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結(jié)腸癌腹膜轉(zhuǎn)移的治療進(jìn)展

吳嶺

天津市寶坻區(qū)人民醫(yī)院普外二科天津301800

[關(guān)鍵詞]結(jié)腸癌腹膜轉(zhuǎn)移治療進(jìn)展

惡性腫瘤最終危及生命的特性是其轉(zhuǎn)移到其他器官的能力[1]。結(jié)腸癌腹膜轉(zhuǎn)移僅次于結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移,排在其發(fā)生轉(zhuǎn)移部位的第2位。盡管目前對(duì)結(jié)腸癌的早期診斷能力有所提高，但仍有4%～7%的結(jié)腸癌患者在確診時(shí)已有腹膜轉(zhuǎn)移[2]。在結(jié)腸癌腹膜轉(zhuǎn)移的患者中腫瘤僅局限在腹膜而無其他遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的僅占20%～25%[3]，這些患者被確診后的中位生存時(shí)間僅為6～9個(gè)月[4]。因此，直到最近幾年,結(jié)腸癌腹膜轉(zhuǎn)移才作為全身轉(zhuǎn)移的一部分被提及并預(yù)測(cè)結(jié)腸癌的預(yù)后。在這些患者中，有些采用了姑息性手術(shù)，如結(jié)腸造瘺，有些采用了全身化療[5]。筆者回顧性分析結(jié)腸癌腹膜轉(zhuǎn)移的發(fā)病機(jī)制及可能延長(zhǎng)這些患者生命的治療方法，綜述如下。

1臨床表現(xiàn)

結(jié)腸癌腹膜轉(zhuǎn)移的臨床表現(xiàn)多種多樣，許多患者由于合并有腹水、腸梗阻而表現(xiàn)為乏力、腹部不適、腹痛[6]。在有腹水的患者中，50%可以通過抽取腹水而獲得細(xì)胞學(xué)的診斷。大約40%的患者是通過CT、核磁、PET或超聲檢查診斷，有8%的患者是通過開腹探查術(shù)發(fā)現(xiàn)的[7]。腹腔鏡探查對(duì)腫瘤的腹膜播散可以獲得更多的信息,而且對(duì)懷疑有腹膜轉(zhuǎn)移者,可以通過組織學(xué)檢查來證實(shí)[8]。結(jié)腸癌患者中女性、病理分型系粘液腺癌、腫瘤侵及深度系T4、第2站淋巴結(jié)有轉(zhuǎn)移、切緣陽性的腹膜轉(zhuǎn)移發(fā)生率最高[9]。結(jié)腸癌從發(fā)病到確診的中位時(shí)間為14～16個(gè)月[10]，而結(jié)腸癌腹膜轉(zhuǎn)移被確診的中位時(shí)間為18個(gè)月[11]。

2結(jié)腸癌腹膜轉(zhuǎn)移的發(fā)生和進(jìn)展機(jī)制

結(jié)腸癌腹膜轉(zhuǎn)移是通過多個(gè)步驟完成的，現(xiàn)在的概念是以下5步[12]。

2.1原始腫瘤細(xì)胞脫落進(jìn)入腹腔癌細(xì)胞要想在腹腔播散，首先要從結(jié)腸癌腫塊上脫落，其發(fā)生過程包括自發(fā)性或醫(yī)源性造成的癌細(xì)胞從結(jié)腸癌腫塊上脫落，而結(jié)腸癌腹膜轉(zhuǎn)移的發(fā)生是通過細(xì)胞間的粘附分子。例如，E鈣粘蛋白是通過自身的衰減來促進(jìn)癌細(xì)胞的附著[13]。醫(yī)源性的原因包括腫瘤的不完整切除、沒有遵循無瘤術(shù)原則、術(shù)中血管的破裂及術(shù)后淋巴漏[14]。

