂代謝紊亂藥物

4.1改善脂代謝紊亂徐秋等[28]發(fā)現(xiàn)益腎活血調(diào)肝中藥湯劑使T2DM患者甘油三酯(TG)、血清總膽固醇(TC)含量顯著降低，高密度脂蛋白(HDL)含量顯著升高，有一定護(hù)肝作用。董晞等[29]發(fā)現(xiàn)糖腎方可能通過降低SREPB-1和增加G6PDmRNA在肝臟的表達(dá)，減少脂肪在肝臟中的瘀積及降低TG的合成來改善自發(fā)性2型糖尿病模型(OLETF)大鼠肝脂肪變。肖克寧可明顯降低T2DM患者的TC、TG、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-CH)水平、極低密度脂蛋白膽固醇(VLDL-CH)水平，升高高密度脂蛋白膽固醇(HDL-CH)水平，明顯改善患者血液流變學(xué)各項(xiàng)指標(biāo)[30]。

4.2改善糖代謝紊亂周文等[31]用生地黃、天花粉、知母、玄參等中藥制成的新降糖顆粒劑中、低劑量組可提高T2DM大鼠肝臟GKmRNA表達(dá)水平，利于肝糖輸出，促進(jìn)肝糖合成達(dá)到減輕病情、護(hù)肝的效果。

4.3改善糖脂代謝紊亂王蓉蓉等[32]發(fā)現(xiàn)，棉酚可以使T2DM大鼠TG和血糖顯著下降，且使血TC、LDL-C也有下降趨勢，可能是棉酚抑制了肝內(nèi)的11β-HSD1酶的活性而使產(chǎn)生的11β-HSD1mRNA負(fù)反饋性升高，降低T2DM大鼠肝內(nèi)PEPCK、G6PasemRNA的表達(dá)。五甲基槲皮素降低T2DM小鼠的空腹和餐后的血糖和血清TG，減輕胰島損傷[33]。張德貴等[34]自制消癉湯治療T2DM患者，可以使空腹血糖、餐后2h血糖及糖化血紅蛋白(HbA1c)、TC、TG、LDL-C均明顯降低，HDL-C升高，有護(hù)肝作用。周金芳等[35]發(fā)現(xiàn)復(fù)方黃連降糖片可以顯著降低GK大鼠的血糖、HbA1c、TC、LDL-CH、肝臟甘油三酯(Liver-TG)水平，從而調(diào)整其糖脂代謝紊亂狀況，保護(hù)肝臟。胰島素聯(lián)合atorvastatin治療T2DM合并高脂血癥，可改善血糖和血脂水平，降低循環(huán)C反應(yīng)蛋白水平、肝臟炎癥和氧化應(yīng)激，對肝臟有明顯保護(hù)作用[36]。

5肝臟保護(hù)

梁立峰等[37]研究表明,利拉魯肽可顯著降低T2DM并發(fā)NAFLD患者血脂、轉(zhuǎn)氨酶及LCN-2水平，另有研究[38]表明可以降低T2DM患者的肝酶含量。GLP-1RAs具有降低轉(zhuǎn)氨酶水平，通過降低血脂水平，促進(jìn)脂肪重新分配，直接降低肝脂肪變性，降低肝纖維化的程度和改善炎癥的作用來改善T2DM并發(fā)NAFLD[39]。李會會等[40]用二甲雙胍、吡格列酮治療初發(fā)T2DM并發(fā)NAFLD患者，發(fā)現(xiàn)ALT、C反應(yīng)蛋白水平下降，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，證明了二甲雙胍、吡格列酮有一定降壓、保護(hù)肝功能的作用。李泉等[41]發(fā)現(xiàn),雙環(huán)醇聯(lián)合二甲雙胍用藥在改善T2DM并發(fā)NAFLD患者肝功能方面效果顯著，其在降低血清ALT、AST方面較單獨(dú)使用二甲雙胍者效果更優(yōu)，并能提高患者的脂肪肝逆轉(zhuǎn)率，促進(jìn)T2DM并發(fā)NAFLD的恢復(fù)。邵發(fā)助[42]證明二甲雙胍聯(lián)合中醫(yī)補(bǔ)肝腎法治療T2DM并發(fā)NAFLD不僅可避免一些降糖、降脂藥對肝臟的副作用，同時(shí)可達(dá)到良好的改善癥狀、保肝的治療目的，比單獨(dú)使用二甲雙胍療效更佳。

T2DM患者的肝臟作為長期高血糖累及的靶器官之一，其代償功能較強(qiáng)，早期的肝臟損害常常不明顯，肝損傷不容易引起人們的注意，直到發(fā)生糖尿病、高血壓、高血脂以及血管疾病時(shí)才被發(fā)現(xiàn)肝損傷，而當(dāng)肝損害進(jìn)展至后期，如肝硬化，病情往往己經(jīng)不可逆轉(zhuǎn)。肝臟病變又是導(dǎo)致T2DM患者死亡的重要原因之一，包括NAFLD、慢性肝炎、肝硬化、肝癌等，其中NAFLD在T2DM肥胖患者中的發(fā)病率接近100%。因T2DM肝損傷早期癥狀不明顯，國內(nèi)臨床上糖尿病與肝損傷的密切關(guān)系尚未得到足夠重視，所以臨床醫(yī)務(wù)者一定要對肝損傷患者密切關(guān)注，積極排查是否合并糖尿病。同樣，對于糖尿病患者，要密切關(guān)注其肝功能的異常，以免漏診，延誤病情。而對糖尿病合并肝損傷患者，要具體分析肝損傷原因，在控制血糖基礎(chǔ)上進(jìn)行干預(yù)，防止肝損傷進(jìn)一步發(fā)展。

對于T2DM患者臨床用藥要全面考慮，不能只關(guān)注降糖而不考慮其對器官的損害。其中噻唑烷二酮類藥物是近年來新研制開發(fā)的很有前途的胰島素增敏劑，改善胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)，糾正糖及脂肪代謝異常，代表藥物有曲格列酮、羅格列酮、吡格列酮。曲格列酮可改善胰島素耐受性和葡萄糖耐量，改善胰島素抵抗療效顯著，但肝功能監(jiān)測發(fā)現(xiàn)其具有肝毒性，并有導(dǎo)致死亡的病例報(bào)道[43]。所以為T2DM患者選用治療藥物要謹(jǐn)慎并全面考慮，不但要考慮其降糖作用來減緩病情，還要考慮該藥對T2DM并發(fā)癥的影響。

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(岳靜玲編輯)

【通訊作者】呂志偉。

【作者簡介】石亞靜(1994-)，女,本科生。研究方向：糖尿病。

【基金項(xiàng)目】唐山市“十二五”科技重點(diǎn)項(xiàng)目 (編號：10130203-3)；華北理工大學(xué)大學(xué)生創(chuàng)新實(shí)驗(yàn)計(jì)劃項(xiàng)目(編號：X2015006)。

[文章編號]2095-2694(2016)01-080-3

[中圖分類號]R 587.1

[文獻(xiàn)標(biāo)識碼]A