2.2腫瘤細(xì)胞在腹腔的播散一旦癌細(xì)胞脫落至腹腔，其可以通過重力作用、胃腸道的蠕動(dòng)及膈肌運(yùn)動(dòng)產(chǎn)生的壓力播散到腹腔的各個(gè)角落。最常見的位置是右下腹、肝十二指腸韌帶、盆腔臟器及壁層腹膜。

2.3與腹膜的粘連從脫落的癌細(xì)胞到建立腹膜轉(zhuǎn)移癌需要癌細(xì)胞與腹膜的結(jié)合。有證據(jù)表明，在這個(gè)過程中炎癥發(fā)揮著重要作用，其可以促進(jìn)粘附因子的表達(dá)。腫瘤細(xì)胞需要借助于粘附分子粘附于腹膜的間皮層，例如血管細(xì)胞粘附分子1(CD106)、細(xì)胞間粘附分子1(CD54)及血小板內(nèi)皮細(xì)胞粘附分子(CD31),還有許多是通過內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的[15]。

2.4侵入間皮下層脫落的癌細(xì)胞能進(jìn)入間皮下層是因?yàn)楦鼓ぴ诖颂幨遣贿B續(xù)的，因此能侵入這些腹膜薄弱的地方。有報(bào)道稱，癌細(xì)胞能通過脂肪酸合成酶(FAS)依賴機(jī)制誘導(dǎo)間皮細(xì)胞的凋亡[16]。其中之一是通過間皮細(xì)胞的收縮及炎癥介導(dǎo)的細(xì)胞間連接的破壞從而使細(xì)胞外基質(zhì)裸露。侵入間皮下組織是通過各種整合素、蛋白酶粘附及降解細(xì)胞外基質(zhì)完成的。

2.5進(jìn)入體循環(huán)一旦間皮下基質(zhì)被侵入，癌細(xì)胞就能進(jìn)入血液及淋巴系統(tǒng)的微循環(huán)。微粒物質(zhì)(包括脫落的腹膜癌細(xì)胞)能通過位于腹膜上的肌纖維隔膜之間的淋巴缺陷進(jìn)入體循環(huán)[17]。腹膜內(nèi)的液體包含脫落的癌細(xì)胞先到達(dá)骨盆腹膜上的淋巴系統(tǒng)，然后再轉(zhuǎn)移至直腸，最后轉(zhuǎn)移至髂動(dòng)脈周圍的淋巴結(jié)。由于肝臟的被膜、小腸的漿膜及脾臟的漿膜缺乏淋巴孔及管狀斑，因此只有在結(jié)腸癌腹膜轉(zhuǎn)移的晚期才會(huì)發(fā)生上述位置的侵及[18]。

3結(jié)腸癌腹膜轉(zhuǎn)移的治療策略及預(yù)后

3.1全身化療結(jié)腸癌腹膜轉(zhuǎn)移已經(jīng)被認(rèn)為是結(jié)腸癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及結(jié)腸癌晚期，因此根據(jù)經(jīng)驗(yàn)可以利用姑息性的全身化療。有回顧性的研究驗(yàn)證，采用5-FU及亞葉酸鈣的姑息性全身化療對(duì)結(jié)腸癌腹膜轉(zhuǎn)移的效果不如結(jié)腸癌其他部位的轉(zhuǎn)移[19]。最近，更有效的細(xì)胞毒性化療及分子靶向治療(采用奧沙利鉑、伊立替康、貝伐單抗、西妥昔單抗或帕尼單抗)已經(jīng)被報(bào)道能提高轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌患者的生存率。然而，進(jìn)入這項(xiàng)研究的大部分患者是結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移及肺轉(zhuǎn)移的患者，對(duì)結(jié)腸癌腹膜轉(zhuǎn)移患者的療效是不清楚的[20]。目前全身化療對(duì)結(jié)腸癌腹膜轉(zhuǎn)移患者的療效報(bào)道較少。一個(gè)癌癥治療中心的Ⅲ期臨床試驗(yàn)(實(shí)驗(yàn)組9741人、對(duì)照組9841)證實(shí)：目前的全身化療，采用5-FU的聯(lián)合化療(FOLFOX)對(duì)結(jié)腸癌腹膜轉(zhuǎn)移的患者無效且沒有明顯提高生存率[21]。

3.2腹腔內(nèi)化療大約有1/5的結(jié)腸癌患者在手術(shù)后腹腔內(nèi)有腫瘤殘存，其中有1/7的患者會(huì)發(fā)展為結(jié)腸癌腹膜轉(zhuǎn)移[11]。這項(xiàng)研究引出了一項(xiàng)假設(shè)：對(duì)于T3或T4期的結(jié)腸癌患者在手術(shù)切除后予腹腔內(nèi)化療能降低腹腔內(nèi)的復(fù)發(fā)。在結(jié)腸癌的動(dòng)物模型上，腹腔內(nèi)注入化療藥能成功地阻止播散到腹腔的結(jié)腸癌細(xì)胞的發(fā)展[22]。然而臨床研究表明,腹腔內(nèi)輔助化療對(duì)結(jié)腸癌沒有任何益處。Vaillant JC等[23]將267例處于結(jié)腸癌Ⅱ期和Ⅲ期的患者隨機(jī)分成兩組，一組單純行手術(shù)治療，一組行手術(shù)治療且術(shù)中靜脈注射5-FU、術(shù)后腹腔內(nèi)注射5-FU?？偟恼f來，輔助藥5-FU沒有提高無病生存率、總體生存率或腹膜復(fù)發(fā)的概率，但實(shí)驗(yàn)分析得出其可以提高Ⅱ期結(jié)腸癌患者的無病生存率。Nordlinger B等[24]做了一項(xiàng)類似的臨床隨機(jī)試驗(yàn)，證實(shí)對(duì)于手術(shù)切除后的Ⅱ期和Ⅲ期的結(jié)腸癌患者術(shù)后立即予區(qū)域性化療(包括腹腔內(nèi)給藥及選擇性門靜脈內(nèi)給藥)隨后予靜脈內(nèi)化療與單純給靜脈內(nèi)化療相比沒有任何益處?？偟膩碚f，這兩組隨機(jī)試驗(yàn)沒有一個(gè)證實(shí)對(duì)結(jié)腸癌患者輔助性腹腔內(nèi)化療能降低腹膜內(nèi)的復(fù)發(fā)。

3.3術(shù)后早期腹腔內(nèi)化療術(shù)后早期腹腔內(nèi)化療就是將化療藥通過外接管口注入后直接浸泡腹腔，將化療藥在腹腔內(nèi)存留1～5d后排出，目的是將減瘤術(shù)后殘存的微小癌及脫落的癌細(xì)胞殺死。術(shù)后早期腹腔內(nèi)化療在術(shù)后可以給多個(gè)周期。

1995年法國(guó)醫(yī)學(xué)團(tuán)隊(duì)嘗試進(jìn)行了一個(gè)隨機(jī)控制的臨床試驗(yàn)，目的是比較減瘤術(shù)加術(shù)后早期腹腔內(nèi)化療與全身化療的效果，但不久因患者對(duì)操作治療的不滿意就放棄了。1996年進(jìn)行了一項(xiàng)改進(jìn)的臨床試驗(yàn)，對(duì)減瘤術(shù)加術(shù)后早期腹腔內(nèi)化療與單純減瘤術(shù)的療效進(jìn)行比較。這項(xiàng)研究在2000年被迫終止了，因?yàn)檫€只有35例(開始招募90例)。這個(gè)不完整的試驗(yàn)未能證實(shí)術(shù)后早期腹腔內(nèi)化療對(duì)生存率有任何益處。然而分析這35例患者得出：行肉眼下完整切除減瘤術(shù)患者的2年生存率為60%，相對(duì)于以前采用全身化療和姑息性手術(shù)治療后10%的生存率來說這是一項(xiàng)令人鼓舞的提高[25]。

Mahteme H等[26]比較18例接受減瘤術(shù)加術(shù)后早期腹腔內(nèi)化療及以5-FU為基礎(chǔ)的全身化療的結(jié)腸癌腹膜轉(zhuǎn)移患者與18例只接受全身化療的對(duì)照患者。減瘤手術(shù)組患者的中位生存時(shí)間為32個(gè)月，2年和5年生存率分別為60%、28%；然而對(duì)照組的中位生存時(shí)間為14個(gè)月，2年和5年生存率分別為10%、5%(P=0.01)。Glehen O等[27]分析一個(gè)多機(jī)構(gòu)(28個(gè)國(guó)際機(jī)構(gòu))登記的506例接受減瘤術(shù)和術(shù)后早期腹腔內(nèi)化療的結(jié)腸癌腹膜轉(zhuǎn)移患者，其平均隨訪時(shí)間為53個(gè)月，發(fā)現(xiàn)中位生存時(shí)間為19個(gè)月，1、3、5年的生存率分別為72%、39%、19%。271例行R-0切除的患者中位生存時(shí)間為32個(gè)月，1、3、5年的生存率分別為87%、47%、31%。具體的減瘤術(shù)和化療方案在不同的組織是不一樣的，這就是從這個(gè)研究得出的有限的結(jié)論[27]。Yan TD等[28]做的一項(xiàng)系統(tǒng)性回顧研究證實(shí)肉眼下完整切除的減瘤術(shù)與殘存腫瘤的減瘤術(shù)相比能使生存率提高28～60個(gè)月。肉眼下完整切除的減瘤術(shù)能使5年的總體生存率從22%提升到49%。

3.4減瘤術(shù)結(jié)合高溫腹腔內(nèi)化療最近減瘤術(shù)結(jié)合高溫腹腔內(nèi)化療被引入到結(jié)腸癌腹膜轉(zhuǎn)移患者的治療，被認(rèn)為是延長(zhǎng)生存率最有效的方法[29]。減瘤術(shù)結(jié)合高溫腹腔內(nèi)化療就是在手術(shù)盡可能多的切除腫瘤后在腹腔內(nèi)應(yīng)用高溫治療與腹腔化療的結(jié)合。具體過程就是將溫?zé)岬目拱┧幾⑷敫骨徊⑹蛊湓诟骨粌?nèi)流動(dòng)以便與腹膜緊密結(jié)合。

Verwaal VJ等[30]報(bào)道，在1998～2001年間，將105例結(jié)腸癌腹膜轉(zhuǎn)移患者，隨機(jī)分為兩組，一組采用減瘤術(shù)結(jié)合高溫腹腔內(nèi)化療隨后靜滴5-FU、亞葉酸鈣化療，另一組接受靜滴5-FU、亞葉酸鈣化療或同時(shí)行減瘤術(shù)。前者中位帶瘤生存時(shí)間為22.2個(gè)月，另一組為12.6個(gè)月(P=0.028)。在腹膜轉(zhuǎn)移癌沒有超過腹腔內(nèi)7個(gè)轉(zhuǎn)移部位中的5個(gè)時(shí)，如果能做到肉眼下完整切除可以使生存率明顯升高。為了評(píng)估減瘤術(shù)結(jié)合高溫腹腔內(nèi)化療與現(xiàn)代全身化療的效果，Elias D等[31]做了一項(xiàng)研究，比較兩組孤立的、可切除的結(jié)腸癌腹膜轉(zhuǎn)移患者的生存率，一組采用奧沙利鉑或伊立替康的全身化療，一組采用減瘤術(shù)結(jié)合高溫腹腔內(nèi)化療。結(jié)果是采用全身化療的中位生存時(shí)間為24個(gè)月，另一組中位生存時(shí)間為63個(gè)月，且5年生存率為51%。

一項(xiàng)前瞻性研究結(jié)果[32]表明，術(shù)后應(yīng)用高溫腹腔內(nèi)化療及術(shù)后早期腹腔內(nèi)化療對(duì)生存率無明顯影響，并且證實(shí)高溫腹腔內(nèi)化療結(jié)合術(shù)后早期腹腔內(nèi)化療增加了Ⅲ期或Ⅳ期結(jié)腸癌患者的并發(fā)癥。因此高溫腹腔內(nèi)化療結(jié)合術(shù)后早期腹腔內(nèi)化療增加了并發(fā)癥的發(fā)生率[33]。

結(jié)腸癌腹膜轉(zhuǎn)移患者的腫瘤負(fù)荷對(duì)預(yù)測(cè)減瘤術(shù)結(jié)合高溫腹腔內(nèi)化療的效果非常關(guān)鍵，因此提出一些用分?jǐn)?shù)來定量評(píng)估腹膜轉(zhuǎn)移和腫瘤的完整切除。在1996年由休格貝克首先提出了腹膜癌指南，是目前評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)的共識(shí)。分?jǐn)?shù)從0～39分，用分?jǐn)?shù)決定手術(shù)方法明顯優(yōu)于通過CT影像決定手術(shù)方法[34]。通過這個(gè)評(píng)分系統(tǒng)可以選擇合適的結(jié)腸癌腹膜轉(zhuǎn)移患者應(yīng)用減瘤術(shù)結(jié)合高溫腹腔內(nèi)化療。目前雖然在大的醫(yī)學(xué)中心應(yīng)用該方案患者的病死率在減少，但總的病死率仍然很高[35]。

雖然目前大多數(shù)應(yīng)用高溫腹腔內(nèi)化療的藥物仍然是絲裂霉素-C及順鉑，但在不同的醫(yī)療機(jī)構(gòu)也有所不同。在腹腔內(nèi)應(yīng)用卡妥索單抗是新的治療方案。目前研究證明，對(duì)惡性腹水的治療有效而且申請(qǐng)了專利[36]。筆者相信，隨著科技的進(jìn)步必會(huì)有新的藥物問世，以及更合理地選擇患者及提高圍手術(shù)期的管理，必然會(huì)使應(yīng)用減瘤術(shù)結(jié)合高溫腹腔內(nèi)化療這一方案的有效率進(jìn)一步提高。

4展望

腫瘤的腹膜種植轉(zhuǎn)移過去被認(rèn)為是不可治療的疾病，雖然目前有所進(jìn)步但對(duì)外科醫(yī)生仍然是一項(xiàng)很艱巨的挑戰(zhàn)。許多年前，結(jié)腸癌腹膜轉(zhuǎn)移的患者被認(rèn)為是無法治愈的，但是近些年已經(jīng)有多個(gè)腫瘤中心報(bào)道應(yīng)用減瘤術(shù)結(jié)合高溫腹腔內(nèi)化療使患者治愈。一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)證實(shí)，應(yīng)用此療法與姑息性治療方法相比，使結(jié)腸癌腹膜轉(zhuǎn)移患者的生存率明顯提高。然而由于其高并發(fā)癥及病死率此療法只能在特定的機(jī)構(gòu)應(yīng)用，不適合大多數(shù)結(jié)腸癌腹膜轉(zhuǎn)移患者。進(jìn)一步評(píng)估結(jié)腸癌腹膜轉(zhuǎn)移患者的生物學(xué)行為及發(fā)展分子靶向治療可能是未來的研究方向。

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(王一伊編輯)

【作者簡(jiǎn)介】吳嶺(1981-)，男，碩士。研究方向：胃腸外科。

[文章編號(hào)]2095-2694(2016)01-076-4

[中圖分類號(hào)]R 656.9

[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A